DE69913145T2

DE69913145T2 - Substituierte beta-diketone und ihre anwendung

Info

Publication number: DE69913145T2
Application number: DE69913145T
Authority: DE
Inventors: Päivi Aho; Reijo Bäckström; Anita Koponen; Inge-Britt Linden; Timo Lotta; Kari Lönnberg; Aino Pippuri; Pentti Pohto
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2019-07-01
Also published as: ATE255088T1; EA002693B1; BR9911626A; AU5039299A; CN1307559A; HRP20000911A2; DK1091933T3; EA200100094A1; FI981521A0; NO20006665L; CZ20004774A3; PL195216B1; BG64529B1; SK19852000A3; HUP0103006A3; HK1036054A1; HRP20000911B1; JP2002519407A; ES2212590T3; US6201027B1

Description

Die Erfindung betrifft neue und bekannte substituierte β-Diketone, genauer gesagt Phenylmethylen-2,4-pentandion-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Vorbeugung und der Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma, ARDS (akutes Lungenversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome), COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Chronic Obstructive Pulmonary Diseases), allergische Rhinitis und verwandte entzündliche Zustände. Im einzelnen betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Vorbeugung und der Behandlung von Asthma bei steroidresistenten Patienten. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die bei der Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung, die neu sind, besitzen die folgende allgemeine Formel I
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Halogen ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist.
Der Begriff Halogen bedeutet hier einen Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten.
Die EP-A-0440324 offenbart substituierte β-Diketone, die zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (Inflammatory Bowel disease, IBD) geeignet sein sollen. Die Verbindungen der EP-A-0440324 wurden im sogenannten TNB-induzierten chronischen Colitismodell bei Ratten getestet. Die vielversprechendste Verbindung OR 1364 (3-[(3-Cyanophenyl)methylen]-2,4-pentandion) wurde umfassend bei der Behandlung von IBD untersucht und in klinische Versuche aufgenommen. Leider mußten die Versuche abgebrochen werden, weil sich die Verbindung als Reizungen erzeugend erwies.
Es wurde nun herausgefunden, daß Verbindungen der Erfindung in gleicher Weise wie Budesonid, ein konventionelles Corticosteroid gegen Asthma, fungieren. Weil die Verbindungen der Erfindung lokal wirken und im Blutkreislauf zerfallen, sind sie ausgezeichnete Kandidaten für die Behandlung von Asthma, besonders bei jenen Patienten, bei denen keine übliche Steroidtherapie angewandt werden kann. Außerdem besitzen die Verbindungen der Erfindung nicht die schädlichen reizenden Eigenschaften von OR 1364.
Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Luftwege, die durch Eosinophilenakkumulation in der Lunge und durch Hyperreaktivität der Luftwege gekennzeichnet ist. Die Erkrankung hat ein breites Spektrum von schwachen Symptomen bis zu Todesfällen. Atopisches Asthma ist eine allergische Erkrankung, bei der die Hyperreaktivität der Luftwege das typischste Merkmal ist und die am häufigsten bei Kindern auftritt. Wenn die Erkrankung bei älteren Leuten auftritt, handelt es sich sehr oft um sogenanntes intrinsisches Asthma. Charakteristisch für diesen Untertyp von Asthma ist eine auffälligere Entzündung der Luftwege als bei atopischem Asthma. Die Verbindungen der Erfindung haben unabhängig davon Potential, ob der zu behandelnde Zustand seinen Ursprung im intrinsischen oder atopischen Asthmatyp hat.
Die wirksamsten Arzneimittel gegen Asthma sind heutzutage inhalierte Corticosteroide. Alle zur Zeit verfügbaren inhalierten Steroide werden systemisch von den Lungen absorbiert. Der wichtigste Nebenwirkung einer Langzeitbehandlung mit Corticosteroiden ist die Suppression der endogenen Cortisolproduktion durch die Nebennieren. Ein ideales Arzneimittel gegen Asthma sollte lokal eine starke entzündungshemmende Wirkung auf die Luftwege, aber keine systemischen Wirkungen haben. Eine Untergruppe von Patienten mit Asthma ist steroidresistent. Für diese Patienten besteht ein Bedarf an einem neuen Arzneimittel, das sich nicht über den gleichen Mechanismus wie Corticosteroide auswirkt, aber die gleiche inhibierende Wirkung auf die entzündlichen Zellen hat. Heutzutage werden Methotrexat, Cyclosporin und Immunglobulin zur Behandlung von steroidresistentem Asthma verwendet. Diese Arzneimittel wirken systemisch und führen so zu schweren Nebenwirkungen.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen neuen Typ eines lokal wirkenden, nicht-toxischen Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma, bereitzustellen. Die Verbindungen der Erfindung sind neu, ausgenommen 3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion), dessen Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bereits in der EP-A-0440324 offenbart wurde.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I'
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSC₂ ist und der andere Wasserstoff oder Halogen ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegserkrankungen. Ganz besonders bevorzugt für diese Indikation sind die Verbindungen der Formel I (I'), worin X₁ Halogen ist, X₂ MeSO₂ ist und X₃ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt ist X₁ Chlor.
Die Verbindungen der Erfindung können nach den gleichen Vorschriften hergestellt werden, wie sie in der EP-A-0440324 beschrieben sind. Dementsprechend läßt man die Verbindung der Formel II
worin X₁ bis X₃ die gleiche Definition wie oben in Formel I haben, in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators mit einer Verbindung der Formel III mit einer aktiven Methylengruppe CH₃-CO-CH₂-CO-CH₃ zur Verbindung der Formel I reagieren.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue wertvolle Zwischenprodukte der Formel II' bereitzustellen
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Brom oder Fluor ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist.
Um sicherzustellen, daß das Medikament seinen Wirkort in den Luftwegen erreicht, wird die Teilchengröße des Wirkstoffpulvers z. B. durch Mikronisierung verkleinert. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, eine inhalierbare pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die eine Verbindung gemäß Formel I enthält, deren Teilchengröße vorzugsweise zu etwa 100% unter 10 μm liegt, wobei besonders bevorzugt etwa 95% unter 5,0 μm liegt, gegebenenfalls in einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel. Die Menge des Wirkstoffs beträgt vorzugsweise 0,1 bis 100% (w/w), besonders bevorzugt 1–50%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die wirksame Dosis der Verbindung variiert abhängig vom Individuum, der Schwere und dem Stadium der Erkrankung. Die effektive Dosis für erwachsene männliche Personen beträgt wahrscheinlich 500 μg bis 5 mg pro Tag, vorzugsweise 1–2 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten als solche oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen und/oder geeigneten pharmazeutisch vorteilhaften Zusatzstoffen und/oder Hilfsstoffen verabreicht werden. Diese Gruppen umfassen in erster Linie einen Trägerstoff, der für Zusammensetzungen geeignet ist, die zur Abgabe in der Lunge vorgesehen sind, gegebenenfalls unter Zugabe von Solubilisierungsmitteln, Puffersubstanzen, Stabilisierungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und/oder Konservierungsmitteln.
Beispiele für zweckmäßige feste Trägerstoffe sind Saccharidpartikel, z. B. Lactose mit einer Teilchengröße, die größer als die der Wirksubstanz ist, vorzugsweise 5–100 μm. Aerosolträger, besonders Träger, die nicht auf Chlorfluorkohlenstoffen basieren, können ebenfalls verwendet werden, z. B. Aerosole auf Basis von HFA (Hydrofluoralkan). Die Verwendung wäßriger Träger ist ebenfalls möglich. Formulierungen zur Trockeninhalation sind jedoch bevorzugt.
Die Formulierungen können mit üblichen Abgabetechniken verabreicht werden. Pulver zur Trockeninhalation können z. B. in Hartgelatinekapseln oder eine Blisterpackung abgepackt sein, so daß sie als einzelne Einheiten verabreicht werden können oder direkt in Trockenpulverinhalatoren, z. B. Vorrichtungen zur Mehrfachdosierung. Aerosole können aus Druckgas-Dosierinhalatoren (PMDI) und wäßrige Suspensionen aus Zerstäubern abgegeben werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
3-{[3-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
3-Fluor-4-methylsulfonylbenzaldehyd
Zu einer Lösung, die 0,5 g 3,4-Difluorbenzaldehyd in 20 ml DMSO enthielt, wurden unter Rühren bei 90°C 0,71 g Methansulfinsäure-Natriumsalz gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 90°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Es wurde Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, Ausbeute 0,93 g. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 3,52 (s, 3H, CH₃), 7,98–8,13 (m, 3H, Ar), 10,22 (d, 1H, CHO).
3-{[3-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
Zu einer Lösung, die 0,93 g 3-Fluor-4-methylsulfonylbenzaldehyd, 0, 05 ml Piperidin und 0,02 ml Ameisensäure in 20 ml DMF enthielt, wurden unter Rühren bei 20°C 1,04 ml 2,4-Pentandion zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 20°C gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol aus-kristallisiert, Ausbeute 0,48 g (30%), Smp. 140–143°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,50 (s, 3H, CH₃), 3,36 (s, 3H, CH₃), 7,47 (m, 1H, Ar), 7,93 (m, 2H, Ar), 7,76 (s, 1H, CH).
Beispiel 2
3-{[3-Chlor-4-methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
3-Chlor-4-methylsulfonylbenzaldehyd
Zu einer Lösung, die 1,0 g 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd in 45 ml DMSO enthielt, wurden unter Rühren bei 90°C 1,93 g Methansulfinsäure-Natriumsalz gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 90°C gerührt und in Wasser gegossen. Es wurde Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, Ausbeute 1,06 g. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 3,45 (s, 3H, CH₃), 8,09–8,27 (π, 3H, Ar), 10,01 (d, 1H, CHO).
3-{[3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
Zu einer Lösung, die 1,42 g 3-Chlor-4-methylsulfonylbenzaldehyd, 0,05 ml Piperidin und 0,02 ml Ameisensäure in 20 ml DMF enthielt, wurden unter Rühren bei 20°C 1,50 ml 2,4-Pentandion zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 20°C gerührt und in Wasser gegossen. Der ölige Rückstand wurde abgetrennt und aus Ethanol auskristallisiert, Ausbeute 0,24 g (10%), Smp. 140–142°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,50 (s, 3H, CH₃), 3,40 (s, 3H, CH₃), 7,60 (m, 1H, Ar), 7,80 (m, 1H, Ar), 7,77 (s, 1H, CH), 8,1 (m, 1H, Ar).
Beispiel 3
3-{[3-Brom-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
3-Brom-4-methylsulfonylbenzaldehyd
Zu einer Lösung, die 0,5 g 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd in 20 ml DMSO enthielt, wurden unter Rühren bei 90°C 0,49 g Methansulfinsäure-Natriumsalz gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 90°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Es wurde Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, Ausbeute 0,69 g. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 3,52 (s, 3H, CH₃), 8,10–8,47 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, 1H, CHO).
3-{[3-Brom-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
Zu einer Lösung, die 0,68 g 3-Brom-4-methylsulfonylbenzaldehyd, 0,03 ml Piperidin und 0,02 ml Ameisensäure in 20 ml DMF enthielt, wurden unter Rühren bei 20°C 0,59 ml 2,4-Pentandion gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 20°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, Ausbeute 0,18 g (20%), Smp. 135–139°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,50 (s, 3H, CH₃), 3,36 (s, 3H, CH₃), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,99 (d, 1H, Ar), 8,12 (d, 1H, Ar), 7,71 (s, 1H, CH).
Beispiel 4
3-{[3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
3,5-Dichlor-4-[(carboxymethyl)thio]benzoesäureethylester
4-Amino-3,5-dichlorbenzoesäureethylester (17,7 g) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (75 ml) und Dichlormethan (75 ml) gelöst und dann wurde Methansulfonsäure (22 ml) zugegeben. Zu der Lösung wurde 3-Methylbutylnitrit (10 ml) gegeben, wobei die Temperatur bei 0–5°C gehalten wurde. Nach 30 min wurde Mercaptoessigsäure (38 ml) bei 0–5°C zugegeben. Dann wurde ein Teil des Dichlormethans durch Destillation abgetrennt, die abgebrochen wurde, als die Innentemperatur der Mischung 80°C betrug, und diese Temperatur wurde für weitere 45 min beibehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und der Rest der Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Es wurden Toluol (300 ml), Wasser (200 ml) und Salzsäure (6 M, 80 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann mit Kaliumbicarbonatlösung (1 M, 200 ml), die mit Salzsäure (6 M, 50 ml) angesäuert war, extrahiert. Das Produkt wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert, das getrocknet (Natriumsulfat) und bis zur Trockne abgedampft wurde (Ausbeute 5,1 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H), 12, 5 (b, 1H).
3,5-Dichlor-4-[(carboxymethyl)sulfonyl]benzoesäureethylester
3,5-Dichlor-4-((carboxymethyl)thio)benzoesäureethylester (5,1 g) wurde in Kaliumbicarbonatlösung (1 M, 50 ml) gelöst. Dann wurde bei 20–30°C langsam Kaliumpermanganatlösung (0,33 M in 0,42 M Essigsäure, 150 ml) zugegeben (bis die Farbe des Permanganats beständig war). Nach 1 h Rühren bei 20–30°C wurde das restliche Permanganat mit gesättigter Natriumpyrosulfitlösung entfärbt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Salzsäure (6 M) angesäuert und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 3,1 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 8,06 (s, 2H), 12,8 (b, 1H).
3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)benzoesäureethylester
3,5-Dichlor-4-((carboxymethyl)sulfonyl)benzoesäureethylester (3,1 g) wurde mit Toluol (100 ml) und Pyridin (1,0 ml) gemischt und die Mischung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 2,6 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 2H).
3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)benzylalkohol
Zu einer Lösung von 3,5-Dichlcr-4-(methylsulfonyl)benzoesäureethylester (2,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 0-5°C unter Stickstoff Lithiumtriethylborhydrid (1 M in Tetrahydrofuran, 24 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann wurde Wasser (2 ml) zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Es wurden Toluol (100 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben und dann wurde bei 10–20°C Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 20 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde der abgetrennte Feststoff durch Zugabe von Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumpyrosulfitlösung (25 ml) und dann mit Kaliumbicarbonatlösung (1 M, 25 ml) gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 1,8 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 3,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (b, 1H), 7,59 (s, 2H).
3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)benzaldehyd
3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)benzylalkohol (1,7 g) wurde in Dichlormethan (35 ml) gelöst und dann wurde aktiviertes Mangan(IV)-oxid (7,0 g) zugegeben und die Mischung wurde 25 min bei 22–28°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 1,5 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ d = 3,53 (s, 3H), 8,12 (s, 2H), 10,02 (s, 1H).
3-{[3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)benzaldehyd (1,5 g), 2-Propanol (20 ml), 2,4-Pentandion (1,6 ml), Ameisensäure (44 ml) und Piperidin (114 ml) wurden gemischt und bei 22–25°C 63 h gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1,0 g, Schmelzpunkt 134–6°C.). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ d = 2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 7,67 (s, 2 H), 7,71 (s, 1H).
Beispiel 5
3-{[4-Chlor-3-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
4-Chlor-3-[(carboxymethyl)sulfonyl]benzoesäuremethylester
4-Chlor-3-aminobenzoesäuremethylester (7,0 g) wurde in einer Mischung aus Salzsäure (1 M, 85 ml) und Wasser (170 ml) suspendiert. Eine Lösung von Natriumnitrit (2,59 g) in Wasser (40 ml) wurde bei einer Temperatur von 0–5°C langsam zu der Suspension gegeben. Nach 40 min Rühren bei 0–5°C wurde fester Harnstoff (3,8 g) zugegeben und unter Rühren gelöst. Nach 5 min wurde eine kalte Lösung zugegeben, die Natriumacetat (12,7 g) und Mercaptoessigsäure (13,0 ml) in Wasser (85 ml) enthielt. Es wurde Ethylacetat (300 ml) zugegeben und dann wurde die Lösung 60 min unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und es wurden Ethylacetat (100 ml) und Salzsäure (6 M, 50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und daraus das Produkt in Kaliumbicarbonatlösung (1 M, 200 ml) extrahiert. Die Lösung wurde mit 6 M Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, was unreinen 4-Chlor-3-((carboxymethyl)thio)benzoesäuremethylester (15,5 g) lieferte. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Kaliumbicarbonatlösung (1 M, 160 ml) gemischt und dann wurde bei 20–30°C langsam Kaliumpermsnganatlösung (0,33 M in 0,42 M Essigsäure, 750 ml) zugegeben (bis die Farbe des Permanganats beständig war). Nach 2 h Rühren bei 20–30°C wurde das restliche Permanganat. mit gesättigter Natriumpyrosulfitlösung entfernt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Salzsäure (6 M) angesäuert und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 3,5 g) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 11,1 Hz, 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 12,5 (b, 1H).
4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzoesäuremethylester
4-Chlor-3-((carboxymethyl)sulfonyl)benzoesäuremethylester (5,6 g) wurde mit Pyridin (10 ml) gemischt und die Mischung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt. wurde durch Zugabe von Wasser (30 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 2,5 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 3,43 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzylalkohol
Zu einer Suspension von 4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzoesäuremethylester (2,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 0–5°C unter Stickstoff Lithiumtriethylborhydrid (1 M in Tetrahydrofuran, 24 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann wurde weiteres Lithiumtriethylborhydrid (1 M in Tetrahydrofuran, 5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 60 min weitergerührt. Es wurde Wasser (2 ml) zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Es wurden Toluol (100 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben und dann wurde bei 10–20°C Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 20 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde die organische Phase abgetrennt und mit Kaliumbicarbonatlösung (1 M) gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 1,2 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 3,36 (s, 3H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzaldehyd
4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzylalkohol (1,0 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und dann wurde aktiviertes Mangan(IV)-oxid (4,2 g) zugegeben und die Mischung wurde 15 min bei 22–28°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft (Ausbeute 0,76 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 3,44 (s, 3H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H).
3-{[4-Chlor-3-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion
4-Chlor-3-(methylsulfonyl)benzaldehyd (760 mg), 2-Propanol (10 ml), 2,4-Pentandion (0,8 ml), Ameisensäure (22 ml) und Piperidin (57 ml) wurden gemischt und bei 22–25°C 20 h gerührt. Das Produkt werde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Toluol gereinigt (15 ml, Ausbeute 790 mg, Schmelzpunkt 170–2°C). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d = 2,27 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,72 (dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
VERSUCHE
Platelet Activating Factor (PAF)-induzierte Eosinophilie der Luftwege
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde mit dem Modell der durch Platelet Activating Factor (PAF) induzierten Eosinophilie der Luftwege untersucht. Budesonid, ein weitverbreitetes inhaliertes Corticosteroid bei der Behandlung von humanem Asthma, wurde als Vergleichsverbindung getestet.
Die PAF-induzierte Eosinophilenakkumulation in der Meerschweinchenlunge ist ein weitverbreitetes Tiermodell für humanes Asthma. Entzündung der Luftwege ist ein charakteristisches Merkmal von Bronchialasthma und ist mit Eosinophilen- und Lymphozytenakkumulation in der Wand und dem Lumen der Luftwege assoziiert. Bei Meerschweinchen kann Eosinophilie durch lokale Verabreichung von Platelet Activating Factor in die Luftwege induziert werden. IL-5, ein Wachstumsfaktor und Aktivator von Eosinophilen, ist ein wichtiger Mediator der PAF-induzierteni Eosinophilie (Whelan C. J., Inflamm. Res. 45: 166–170, 1996). Glucocorticoide inhibieren PAF-Eosinophilie bei Meerschweinchen und man nimmt an, daß der Effekt von der Inhibierung der IL-5-Produktion kommt.
Der Test wurde durchgeführt, indem die zu testende Verbindung 5 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 100 μl/min in die Luftwege infundiert wurde. Eine Stunde später wurden die Meerschweinchen 5 Minuten durch eine Infusion mit einer Geschwindigkeit von 100 μl/min intratracheal 2,5 μg PAF ausgesetzt. 24 h nach PAF wurden die Lungen mit Kochsalzlösung gewaschen und die Eosinophilenzahl in der bronchoalveolaren Waschflüssigkeit (BALF) wurde bestimmt.
Die Wirkung von 3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion (Testverbindung OR 1384) und der Vergleichsverbindung, Budesonid, auf PAF-induzierte Eosinophilenakkumulation wurde gemessen. Entsprechende Ergebnisse mit 3-[(3-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion (Testverbindung OR 1958) wurden ebenfalls gemessen. Nach diesen Ergebnissen senken die Verbindungen der Erfindung die Eosinophilenakkumulation in dosisabhängiger Weise auf das Niveau des Trägerstoffs, was die vollständige Inhibierung der Eosinophilie in den Luftwegen anzeigt.
Lokale reizende Wirkung
Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um die lokale reizende Wirkung der Verbindungen der Erfindung (3-[(3-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion und 3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion) und von OR 1364 zu vergleichen. Die Verbindungen der Erfindung konnten ohne Zeichen von Reizung in Dosen von bis zu 3 mg/kg als Aerosol oder intratracheal als Pulver an Meerschweinchen verabreicht werden. Wenn OR 1364 als Aerosol verabreicht wurde (1 mg/ml/15 min), erfolgte im Gegensatz dazu eine signifikante Abnahme der Atmungsgeschwindigkeit, was eine sensorische Reizung durch diese Verbindung anzeigte. Außerdem wurde bei Kaninchen die Venenreizung untersucht, indem 8 mg der Verbindungen intravenös in die marginale Ohrvene verabreicht wurden. Die Verbindungen der Erfindung hatten keine reizende Wirkung, während OR 1364 eine deutliche Reizung induzierte. Damit übereinstimmend induzierte OR 1364 in Form einer 20%igen Creme (w/w) sowohl eine makroskopische als auch eine histologische Reizung der Kaninchenhaut, während die Verbindung der Erfindung keine Wirkung zeigte. Daraus ist zu schließen, daß die Verbindungen der Erfindung keine lokale Reizung induzieren, während die reizende Wirkung von OR 1364 in den Luftwegen ein Hindernis für die lokale Anwendung ist.
Formulierung für die Trockenpulverinhalation

Komponente Menge pro 1 kg

Wirkstoff* 26,25 g

Lactose (450 Mesh) 194,75 g

Lactose (325 Mesh) 779,00 g
3-[(3-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion
Mikronisierter Wirkstoff wird mit einem inerten Trägerstoff, Lactose, in drei Schritten vermischt. Lactose (450 Mesh) und ein Teil Lactose (325 Mesh) und der Wirkstoff werden in den Mischer gegeben und so lange gemischt, bis die Pulvermischung homogen ist. Die Mischung aus den Lactosekörnungen und dem Wirkstoff wird gesiebt. Das Sieben der Pulvermischung reduziert die Anzahl der vorhandenen Teilchencluster. Danach wird ein Teil Lactose (325 Mesh) in den Mischer gegeben und weiter vermischt. Als drittes wird die restliche Lactose (325 Mesh) zugegeben und man mischt so lange, bis das Pulver wiederum homogen ist. Die hergestellte Inhalationspulvermischung wird in ein Pulverinhalationsgerät zur Mehrfachdosierung gepackt.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel I
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Halogen ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X₁ Halogen ist, X₂ MeSO₂ ist und X₃ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{[3-Fluor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{[3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{[3-Brom-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{[3,5-Dichlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{[4-Chlor-3-methylsulfonyl)phenyl]methylen}-2,4-pentandion.
Inhalierbare pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel I
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Halogen ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist, deren Teilchengröße zu etwa 100 unter 10 μm liegt, gegebenenfalls in einem geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
Formulierung nach Anspruch 8, wobei der Trägerstoff Lactose ist.
Formulierung nach Anspruch 8, wobei es sich um eine Formulierung zur Trockeninhalation handelt.
Verwendung einer Verbindung der anlgemeinen Formel I'
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Wasserstoff oder Halogen ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung Asthma ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung steroidresistentes Asthma ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung akutes Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome) ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung 3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung 3-[(3-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)methylen]-2,4-pentandion ist.
Zwischenprodukt der Formel II'
worin einer der Reste X₁ und X₂ MeSO₂ ist und der andere Brom oder Fluor ist und X₃ Wasserstoff oder Halogen ist.
Zwischenprodukt nach Anspruch 18, nämlich 3-Fluor-4-methylsulfonylbenzaldehyd.
Zwischenprodukt nach Anspruch 18, nämlich 3-Brom-4-methylsulfonylbenzaldehyd.