JP2002519407A

JP2002519407A - 置換β−ジケトンおよびそれらの用途

Info

Publication number: JP2002519407A
Application number: JP2000558072A
Authority: JP
Inventors: アホ、ペイビ; ベックストリョーム、レイヨ; コポネン、アニタ; リンデン、インゲ−ブリット; ロッタ、チモ; リョンベルグ、カリ; ピップリ、アイノ; ポホト、ペンチ
Original assignee: オリオンコーポレーション
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2002-07-02
Also published as: ATE255088T1; EA002693B1; BR9911626A; AU5039299A; CN1307559A; HRP20000911A2; DK1091933T3; EA200100094A1; FI981521A0; NO20006665L; CZ20004774A3; PL195216B1; BG64529B1; SK19852000A3; HUP0103006A3; HK1036054A1; HRP20000911B1; ES2212590T3; US6201027B1; EP1091933B1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つが水素またはハロゲン、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の化合物に関する。これらの化合物は、呼吸性疾患、とくに喘息、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（急性窮迫肺疾患）、アレルギー性鼻炎および関連炎症性症状の予防および治療に有用であることがわかった。さらにとくには、本発明は、ステロイド耐性患者における喘息の予防および治療における前記化合物の用途に関する。本発明はまた、前記疾患の治療において使用される医薬処方に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規および既知の置換β−ジケトン、より正確にはフェニル−メチ
レン−２，４−ペンタンジオン誘導体に関し、呼吸疾患、とくに喘息、ＡＲＤＳ
（急性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（急性窮迫肺疾患）、アレルギー性鼻炎およ
び関連炎症性症状の予防および治療におけるそれらの製剤および用途に関する。
よりとくには、本発明はステロイド耐性患者の喘息の予防および治療における前
記化合物の用途に関する。本発明はまた、前記疾患の治療において使用される医
薬処方に関する。

【０００２】本発明の新規化合物は以下の一般式Ｉ

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つがハロゲン
、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）を有する。

【０００５】用語ハロゲンは、本明細書ではクロロ、ブロモまたはフルオロ置換基を意味す
る。

【０００６】ＥＰ−Ａ−０４４０３４２号は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に有用である
と示唆されている置換β-ジケトンを開示している。ＥＰ−Ａ−０４４０３４２
号記載の化合物は、ラットのいわゆるＴＮＢ誘導慢性大腸炎モデルを用いてテス
トされた。もっとも有望な化合物ＯＲ１３６４(３−[(３−シアノフェニル)メ
チレン]−２，４−ペンタンジオン)はＩＢＤの治療において広く研究されており
、臨床的試みがなされてきた。残念ながら、その試みは、その化合物が刺激性で
あることが分かったため中止された。

【０００７】今回、本発明の化合物が、従来の抗喘息コルチコステロイドであるブデソナイ
ドと同様に作用するということが発見された。本発明の化合物は局所的に作用し
、血液循環において分解するので、それらは喘息、とくに伝統的なステロイド治
療が使用できない患者においてすばらしい候補である。さらに、本発明の化合物
はＯＲ１３６４の有害な刺激特性を有さない。

【０００８】喘息は、肺への好酸球の蓄積および気道の超反応性（hyperreactivity）によ
り特徴づけられる気道の慢性炎症性疾患である。その疾患は緩やかな症状から死
に至るまで広いスペクトルを有する。アトピー性喘息は気道超反応性が最も典型
的な特徴であり、子供に最もよく起こるアレルギー性疾患である。その疾患が年
配者に起こる場合たいてい、いわゆる内因性喘息と呼ばれる。喘息のこのサブタ
イプの特徴は、アトピー性喘息におけるよりも目立った炎症である。本発明の化
合物は、治療されるべき状態が内因性またはアトピー性型の喘息にその原因を有
するかどうかは別として可能性を有する。

【０００９】今日、喘息に対して最も効果的な薬はコルチコステロイドを吸入することであ
る。最近のすべての利用可能な吸入ステロイドは肺から全身的に吸収される。コ
ルチコステロイドによる長期治療の最も重要な逆効果は、副腎による内因性コル
チソル産生の抑制である。喘息に対する理想的な薬は、全身的な効果ではなく気
道における局所的な強力な抗炎症効果を有するであろう。喘息患者の部分集合（
subset）はステロイド耐性である。これらの患者にとって、コルチコステロイド
と同様の機構によって作用せず、炎症細胞における同様の阻害効果を有する新し
い薬が必要である。今日、メトトレキサート、シクロスポリンおよび免疫グロブ
リンがステロイド耐性喘息の治療に用いられている。これらの薬は全身的に作用
し、したがって、ひどい逆効果を生じる。

【００１０】本発明の目的は、呼吸性疾患、とくに喘息の予防および治療のための局所作用
、無毒の医薬の新しいタイプを提供することである。本発明の化合物は、炎症性
腸疾患におけるその用途が以前にＥＰ−Ａ−０４４０３４２号に開示されている
３−[(４−メチルスルホニルフェニル)メチレン]−２，４−ペンタンジオンを除
いて新規である。

【００１１】本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉ´

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つが水素また
はハロゲン、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の化合物の、呼吸性疾
患の予防および治療に使用するための医薬の製造における用途を提供することで
ある。この表示で最も好ましいのは、式Ｉ（Ｉ´）（式中、Ｘ₁がハロゲン、Ｘ₂ がＭｅＳＯ₂およびＸ₃が水素である）の化合物である。とくに好ましくはＸ₁が
クロロである。

【００１４】本発明の化合物は、ＥＰ−Ａ−０４４０３４２に記載されたものと同様の原理
で製造されてもよい。したがって、式ＩＩ

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｘ₁からＸ₃が式Ｉに対して前記で定義されたものと同じである）の化合
物は、酸性または塩基性触媒の存在下で、式Ｉの化合物を生成するために活性メ
チレン基を有する式III ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃ の化合物と反応させられる。

【００１７】本発明のなおもう１つの目的は式II´

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つがブロモま
たはフルオロ、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の貴重な新規中間体
を提供することである。

【００２０】医薬が気道の作用地点に到達することを確かめるために、活性成分粉末の粒子
サイズを、たとえば微小化（micronization）によって減少することが好ましい
。したがって、本発明のさらなる目的は、任意に適切な担体または希釈剤に、好
ましくはその約１００％が粒子サイズ１０μｍ以下で、より好ましくは約９５％
が５．０μｍ以下である式Ｉの化合物を含有する吸入医薬処方を提供することで
ある。

【００２１】化合物の有効投与量は個々人、病気の厳しさおよび段階によって変化する。成
人男性の有効投与量は１日に約５００μｇから約５ｍｇ、好ましくは１日に１〜
２ｍｇであると思われる。

【００２２】本発明の化合物は患者にそのまま投与してもよいし、１つまたはそれ以上のほ
かの活性成分および／または適切な薬学的に有利な添加剤および／または賦形剤
と組み合わせて投与してもよい。これらの群は、主には肺到達を意図される組成
物に適切な担体からなり、その担体は任意に溶解剤、緩衝剤、安定化剤、香料、
色素および／または保存料が添加される。

【００２３】適切な固体担体の例は、たとえば活性物質よりも大きな粒子サイズ、好ましく
は５〜１００μｍを有する乳糖などの糖類粒子があげられる。エアゾル担体、と
くにクロロフルオロカーボンを基本としない担体、たとえばＨＦＡ（ハイドロフ
ルオロアルカン）にもとづくエアゾルも使用してもよい。水性担体も使用可能で
ある。しかしながら乾燥吸入処方が好ましい。

【００２４】処方は従来の送達技術を用いて投与してもよい。乾燥吸入粉末は、単一単位で
与えるために、たとえばバードゼラチンカプセルまたは水胞パッケージに詰めて
もよいし、または直接たとえばマルチ投与デバイスなどの乾燥粉末吸入器に詰め
てもよい。エアゾルは加圧メーター制用量吸入器（pressurised metered dose i
nhalers）（ＰＭＤＩ）より与えてもよく、水性懸濁液は噴霧器より与えてもよ
い。

【００２５】実施例実施例１３−{[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−
ペンタンジオン。３−フルオロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒドＤＭＳＯ２０ｍｌ中に３，４−ジフルオロベンズアルデヒド０．５ｇを含む溶
液に、メタンスルホン酸ナトリウム塩０．７１ｇを９０℃で撹拌しながら添加し
た。溶液を９０℃で６時間撹拌して、ついで水の中に注いだ。炭酸水素ナトリウ
ム添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は減圧下で乾燥するまで蒸発
させた。残渣を２−プロパノールで粉砕した。収量０．９３ｇ。¹H NMR(DMSO-d₆ , 400MHz): 3.52(s, 3H, CH₃), 7.98-8.13(m, 3H, Ar), 10.22(d, 1H, CHO).

【００２６】３−{[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−
ペンタンジオンＤＭＳＯ２０ｍｌ中に３−フルオロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド
０．９３ｇ、ピペリジン０．０５ｍｌ、およびギ酸０．０２ｍｌを含む溶液に、
２，４−ペンタンジオン１．０４ｍｌを２０℃で撹拌しながら添加した。溶液を
２０℃で一晩撹拌して、ついで水の中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、
水で洗浄し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化し
た。収量０．４８ｇ（３０％）、ｍｐ．140-143℃。¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz):
2.28(s, 3H, CH₃), 2.50(s, 3H, CH₃), 3.36(s, 3H, CH₃), 7.47(m, 1H, Ar), 7
.93(m, 2H, Ar), 7.76(s, 1H, CH).

【００２７】実施例２３−{[３−クロロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−ペ
ンタンジオン。３−クロロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒドＤＭＳＯ４５ｍｌ中に４−フルオロ−３−クロロベンズアルデヒド１．０ｇを
含む溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム塩１．９３ｇを９０℃で撹拌しながら
添加した。溶液を９０℃で６時間撹拌して、ついで水の中に注いだ。炭酸水素ナ
トリウム添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。残渣を２−プロパノールで粉砕した。収量１．０６ｇ。¹H NMR(D
MSO-d₆, 400MHz): 3.45(s, 3H, CH₃), 8.09-8.27(m, 3H, Ar), 10.01(d, 1H, CH
O).

【００２８】３−{[３−クロロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−ペ
ンタンジオンＤＭＳＯ２０ｍｌ中に３−クロロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド１
．４２ｇ、ピペリジン０．０５ｍｌ、およびギ酸０．０２ｍｌを含む溶液に、２
，４−ペンタンジオン１．５０ｍｌを２０℃で撹拌しながら添加した。溶液を２
０℃で一晩撹拌して、ついで水の中に注いだ。油状残渣を分離し、エタノールか
ら結晶化した。収量０．２４ｇ（１０％）、ｍｐ．１４０−１４２℃。¹H NMR(D
MSO-d₆, 400MHz): 2.28(s, 3H, CH₃), 2.50(s, 3H, CH₃), 3.40(s, 3H, CH₃), 7
.60(m, 1H, Ar), 7.80(m, 1H, Ar), 7.77(s, 1H, CH), 8.1(m, 1H, Ar).

【００２９】実施例３３−{[３−ブロモ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−ペ
ンタンジオン３−ブロモ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒドＤＭＳＯ２０ｍｌ中に３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド０．５ｇを
含む溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム塩０．４９ｇを９０℃で撹拌しながら
添加した。溶液を９０℃で６時間撹拌して、ついで水の中に注いだ。炭酸水素ナ
トリウム添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。残渣を２−プロパノールで粉砕した。収量０．６９ｇ。¹H NMR(D
MSO-d₆, 400MHz): 3.52(s, 3H, CH₃), 8.10-8.47(m, 3H, Ar), 10.01(d, 1H, CH
O).

【００３０】３−{[３−ブロモ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メチレン}−２，４−ペ
ンタンジオンＤＭＳＯ２０ｍｌ中に３−ブロモ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド０
．６８ｇ、ピペリジン０．０３ｍｌ、およびギ酸０．０２ｍｌを含む溶液に、２
，４−ペンタンジオン０．５９ｍｌを２０℃で撹拌しながら添加した。溶液を２
０℃で一晩撹拌して、ついで水の中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化した
。収量０．１８ｇ（２０％）、ｍｐ．１３５〜１３９℃。¹H NMR(DMSO-d₆, 400M
Hz): 2.28(s, 3H, CH₃), 2.50(s, 3H, CH₃), 3.36(s, 3H, CH₃), 7.60(d, 1H, A
r), 7.99(d, 1H, Ar), 8.12(d, 1H, Ar), 7.71(s, 1H, CH).

【００３１】実施例４３−{[３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン}−２，４
−ペンタンジオン３，５−ジクロロ−４−[(カルボキシメチル)チオ]安息香酸エチルエステル４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸エチルエステル（１７．７ｇ）を、酢
酸（７５ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）の混合液に溶解し、ついでメ
タンスルホン酸（２２ｍｌ）を添加した。３−メチルブチルニトリル（１０ｍｌ
）をその溶液に温度を０〜５℃に保ちながら添加した。３０分後メルカプト酢酸
（３８ｍｌ）を０〜５℃で添加した。ついでジクロロメタンの一部を蒸留によっ
て除いた。蒸留は、混合物の内部温度がが８０℃になると停止し、さらにこの温
度を４５分間保持した。混合物を冷却し、溶媒の残りを減圧下で蒸発した。トル
エン（３００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および塩酸（６Ｍ、８０ｍｌ）を添加し
た。有機層を分離し、ついで塩酸（６Ｍ、５０ｍｌ）で酸性化された炭酸水素カ
リウム溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）で抽出した。生成物を乾燥させた（硫酸ナトリ
ウム）トルエン（１００ｍｌ）に抽出し、乾燥するまで蒸発させた（収率５．１
％）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) d=1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 3.74(s, 2H), 4.34
(q, J=7.0 Hz, 2H), 7.97(s, 2H), 12.5(b, 1H).

【００３２】３，５−ジクロロ−４−[(カルボキシメチル)スルホニル]安息香酸エチルエステ
ル３，５−ジクロロ−４−[(カルボキシメチル)チオ]安息香酸エチルエステル（
５．１ｇ）を炭酸水素カリウム溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）に溶解した。ついで過マ
ンガン酸カリウム溶液（０．４２Ｍ酢酸中に０．３３Ｍ、１５０ｍｌ）を２０〜
３０℃でゆっくりと添加した（過マンガン酸の色が消えなくなるまで）。２０〜
３０℃で撹拌１時間後、残りの過マンガン酸塩を飽和ピロ硫酸ナトリウム溶液で
脱色した。混合物をろ過し、ろ液を塩酸（６Ｎ）で酸性とし、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発した（収量
３．１ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=1.35(t, J=7.0 Hz, 3H), 4.37(q, J=
7.0 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 8.06(s, 2H), 12.8(b, 1H).

【００３３】３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)安息香酸エチルエステル３，５−ジクロロ−４−[(カルボキシメチル)スルホニル]安息香酸エチルエス
テル（３．１ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）およびピリジン（１．０ｍｌ）と混
合し、その混合物を３０分間還流し、ついで乾固するまで蒸発させた（収量２．
６ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 3.51(s, 3H), 4
.37(q, J=7.0 Hz, 2H), 8.05(s, 2H).

【００３４】３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)ベンジルアルコール３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)安息香酸エチルエステル（２．６
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、トリエチル水素化ホウ素リチウ
ム（テトラヒドロフラン中で１Ｍ、２４ｍｌ）を窒素雰囲気下０〜５℃で添加し
た。混合物を３０分間撹拌し、ついで水（２ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフラ
ンを減圧下で蒸発させた。トルエン（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加
し、ついで過酸化水素（水中３０％、２０ｍｌ）を１０〜２０℃で添加した。３
０分後分離した固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて溶解した。有機層を分
離し、飽和ピロ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）で、ついで炭酸水素カリウム溶液（
１Ｍ、２５ｍｌ）で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発
させた（収量１．８ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=3.43(s, 3H), 4.57(s,
2H), 5.6(b, 1H), 7.59(s, 2H).

【００３５】３，５−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)ベンジルアルコール（１．７ｇ）
をジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解し、ついで活性酸化マンガン（ＩＶ）（７
．０ｇ）を添加し、混合物を２２〜２８℃で２５分間撹拌した。固体をろ過によ
り取り除き、ろ液を乾固するまで蒸発させた（収量１．５ｇ）。¹H NMR(400MHz,
DMSO-d₆): d=3.53(s, 3H), 8.12(s, 2H), 10.02(s, 1H).

【００３６】３−{[３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン}−２，４
−ペンタンジオン３，５−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ）
、２−プロパノール（２０ｍｌ）、２，４−ペンタンジオン（１．６ｍｌ）、ギ
酸（４４ｍｌ）およびピペリジン（１１４ｍｌ）を混合し２２〜２５℃で６３時
間撹拌した。生成物をろ過し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥した（収量１．
０ｇ、融点１３４〜６℃）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=2.29(s, 3H), 2.46(s
, 3H), 3.48(s, 3H), 7.67(s, 2H), 7.71(s, 1H).

【００３７】実施例５３−{[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン}−２，４−ペン
タンジオン４−クロロ−３−[(カルボキシメチル)スルホニル]安息香酸メチルエステル４−クロロ−３アミノ安息香酸エチルエステル（７．０ｇ）を、塩酸（１Ｍ、
８５ｍｌ）および水（１７０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。亜硝酸ナトリウム（
２．５９ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液を０〜５℃の温度で懸濁液にゆっくりと添加
した。０〜５℃で４０分撹拌後固体尿素（３．８ｇ）を添加し撹拌して溶解した
。５分後、水（８５ｍｌ）中に酢酸ナトリウム（１２．７ｇ）およびメルカプト
酢酸（１３．０ｍｌ）を含有する冷溶液を添加した。酢酸エチル（３００ｍｌ）
を添加したのち、溶液を６０分間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）および塩酸（６Ｍ、５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、生成物を
炭酸水素カリウム溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）に抽出した。溶液を６Ｍ塩酸で酸性
にし、ついで酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させて粗４−クロロ−３−[(カルボキシメ
チル)チオ]安息香酸メチルエステル（１５．５ｇ）を得た。この中間体を炭酸水
素カリウム溶液（１Ｍ、１６０ｍｌ）と混合し、ついで過マンガン酸カリウム溶
液（０．４２Ｍ酢酸中に０．３３Ｍ、７５０ｍｌ）を２０〜３０℃でゆっくりと
添加した（過マンガン酸の色が消えなくなるまで）。２０〜３０℃で撹拌２時間
後、残りの過マンガン酸塩を飽和ピロ硫酸ナトリウム溶液で脱色した。混合物を
ろ過し、ろ液を塩酸（６Ｎ）で酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発した（収量３．５ｇ）。¹H NMR
(400MHz, DMSO-d₆): d=3.93(s, 3H), 4.70(s, 2H), 7.93(d, J=11.1 Hz, 1H), 8
.26(dd, J=11.1, 2.8 Hz, 1H), 8.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 12.5(b, 1H).

【００３８】４−クロロ−３−(メチルスルホニル)安息香酸メチルエステル４−クロロ−３−[(カルボキシメチル)スルホニル]安息香酸メチルエステル（
５．６ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）と混合し、その混合物を３０分間還流し、つ
いで室温まで冷却した。生成物を水（３０ｍｌ）を添加して沈殿させた。沈殿物
をろ過し、水で洗浄し乾燥した（収量２．５ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d
=3.43(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.2 Hz, 2.2
Hz, 1H), 8.53(d, J=2.2 Hz, 1H).

【００３９】４−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジルアルコール４−クロロ−３−(メチルスルホニル)安息香酸メチルエステル（２．４ｇ）の
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、トリエチル水素化ホウ素リチウム（
テトラヒドロフラン中で１Ｍ、２４ｍｌ）を窒素雰囲気下０〜５℃で添加した。
混合物を３０分間撹拌し、ついでさらにトリエチル水素化ホウ素リチウム（テト
ラヒドロフラン中で１Ｍ、５ｍｌ）を添加し、混合物をさらに６０分間撹拌した
。水（２ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。トルエン
（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、ついで過酸化水素（水中３０％
、２０ｍｌ）を１０〜２０℃で添加した。３０分後有機層を分離し、炭酸水素化
カリウム溶液（１Ｍ）で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで
蒸発させた（収量１．２ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=3.36(s, 3H), 4.59
(d, J=5.7 Hz, 2H), 5.52(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H)
, 7.70(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.1 Hz, 1H).

【００４０】４−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド４−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンジルアルコール（１．０ｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ついで活性酸化マンガン（ＩＶ）（４．２ｇ
）を添加し、混合物を２２〜２８℃で１５分間撹拌した。固体をろ過により取り
除き、ろ液を乾固するまで蒸発させた（収量０．７６ｇ）。¹H NMR(400MHz, DMS
O-d₆): d=3.44(s, 3H), 8.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.23(dd, J=8.2 Hz, 2.2 Hz,
1H), 8.53(d, J=2.2 Hz, 1H), 10.12(s, 1H).

【００４１】３−{[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]メチレン}−２，４−ペン
タンジオン４−クロロ−３−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド（７６０ｍｇ）、２−
プロパノール（１０ｍｌ）、２，４−ペンタンジオン（０．８ｍｌ）、ギ酸（２
２ｍｌ）およびピペリジン（５７ｍｌ）を混合し２２〜２５℃で２０時間撹拌し
た。生成物をろ過し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥した。化合物をトルエン
（１５ｍｌ）から結晶化によって精製した（収量７９０ｍｇ、融点１７０〜２℃
）。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆): d=2.27(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.40(s, 3H), 7.
72(dd, J=8.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.19(d
, J=2.2 Hz, 1H).

【００４２】実験例血小板活性化因子（platelet activation factor）（ＰＡＦ）誘導気道好酸球増
加症本発明の化合物の効果を血小板活性化因子（ＰＡＦ）誘導気道好酸球増加症モ
デルを用いて評価した。ヒトの喘息の治療において広く使用される吸入コルチコ
ステロイド、ブデソナイドを参照化合物としてしテストした。

【００４３】モルモットへのＰＡＦ誘導好酸球蓄積はヒトの喘息に対して広く利用される動
物モデルである。気道の炎症は気管支喘息の特徴的な性質であり、気道壁および
内腔における好酸球およびリンパ球の蓄積と結び付けて考えられる。モルモット
では、好酸球増加症は、気道への血小板活性化因子の局所的な投与によって誘導
できる。好酸球増殖因子および活性化剤であるＩＬ−５は、ＰＡＦ誘導好酸球増
加症の１つの重要な媒体である（Whelan C. J. Inflamm. Res. 45: 166-170, 19
96）。グルココルチコイドはモルモットでのＰＡＦ誘導好酸球増加症を阻害する
。その効果は、ＩＬ−５産生阻害によりなされると考えられる。

【００４４】テストは、テストされるべき化合物の速度１００μｌ／分での５分間の気道へ
の注入により行なわれた。１時間後モルモットを気管内的に５分以内、速度１０
０μｌ／分の注入により２．５μｇＰＡＦに曝した。ＰＡＦの２４時間後、肺を
食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の好酸球の数を数えた。

【００４５】図１は、ＰＡＦ誘導好酸球蓄積における３−[(４−メチルスルホニルフェニル
)メチレン]−２，４−ペンタンジオン（試験化合物ＯＲ１３８４）および参
照化合物ブデソナイドの効果を示す。図２は３−[(３−クロロ−４−メチルスル
ホニルフェニル)メチレン]−２，４−ペンタンジオン（試験化合物ＯＲ１９
５８）の対応する結果を示す。これらの結果にしたがって、本発明の化合物は好
酸球の蓄積を、投与量依存的に気道好酸球増加症の全体的な阻害を示唆するビヒ
クルのレベルまで減少させる。

【００４６】局所刺激作用本発明の化合物（３−[(３−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル)メチレ
ン]−２，４−ペンタンジオンおよび３−[(４−メチルスルホニルフェニル)メチ
レン]−２，４−ペンタンジオン）とＯＲ−１３６４との局所刺激作用を比較す
るために、いくつかの研究が行なわれた。本発明の化合物はエアゾルとして、ま
たは直接粉末で、いかなる刺激の徴候もなしに３ｍｇ／ｋｇまでの用量をモルモ
ットに与えることができた。対して、ＯＲ１３６４をエアゾルとして与えた（
１ｍｇ／ｍｌ／１５分）場合、この化合物による感覚刺激を示す呼吸速度の顕著
な現象がみられた。さらに、ウサギでは、静脈刺激（vein irritation）が、耳
の辺縁静脈（marginal ear vein）に静脈内的に８ｍｇの化合物を与えることに
よって研究された。本発明の化合物は刺激作用を有しなかったが、ＯＲ１３６
４は明らかな刺激を誘導した。このように、２０％クリーム（重量／重量）の剤
形でＯＲ１３６４はウサギの皮膚の肉眼的、および組織学的刺激の両方を誘導
したが、一方、本発明の化合物は作用を有しなかった。したがって、本発明の化
合物は局所刺激を誘導せず、一方、刺激作用は気道におけるＯＲ１３６４の局
所使用に対する障害であると結論付けることができる。

【００４７】乾燥粉末吸入処方成分１ｋｇに対する量活性成分^* ２６．２５ｇ乳糖（４５０メッシュ）１９４．７５ｇ乳糖（３２５メッシュ）７７９．００ｇ ^*３−[(３−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル)メチレン]−２，４− ペンタンジオン

【００４８】微小化活性成分を不活性担体と、３段階で乳糖と混合する。乳糖（４５０メッ
シュ）および乳糖（３２５メッシュ）の一部ならびに活性成分を混合器に添加し
、粉末混合物が均質化するまで混合する。乳糖類と活性成分との混合物をふるい
にかける。粉末混合物の選別により存在する粒子クラスターの数が減少する。し
たがって、乳糖（３２５メッシュ）の一部を混合器に添加し、さらに混合する。
第３段階では、乳糖（３２５メッシュ）の残りを添加し、粉末が再び均質化する
まで混合する。製造された吸入粉末混合物をマルチ投与粉末吸入デバイスに詰め
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者コポネン、アニタフィンランド共和国、フィン−02340 エスポー、ペッラバカスキ 30 ベー (72)発明者リンデン、インゲ−ブリットフィンランド共和国、フィン−02160 エスポー、レンシリンナケ８ベー (72)発明者ロッタ、チモフィンランド共和国、フィン−01630 バンター、リュッチマーンチエ３ホー 28 (72)発明者リョンベルグ、カリフィンランド共和国、フィン−08350 ロウチオ、カッリオメエンチエ８アスント 11 (72)発明者ピップリ、アイノフィンランド共和国、フィン−02360 エスポー 36、カイターンポルッチ４アー (72)発明者ポホト、ペンチフィンランド共和国、フィン−00780 ヘルシンキ、ウイマランナンチエ４ベーＦターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 CB13 MA01 MA02 MA04 MA05 MA33 ZA34 ZA59 ZB11 ZB13 4H006 AA01 AA03 AB25 TA03 TB04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つがハロゲン
、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の化合物。
【請求項２】Ｘ₁がハロゲン、Ｘ₂がＭｅＳＯ₂、およびＸ₃が水素である式
Ｉの化合物。
【請求項３】３−{[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]
メチレン}−２，４−ペンタンジオン。
【請求項４】３−{[３−クロロ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メ
チレン}−２，４−ペンタンジオン。
【請求項５】３−{[３−ブロモ−４−(メチルスルホニル)−フェニル]メ
チレン}−２，４−ペンタンジオン。
【請求項６】３−{[３，５−ジクロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル
]メチレン}−２，４−ペンタンジオン。
【請求項７】３−{[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)−フェニル]メ
チレン}−２，４−ペンタンジオン。
【請求項８】式Ｉ【化２】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つがハロゲン
、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の化合物を含有し、その約１００
％が１０μｍ以下の粒子サイズを有し、任意に適切な担体または希釈剤を有する
吸入用医薬処方。
【請求項９】担体が乳糖である請求項８記載の処方。
【請求項１０】乾燥吸入処方である請求項８記載の処方。
【請求項１１】一般式Ｉ´ 【化３】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つが水素また
はハロゲン、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の化合物の、呼吸性疾
患の予防および治療に使用するための医薬の製造における用途。
【請求項１２】疾患が喘息である請求項１１記載の用途。
【請求項１３】疾患がステロイド耐性喘息である請求項１１記載の用途。
【請求項１４】疾患が急性呼吸窮迫症候群である請求項１１記載の用途。
【請求項１５】疾患が慢性閉塞肺疾患である請求項１１記載の用途。
【請求項１６】化合物が３−[(４−メチルスルホニル−フェニル)メチレ
ン]−２，４−ペンタンジオンである請求項１１記載の用途。
【請求項１７】化合物が３−{[３−クロロ−４−(メチルスルホニル)−フ
ェニル]メチレン}−２，４−ペンタンジオンである請求項１１記載の用途。
【請求項１８】式ＩＩ´ 【化４】（式中、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１つがＭｅＳＯ₂、およびほかの１つがブロモま
たはフルオロ、ならびにＸ₃が水素またはハロゲンである）の中間体。
【請求項１９】３−フルオロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド。
【請求項２０】３−ブロモ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド。