BG64529B1 - Заместени бета - дикетони и тяхното използване - Google Patents

Заместени бета - дикетони и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG64529B1
BG64529B1 BG105080A BG10508000A BG64529B1 BG 64529 B1 BG64529 B1 BG 64529B1 BG 105080 A BG105080 A BG 105080A BG 10508000 A BG10508000 A BG 10508000A BG 64529 B1 BG64529 B1 BG 64529B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
pentanedione
halogen
methylene
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
BG105080A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105080A (bg
Inventor
Paeivi Aho
Reijo Backstroem
Anita Koponen
Inge-Britt Linden
Timo Lotta
Kari Loennberg
Aino Pippuri
Pentti Pohto
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of BG105080A publication Critical patent/BG105080A/bg
Publication of BG64529B1 publication Critical patent/BG64529B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Tents Or Canopies (AREA)
  • Stringed Musical Instruments (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@в която един от заместителите Х1 и Х2 е МеSO2, другият е водород или халоген и Х3 е водород или халоген. Съединенията са полезни при профилактика и лечение на заболявания на дихателните органи, по-специално астма, синдром на акутно страдание от дихателните органи (ARDS), хронични обструктивни белодробни заболявания (СОРD), алергичен ринит и свързани с тях възпалителни състояния, по-специално на астма при стероидоустойчиви пациенти. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, използвани при лечение на посочените заболявания. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови и известни заместени β-дикетони, по-точно, фенил-метилен-2,4-пентандионови производни, до тяхното получаване и използване при предотвратяването и лечението на заболявания на дихателните органи, по-специално астма, ARDS (Синдром на акутно респираторно страдание), COPD (хронични обструктивни белодробни заболявания), алергични ринити и свързани възпалителни състояния. По-специално, изобретението се отнася до използването на споменатите съединения при предотвратяването и лечението на астма при стероидно-устойчиви пациенти. Изобретението също се отнася до фармацевтични състави, използвани при лечението на посочените заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
ЕР-А-04-0324 разкрива заместени β-дикетони, които са предложени да бъдат използвани при лечението на възпалително чревно заболяване (IBD). Съединенията от ЕР-А-040324 са изследвани, като е използван така нареченият модел TNB-индуциран хроничен колит при плъхове. По-надеждното съединение OR 1364 (3-[(3цианофенил)метилен]-2,4-пентандион) обширно е изучено при лечението на IBD и взето за клинични пробни изпитания. Пробните изпитания са прекъснати, понеже за съединението е открито, че е дразнещо.
Техническа същност на изобретението
Съединенията от изобретението, които са нови, имат следната обща формула I
в която един от заместителите X, и Х2 е MeSO2, а другият е халоген и Х3 е водород или халоген.
Терминът халоген тук означава заместителя хлор, бром или флуор.
Установено е, че съединенията от изобретението действат по същия начин, както конвен5 ционален противоастматичен кортикостероид.
Понеже съединенията от изобретението действат локално и се разлагат в циркулираща кръв, те са отлични кандидати за лечението на астма, специално при тези пациенти, които не могат да из10 ползват традиционна стероидна терапия. Освен това съединенията от изобретението нямат вредни дразнещи свойства, както OR 1364.
Астма е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, характеризиращо 15 се с еозинофилно акумулиране в белия дроб и хиперреактивност на дихателните пътища. Заболяването има широк спектър от безобидни симптоми до смърт. Върхова астма е алергично заболяване, при което хиперреактивността на ди20 хателните пътища е много типична отличителна черта и се среща много често при деца. Когато заболяването се среща при по-възрастни хора, много често това е така наречената обичайна астма. Характеристика на този подвид астма е мно25 го изпъкващото възпаление на дихателните пътища, отколкото при върхова астма. Съединенията от изобретението имат потенциал, независимо дали състоянието на обекта за лекуване е в обичайния или върхов вид астма.
Повечето ефективни лекарства за астма днес са кортикостероиди за инхалиране. Всички общоприето достъпни стероиди за инхалиране се абсорбират системно от белите дробове. Найважният неблагоприятен ефект за белия дроб при
5 дълъг срок за лечение с кортикостероиди е под- тискане на получаването на кортизол чрез adrenals. Идеалното лекарство за астма би трябвало да има силен противовъзпалителен локален ефект на дихателните пътища, но да няма сис40 темни въздействия. Подклас от пациенти с астма са стероидноустойчиви. За тези пациенти съществува необходимост от ново лекарство, което да не въздейства по същия механизъм, както кортикостероидите, но да има същия инхибиторен
5 ефект върху възпалените клетки. Днес метотрек- сат, циклоспорин и имуноглобулин се използват за лечение на стероидноустойчива астма. Тези лекарства са системно действащи и това причинява сериозни неблагоприятни ефекти.
0 Цел на изобретението е да осигури нов вид локално действащо нетоксично лекарство за предотвратяването и лечението на заболявания на дихателните органи, специално астма. Съединенията от изобретението са нови, с изключение на
3-[(4-метилсулфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион), използването на които за лечение на възпалително чревно заболяване беше разкрито порано в ЕР-А-040324.
Друга цел на изобретението е да осигури използването на съединение с обща формула Г
в която един от заместителите X, иХ2 е MeSO2, а другият е водород или халоген и Х3 е водород или халоген в производството на лекарство за използване при предотвратяването или лечението на заболявания на дихателните органи. Най-много предпочитани в тези указания са съединенията с формула I (Г) в която X! е халоген, Х2 е MeSO2 и Х3 е водород. Специално за предпочитане е Х3 да е хлор.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по същите принципи, както е описано в ЕР-А-0440342. Съответно, съединението с формула II
в която X, до Х3 са същите, както са определени по-горе за формула I, се оставя да реагира в присъствието на кисел или алкален катализатор със съединение с формула III, притежаващо активна метиленова група сн3-со-сн2-со-сн3 за да се получи съединението формула I.
Друга цел на изобретението е да осигури нови ценни междинни съединения с формула II’
в която един от заместителите X, и Х2 е MeSO2, а другият е бром или флуор и Х3 е водород или халоген.
За да се установи, че мястото на действие на лекарството се простира в дихателните пътища, за предпочитане е да се редуцира размерът на частиците на активния прахообразен компонент, например чрез микронизиране. Затова понататъшна цел на изобретението е да осигури инхалируема фармацевтична формулировка, съдържаща съединение, съответстващо на формула I, което притежава за предпочитане около 100 % от неговите частици под 10 gm, повече за предпочитане около 95 % да бъдат под 5.0 gm, по избор в подходящ носител или разредител. Количеството на активния компонент е за предпочитане около 0.1 до 100 % (w/w), повече за предпочитане около 1 -50 %, отнесени върху общото тегло на формулировката.
Ефективната доза на съединението варира в зависимост от индивида, суровостта и стадия на заболяването. Ефективната доза за възрастни мъже вероятно е от около 500 gg до около 5 mg на ден, за предпочитане 1-2 mg на ден.
Съединенията съгласно това изобретение могат да бъдат дадени на пациент като такива или в комбинация с един или повече активни компоненти и/или подходящи фармацевтично изгодни адитиви или инертни пълнители. Тези групи включват първоначално носител, подходящ за състави, които са предназначени за белодробно захранване, по избор с добавянето на разтворители, буфериращи стабилизиращи, ароматизиращи, оцветяващи и/или консервиращи агенти.
Примери на подходящи твърди носители захарни частици, например лактоза, притежаващи размера на частицата, по-голям от този на активното вещество, за предпочитане 5-100 т. Могат също да бъдат използвани аерозолни носители, специално нехлорофлуоровъглеродниалкални носители, например HFA (флуороводородоалкан)алкални аерозоли. Възможно е също използването на водни носители. Обаче, сухи формулировки за инхалиране са предпочитани.
Формулировките могат да бъдат прилагани, като се използват доставени конвенционални техники. Сухи прахове за инхалиране могат да бъдат опаковани, например в твърда желатинова капсула или опаковка от ципа, за да бъдат давани в единични дози или директно в инхалатори за сух прах, например многодозови апарати. Аерозолите могат да бъдат давани с инхалатори под налягане с измерена доза (PMDI) и водни суспензии могат да бъдат давани с пулверизатори.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 3-{[3-флуоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен} -2,4-пентандион 3-флуоро-
4-метилсулфонилбензалдехид
Към разтвор, съдържащ 5 g 3,4-дифлуоробензалдехид в 20 ml DMSO, се добавят 0,71 g натриева сол на метансулфинова киселина с разбъркване при 90°С. Разтворът се разбърква 6 h при 90°С и след това се излива във вода. Добавя се натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с 2-пропанол, добив 0,93 g. Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.52 (s, 3H, CH3), 7.98-
8.13 (m, 3H, Ar), 10.22 (d, 1H, CHO)
3-{{3-флуоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен} -2,4-пентандион
Към разтвор, съдържащ 0.93 g 3-флуоро-4-метилсулфонилбензалдехид, 0,05 ml пиперидин и 0.02 ml мравчена киселина в 20 ml DMF се добавят 1.04 ml 2,4-пентандион с разбъркване при 20°С. Разтворът се разбърква през нощта при 20°С и след това се излива във вода. Продуктът се екстрахира с етилов ацетат и промива с вода и изпарява до сухо под вакуум.
Остатъкът кристализира от метанол, добив 0.48 g (30%), mm 140-143°С. Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 3.36 (s, 3H, CH3), 7.47 (m, 1H, Ar),
7.93 (m, 2H, Ar), 7.76 (s, 1H, CH).
Пример 2. 3-{[3-хлоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метлен}-2,4-пентандионЗ-хлоро-4метилсулфонилбензалдефид
Към разтвор, съдържащ 1.0 g 4-флуоро-
3-хлоробензалдехид в 45 ml DMSO, се добавят
1.93 g натриева сол на метансулфинова киселина с разбъркване при 90°С. Разтворът се разбърква 6 h при 90°С и се излива във вода. Добавя се натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с 2-пропанол, добив 1.06 g. Ή NMR (DMSO-d6,400 MHz): 3.45 (s, 3H, CH3), 8.09 -
8.27 (m, 3H, Ar), 10.01 (d, 1H, CHO)
3-{[3-хлоро-4-(метилсулфонил)-фенил] метален} -2,4-пентандион
Към разтвор, съдържащ 1.42 g 3-хлоро-
4-метилсулфонилбензалдехид, 0.05 ml пиперидин и 0.02 ml мравчена киселина в 20 ml DMF, се добавят 1.50 ml 2,4- пентандион с разбъркване при 20°С. Разтворът се разбърква през нощта при 20°С и се излива във вода. Маслообразният остатък се отделя, кристализира от етанол, добив 0.24 g (10 %), mm 140-140°С. Ή NMR (DMSO-d6,400 MHz): 2.28 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3 ), 3.40 (s, 3H, CH3 ), 7.60 (m, 1H, Ar),
7.80 (m, 1H, Ar ), 7.77 (s, 1H, CH ), 8.1 (m, 1H, Ar).
Пример 3. 3-{[3-бромо-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен} -2,4-пентандион
З-бромо-4-метилсулфонилбензалдехид
Към разтвор, съдържащ 0.5 g З-бромо-4флуоробензалдехид в 20 ml DMSO се добавят 0.49 g натриева сол на метансулфинова киселина с разбъркване при 90°С. Разтворът се разбърква 6 h при 90°С и след това се излива във вода. Добавя се натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с 2-пропанол, добив 0.69 g. Ή NMR (DMSO-d6,400 MHz): 3.52 (s, 3H, CH3), 8.10 - 8.47 (m, 3H, Ar), 10.01 (d, 1H, CHO).
- {[3 -бромо-4-(метилсулфонил)-фенил] метален} -2,4-пентандион
Към разтвор, съдържащ 0.68 g 3-бромо-
4-метилсулфонилбензалдехид, 0.03 ml пиперидин и 0.02 ml мравчена киселина в 20 ml DMF се добавят 0.59 ml 2,4- пентандион с разбъркване при 20°С. Разтворът се разбърква през нощта при 20°С и след това се излива във вода. Продуктът се екстрахира с етилов ацетат, промива с вода и изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът кристализира от метанол, добив 0.18 g (20 %), mm 135-139°С. 'HNMR(DMSO-d6,400MHz):2.28 (s, ЗН, СН3), 2.50 (s,3H,CH3), 3.36 (s, ЗН, СН3),
7.60 (d, 1Н, Ar), 7.99 (d, 1Н, Ar), 8.12 ((d, Ш, Ar), 7.71 (s, 1H, CH ).
Пример 4
3-{[3,5-дихлоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен} -2,4-пентандион
Етилов естер на 3,5-дихлоро-4-[(карбок4 симетил)тио]бензоена киселина
Етилов естер на 4-амино-3,5-дихлоробензоена киселина (17.7 g) се разтваря в смес на оцетна киселина (75 ml) и дихлорометан (75 ml) и след това се добавя метансулфонова киселина (22 ml). Към разтвора се добавя 3-метилбутил нитрит (10 ml), докато температурата се поддържа 0-5°С. След 30 min се добавя меркаптооцетна киселина (38 ml) при 0-5°С. След това част от дихлорметана се отделя чрез дестилация, която се спира когато вътрешната температура на сместа е 80°С и тази температура се поддържа допълнително 45 min. Сместа се охлажда и остатъкът от разтворителите се изпарява под вакуум. Добавят се толуен (300 ml), вода (200 ml) и солна киселина (6 М, 80 ml). Органичната фаза се отделя и след това се екстрахира с разтвор на калиев бикарбонат (1 М, 200 ml), който се подкислява със солна киселина (6 М, 50 ml). Продуктът се екстрахира с толуен (100 ml) който се суши (натриев сулфат) и се изпарява до сухо (добив 5.1 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,) d = 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.74 (s, 2H ), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H ), 7.97(s, 2H), 12.5 (b, 1H ).
Етилов естер на 3,5-дихлоро-4-[(карбоксиметил)сулфонил]бензоена киселина
Етилов естер на 3,5-дихлоро-4-((карбоксиметил)тио)бензоена киселина (5.1) се разтваря в разтвор на калиев бикарбонат (1М, 50 ml). След това при 20-30°С бавно се добавя разтвор на калиев перманганат (0.33 М В 0.42 М оцетна киселина, 150 ml) (докато оцветяването на перманганата е постоянно). След 1 h разбъркване при 20 - 30°С остатъчният перманганат се обезцветява с наситен разтвор на натриев пиросулфит. Сместа се филтрува и филтратът се подкислява със солна киселина (6 М) и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се суши с натриев сулфат и изпарява до сухо (добив 3.1 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,)d = 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 8.06 (s, 2H ), 12.8 (b, 1).
Етилов естер 3,5-дихлоро-4-(метилсулфонил)бензоена киселина
Етилов естер на 3,5-дихлоро-4-((карбоксиметил)сулфонил)бензоена киселина (3.1 g) се смесва с толуен (100 ml) и пиридин (1.0 ml) и сместа се загрява на обратен хладник 30 min и след това се изпарява до сухо (добив 2.6 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,)d = 1.34 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 3.51 (s, 3H ), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 2H ).
3.5- дихлоро-4-(метилсулфонил) бензил алкохол
Към разтвор етилов естер 3,5-дихлоро-4(метилсулфонил)бензоена киселина (2.6) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя литиев триетилборохидрид (1М в тетрахидрофуран, 24 ml) при 0 - 5°С под азот. Сместа се разбърква 30 min и след това се добавя вода (2 ml) и тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум. Добавят се толуен (100 ml) и вода (30 ml) и след това се добавя водороден пероксид (30 % във вода, 20 ml) при 10-20°С. След 30 min отделеното твърдо вещество се разтваря чрез добавяне на етилов ацетат (100 ml). Органичната фаза се отделя и промива с наситен разтвор на натриев пиросулфит (25 ml) и след това с разтвор на калиев бикарбонат (1М, 25 ml) и след това се суши с натриев сулфат и изпарява до сухо (добив 1.8 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,) d = 3.43 (s, 3H ), 4.57 (s, 2H),
5.6 (b, 1H), 7.59 (s, 2H).
3.5- дихлоро-4-(метилсулфонил)бензалдехвд
3.5- дихлоро-4-(метилсулфонил)бензил алкохол (1.7 g) се разтваря в дихлорметан (35 ml) и след това се добавя активен магнезиев (IV) оксид (7.0 g) и сместа се разбърква 25 min при 22 -28°С. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване и филтратът се изпарява до сухо (добив
1.5 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,) d = 3.53 (s, 3H ), 8.12 (s, 2H), 10.02 (s, IN ).
3- {[3,5-дихлоро-4-(метилсулфонил)фенил]метилен} -2,4-пентандион
3.5- дихлоро-4-(метилсулфонил)бензалдехид (1.5 g), 2-пропанол (20 ml), 2,4-пентандион (1.6 ml), мравчена киселина (44 ml) и пиперидин (114 ml) се смесват и разбъркват при 22 25°С в продължение на 63 h. Продуктът се филтрува, промива с 2-пропанол и суши (добив 1.0 g, т.т. 134-6°С). Ή NMR (400, MNz, DMSOd6,) d = 2.29 (s, 3H), 2.46 (8, 3H), 3.48 (s, 3H),
7.67 (s, 2H), 7.71 (s, 1H).
Пример 5 3-{[4-хлоро-3-(метилсулфонил)фенил]метилен} -2,4-пентандион
Метилов естер на 4-хлоро-3-[(карбоксиметил)сулфонил]бензоена киселина
Метилов естер на 4-хлоро-З-аминобензоена киселина (7.0 g) се суспендира в смес от солна киселина (1 М, 85 ml) и вода (170 ml). Раз твор на натриев нитрит (2.59 g) във вода (40 ml) бавно се добавя към суспензията при температура 0-5°С. След 40 min разбъркване при 0 - 5°С се добавя твърдо вещество карбамид (3.8 g) и се разтваря чрез разбъркване. След 5 min се добавят студен разтвор, съдържащ натриев ацетат (12.7 g) и меркаптооцетна киселина (13.0 ml) във вода (85 ml). Добавя се етилов ацетат (300 ml) и след това разтворът се загрява на обратен хладник 60 min. Сместа се охлажда и се добавят етилов ацетат (100 ml) и солна киселина (6 М, 50 ml). Органичната фаза се отделя и продуктът се екстрахира от нея с разтвор на калиев бикарбонат (1 М, 200 ml). Разтворът се подкислява с 6 М солна киселина и след това се екстрахира с етилов ацетат (200 ml). Етил ацетатният екстракт се суши с натриев сулфат и изпарява до сухо, за да се получи нечист метилов естер на 4-хлоро-З ((карбоксиметил)тио)бензоена киселина (15.5 g). Това междинно съединение се смесва с разтвор на калиев бикарбонат (1 М, 160 ml) и след това бавно се добавя разтвор на калиев перманганат (0.33 М в 0.42 М оцетна киселина, 750 ml) при 20 - 30°С (докато оцветяването от перманганата е постоянно). След 2 h разбъркване при 20 - 30°С остатъчният перманганат се обезцветява с наситен разтвор на натриев пиросулфит. Сместа се филтрува и филтратът се подкислява със солна киселина (6 М) и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Екстрактът се суши с натриев сулфат и изпарява до сухо (добив 3.5 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6>) d = 3.93 (s, 3H ), 4.70 (s, 2H), 7.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H ), 8.26 (dd, J = 11.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 12.5 (b, 1H).
Метилов естер на 4-хлоро-З-(метилсулфонил)бензоена киселина
Метилов естер на 4-хлоро-3-((карбоксиметил)сулфонил)бензоена киселина (5.6 g) се смесва с пиридин (10 ml) и сместа се загрява на обратен хладник 30 min и след се охлажда до стайна температура. Продуктът се утаява чрез добавяне на вода (30 ml). Утайката се филтрува, промива с вода и суши (добив 2.5 g). Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,)d = 3.43 (s, 3H ), 3.92 (s, 3H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 8.24 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
4-хлоро-3-(метилсулфонил)бензил алкохол
Към суспензия на метилов естер на 4-хлоро-3-(метилсулфонил)бензоена киселина (2.4 g) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя литиев триетилборохидрид (1М в тетрахидрофуран, 24 ml) при 0 - 5°С под азот. Сместа се разбърква 30 min 5 и след това се добавя повече литиев триетилборохидрид (1 М в тетрахидрофуран, 5 ml) и понататък сместа се разбърква 60 min. Добавя се вода (2 ml) и тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум. Добавят се толуен (100 ml) и вода (30 ml) 10 и след това се добавя водороден пероксид (30 % във вода, 20 ml) при 10-20°С. След 30 min органичната фаза се отделя и промива с разтвор на калиев бикарбонат (1М) и след това се суши с натриев сулфат и изпарява до сухо (добив 1.2 g) 15 Ή NMR (400, MNz, DMSO-d6,) d = 3.36 (s, 3H),
4.59 (d J = 5.7 Hz, 2H ), 5.52 (t, J= 5.7 Hz, 1H),
7.66 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
4-хлоро-З -(метилсулфонил)бензалдехид
4-хлоро-3-(метилсулфонил)бензил алкохол (1.0 g) се разтваря в дихлорметан (20 ml) и след това се добавя активен магнезиев(1У)оксид (4.2 g) и сместа се разбърква 15 min при 22 28°С. Твърдото вещество се отделя чрез фил-
5 труване и филтратът се изпарява до сухо (добив
0.76 g). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6,)d = 3.44 (s, 3H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.12 (s, Ш).
0 3- {[4-хлоро-3-(метилсулфонил)фенил)ме- тилен} -2,4-пентандион
4-хлоро-З -(метилсулфонил)бензалдехид (760 mg), 2-пропанол (10 ml), 2,4-пентандион (0.8 ml), мравчена киселина (22 ml) и пипери-
5 дин (5 7 ml) се смесват и разбъркват при 22 - 25°С в продължение на 20 h. Продуктът се филтрува, промива с 2-пропанол и суши. Съединението се пречиства чрез кристализация от толуен (15 ml, добив 790 mg, точка на топене 170 - 2°С). Ή 40 NMR (400, MNz, DMSO-d6,) d = 2.27 (s, 3H ),
2.47 (s, 3H), 3.40 (s, 3H ), 7.72 ((dd, 1= 8.3 Hz,
2.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H),
8.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H).
Експерименти
5 Фактор на тромбоцитно активиране ( PAF) при индуцирана по дихателен път еозинофилия
Ефектът на съединенията от изобретението се оценява, като се използва фактор на тромбоцитно активиране (PAF) при индуциран по ди-
0 хателен път еозинофилен модел. Budesonide, ши роко използван за инхалиране кортикостероид при лечението на астма при хора, се изследва като споменатото съединение.
PAF индуцирано еозинофилно акумулиране в белия дроб на морското свинче е широко използван животински модел за астма при хора. Възпаление на дихателните пътища е характерна особеност на бронхиална астма и е свързано с еозинофилно и лимфоцитно акумулиране в лумена и стената на дихателния път. В морско свинче еозинофилия може да бъде индуцирана чрез локално прилагане на фактора на тромбоцитно активиране в дихателните пътища. IL-5, еозинофилен растежен фактор и активатор, е един важен посредник на PAF - индуцирана еозинофилия (Whelan С. J. Inflamm. Res.45:166-170,1996). Глюкокортикоиди инхибират PAF еозинофилия в морски свинчета и се смята, че ефекта идва от инхибиране на получаването на IL-5.
Тестът се осъществява чрез инфузия на съединението за изследване в дихателните пътища при скорост 100 μΙ/min за 5 min. Един час по-късно морските свинчета се експонират на
2.5 и PAF интратрахеално за 5 min чрез инфузия при скорост 100 μ 1/h. 24 h след PAF белите дробове се промиват с физиологичен разтвор и се изчислява броят на еозинофилите в бронхоалвеоларната промита течност (BALF).
Фигура 1 показва въздействието на 3-[(4метилсулфонилфенил)метилен] -2,4-пентандион (тест за съединение OR 1384) и споменатото съединение, budesonide, върху PAF - индуцирано еозинофилно акумулиране. Фигура 2 показва съответните резултати с 3-[(3-хлоро-4-метилсулфонилфенил)метилен]-2,4пентандион (тест за съединение OR 1958). Съгласно тези резултати съединенията от изобретението намаляват еозинофилното акумулиране до нивото на есцпиента в доза, зависеща от начина, показващ общото инхибиране на еозинофилията на дихателния път.
Локално дразнещо действие
Няколко изследвания са извършени, за да се сравни локалното дразнещо действие на съединенията от изобретението (3-[(3-хлоро-4-метилсулфонилфенил)-метлен]-2,4-пентандион и (3-[(4-метиленсулфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион) и OR - 1364.
Съединенията от изобретението могат да бъдат давани като аерозол или интратрахеално като прах на морско свинче при дози до 3 mg/ kg без някакви признаци за дразнене. Обратно, когато се дава OR 1364 като аерозол (1 mg/ml 15 min), има значително намаляване на броя на вдишванията, означаващо чувствително дразнене на това съединение. Освен това, при зайци се изследва дразненето на вената чрез даване на 8 mg от съединението интравенозно в маргиналната ушна вена. Съединенията от изобретението нямат дразнещо действие, докато OR 1364 предизвиква ясно дразнене. В съответствие, OR 1364 под формата на 20% крем (w/w) предизвиква както макроскопично, така и хистологично дразнене на кожата на заека, докато съединението от изобретението не въздейства. Затова може да се направи заключение, че съединенията от изобретението не предизвикват локално дразнене, докато дразнещият ефект е пречка за локалното използване на OR 1364 в дихателните пътища.
Рецептура на сух прах за инхалиране
Компонент Количество за 1 kg/в g:
Активен компонент* 26.25
Лактоза (450 mesh) 194.75
Лактоза (325 mesh) 779.00
* 3-[(3-хлоро-4-метилсулфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион
Микронизиран активен компонент се смесва с инертен носител, лактоза, в три етапа. Лактоза (450 mesh) и част от лактоза (325 mesh) и активния компонент се събират в смесител и се разбъркват, докато прахообразната смес се хомогенизира. Сместа от лактозни фракции и активния компонент се пресява. Пресяването на прахообразната смес намалява броя на присъстващите групи частици. След това се добавя част от лактозата (325 mesh) в смесителя и се разбърква по-нататък. Добавя се останалата лактоза (325 mesh) и се разбърква, докато прахът отново се хомогенизира. Произведената прахообразна смес за инхалиране се опакова в устройство за разнообразно дозиране на праха за инхалатора.

Claims (20)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула I в която един от заместителите Xt и Х2 е MeSO2, а другият е халоген и X, е водород или халоген.
  2. 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в която X! е халоген, Х2 е MeSO2 и Х3 е водород.
  3. 3. Съединение 3-{[3-флуоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен-2,4- пентандион съгласно претенция 1.
  4. 4. Съединение 3-{[3-хлоро-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен-2,4-пентандион съгласно претенция 1.
  5. 5. Съединение 3-{[3-бромо-4-(метилсулфонил)-фенил]метилен-2,4-пентандион съгласно претенция 1.
  6. 6. Съединение 3-{[3,5-дихлоро-4-(метилсулфонил)-фенил)метилен)-2,4-пентандион съгласно претенция 1.
  7. 7. Съединение 3-{[4-хлоро-3-(метилсулфонил)- фенил)метилен)-2,4-пентандион съгласно претенция 1.
  8. 8. Рецептура на инхалабилен фармацевтичен препарат, съдържаща съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че един от заместителите X, и Х2 е MeSO2, а другият е халоген и Х3 е водород или халоген, която има около 100 % частици с размер под 10 цш, по избор в подходящ носител или разредител.
  9. 9. Рецептура съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че носителят е лактоза.
  10. 10. Рецептура съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че тя е сух състав за инхалиране.
  11. 11. Използване на съединение с обща фор- в която един от заместителите X] и Х2 е MeSO2, а другият е водород или халоген и Х3 е водород или халоген при производството на лекарство за използване при предотвратяването или лечението на заболявания на дихателните органи.
  12. 12. Използване съгласно претенция 11, при което заболяването е астма.
  13. 13. Използване съгласно претенция 11, при което заболяването е стероидустойчива астма.
  14. 14. Използване съгласно претенция 11, при което заболяването е синдром на акутно страдание на дихателните органи.
  15. 15. Използване съгласно претенция 11, при което заболяването е хронично обструктивно белодробно заболяване.
  16. 16. Използване съгласно претенция 11, при което съединението е 3-[(4-метилсулфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион.
  17. 17. Използване съгласно претенция 11, при което съединението е 3-[(3-хлоро-4-метилсулфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион.
  18. 18. Междинно съединение с формула ΙΓ в която един от заместителите Xj и Х2 е MeSO2, а другият е бром или флуор и Х3 е водород или халоген.
  19. 19. Съединение З-флуоро-4-метилсулфонилбензалдехид, съгласно претенция 18.
  20. 20. Съединение З-бромо-4-метилсулфонилбензалдехид, съгласно претенция 18.
BG105080A 1998-07-01 2000-12-21 Заместени бета - дикетони и тяхното използване BG64529B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI981521A FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US09/346,397 US6201027B1 (en) 1998-07-01 1999-07-01 Substituted β diketones and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105080A BG105080A (bg) 2001-09-28
BG64529B1 true BG64529B1 (bg) 2005-06-30

Family

ID=26160612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105080A BG64529B1 (bg) 1998-07-01 2000-12-21 Заместени бета - дикетони и тяхното използване

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6201027B1 (bg)
EP (1) EP1091933B1 (bg)
JP (1) JP2002519407A (bg)
CN (1) CN1258526C (bg)
AT (1) ATE255088T1 (bg)
AU (1) AU745338B2 (bg)
BG (1) BG64529B1 (bg)
BR (1) BR9911626A (bg)
CA (1) CA2336300A1 (bg)
CZ (1) CZ296378B6 (bg)
DE (1) DE69913145T2 (bg)
DK (1) DK1091933T3 (bg)
EA (1) EA002693B1 (bg)
EE (1) EE200000789A (bg)
ES (1) ES2212590T3 (bg)
FI (1) FI981521A0 (bg)
HK (1) HK1036054A1 (bg)
HR (1) HRP20000911B1 (bg)
HU (1) HUP0103006A3 (bg)
IL (1) IL139963A0 (bg)
IS (1) IS2037B (bg)
NO (1) NO20006665D0 (bg)
PL (1) PL195216B1 (bg)
PT (1) PT1091933E (bg)
SI (1) SI1091933T1 (bg)
SK (1) SK284934B6 (bg)
TR (1) TR200003773T2 (bg)
WO (1) WO2000001667A1 (bg)
ZA (1) ZA200006961B (bg)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2373249B (en) * 1999-12-30 2004-04-14 Orion Corp A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione
FI20011386A0 (fi) * 2001-06-28 2001-06-28 Orion Corp Inhalaatiopartikkeleja
FI20020126A0 (fi) * 2002-01-23 2002-01-23 Orion Corp Koostumuksia pulmonaaliseen antoon
RS61608B1 (sr) * 2011-07-12 2021-04-29 Astrazeneca Ab N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6230767A (ja) 1985-08-01 1987-02-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾ−ル誘導体
US4741769A (en) 1986-06-09 1988-05-03 Stauffer Chemical Company Certain 1-phenyl-3-alkyl-1,3-propanediones
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
MTP1031B (en) 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5804532A (en) * 1991-01-25 1998-09-08 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Herbicidal 2-cyano-1,3-diones

Also Published As

Publication number Publication date
US6201027B1 (en) 2001-03-13
EA200100094A1 (ru) 2001-06-25
SK19852000A3 (sk) 2002-05-09
HUP0103006A2 (hu) 2002-03-28
FI981521A0 (fi) 1998-07-01
ES2212590T3 (es) 2004-07-16
IS2037B (is) 2005-08-15
TR200003773T2 (tr) 2001-06-21
ZA200006961B (en) 2001-08-10
EP1091933A1 (en) 2001-04-18
PT1091933E (pt) 2004-04-30
HK1036054A1 (en) 2001-12-21
CA2336300A1 (en) 2000-01-13
BG105080A (bg) 2001-09-28
SK284934B6 (sk) 2006-02-02
PL344856A1 (en) 2001-11-19
HRP20000911A2 (en) 2001-12-31
AU5039299A (en) 2000-01-24
CZ296378B6 (cs) 2006-03-15
CN1307559A (zh) 2001-08-08
HRP20000911B1 (en) 2006-07-31
ATE255088T1 (de) 2003-12-15
BR9911626A (pt) 2001-03-20
SI1091933T1 (en) 2004-04-30
NO20006665L (no) 2000-12-27
DE69913145D1 (de) 2004-01-08
CN1258526C (zh) 2006-06-07
HUP0103006A3 (en) 2002-12-28
DK1091933T3 (da) 2004-03-22
WO2000001667A1 (en) 2000-01-13
NO20006665D0 (no) 2000-12-27
AU745338B2 (en) 2002-03-21
EP1091933B1 (en) 2003-11-26
CZ20004774A3 (en) 2001-06-13
EA002693B1 (ru) 2002-08-29
PL195216B1 (pl) 2007-08-31
EE200000789A (et) 2002-06-17
IL139963A0 (en) 2002-02-10
JP2002519407A (ja) 2002-07-02
IS5793A (is) 2000-12-27
DE69913145T2 (de) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60131750T2 (de) 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester als entzündungshemmendes arzneimittel
JP2000509016A (ja) ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用
SI9210065A (en) Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation
CZ175496A3 (en) 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds usable as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO2005063777A1 (en) Benzylphosphate and substituted benzylphosphate prodrugs for the treatment of pulmonary inflammation
JP2012528140A (ja) 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
JPH09507219A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
EP0038343B1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
WO1984004521A1 (en) Pyridazinones, their preparation and use, and medicaments containing pyridazinones
BG64529B1 (bg) Заместени бета - дикетони и тяхното използване
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
UA64805C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ <font face="Symbol">b</font>-ДИКЕТОНИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
WO2018076568A1 (zh) 环菠萝烷四环三萜类化合物、其制备方法及其用途
JPS6245846B2 (bg)
JP2003321368A (ja) Ｎ，ｎ’−ジ置換ウレアまたはチオウレア化合物含有医薬
FR2508907A1 (fr) Esters d'hydroxybenzenes substitues de 2-thenoylmercaptopropionylglycine utiles notamment comme mucolytiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1984004522A1 (en) Pyridazinone, preparation process thereof and utilisation thereof, drugs containing pyridazinone
HU181739B (en) Process for preparing new digoxin derivatives
JPS59175485A (ja) ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法
JPH02306917A (ja) 脳機能改善剤
JPH11502519A (ja) 新規な１−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−メチルアミノキノキサリン誘導体、それらの医薬品としての使用、およびそれらを含む医薬組成物
JPH0412267B2 (bg)
JPS59175486A (ja) ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体およびその用途