JPS59175485A - ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、肝機能賦活作用を有する新規化合物４，５−
ジヒドロキシ−１，６−シチオランー２−イリデンマロ
ン酸誘導体の製法に関するものである。

更に詳しくは、本発明は、一般式ｔＵｔ　：１ １ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異って、アルキ
ル基、シクロヘキシル基、ペンシル基、アルケニル基、
アルキニル基またはアルコキシプルキル基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属原子またはアンモニウム基を表わす。） で表わされる化合物と次式： で表わされるグリオキサールとを酸の存在下で反応させ
ることを特徴とする一般式（Ｉ）二〇 １ １ （式中、ルーおよびＲ２は前記に同じ。）で表わされる
４、５−ジヒドロキシ−１，６−シチオランー２−イリ
デンマロン酸誘導体の製法を提供するものである。

すなわち、本発明例よれば、一般弐山で表わされる４、
５−ジヒドロキシ−１，６−シチオランー２−イリデン
マロン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物
を酸の存在下、不活性溶媒中でグリオキサールと反応さ
せることによって得ることができる。次に、本発明゛方
法の反応経路を図式的に示す。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（１１（式中、ＥＬ
ｌおよびＲ２は前記に同じ、Ｍはアルカリ金属原子また
はアンモニウム基を表わす。）本発明方法において、使
用しうる酸としては例えば硫酸、塩酸等の無機酸、酢酸
等の有機酸を挙げることができるが、特に酢酸が有利で
ある。

溶媒としては水を使用することもできるが、一般には不
活性有機溶媒の使用が望ましい。

不活性有機溶媒としては、この種の反応に支障を及ぼさ
ないものであればよく、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ
ルメタ７　等’（Ｄ　ハロゲン化炭化水素類ニジエテル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトン等のケトン
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を
挙げることができる。

反応ＩＩｊ１度は５０℃以下が望ましく、特に１５℃付
近の低温が好ましい。

反応モル比は一般式ｔＵｔで表わされる化合物に対し、
グリオキサールを等モルないし、やや過剰モルの範囲か
ら適宜に辿択することが望ましい。

ここで本発明で用いる一般式（ｎ）で表わされる化合物
は、次の図式に従って合成することかで（２）　　　　
　　　　　　　［１１１（式吊、Ｒ，１，［Ｌ２および
Ｍは前記に同じ。）すなわち、一般式側で表わされるマ
σ／酸エステルと二硫化炭素とを塩基の存、柱下に反応
させることにより、一般式（１１）で表わされる化合物
を得ることができる。ここで塩基の柚類としては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
、アンモニア水等を挙げることができる。

本発明によって合成される一般式（１１で表わされる化
合物は文献未記載の新規化８物で例えば肝機能賦活作用
を有するので人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓失意
治療剤として有−用である。

一般式（１１で衣わされる化合物の代衣例を示せば、次
のようである。

一般式（１）： ％式％ 一般式＋１）で表わされる化合物は温血動物に対する走
性が低く、ラット（δ）急性経口毒性ＬＤ５゜値は例エ
バ化合’１７＆　１　テ１，０００−４０ＱＯｍｇ／、
、化合（ｖｔ）ｔ　２−ｃ　ｓ、ｏｏｏ−ｓ、ｏｏｏ”
ｇ／ｋｇ、化合物＆３テ５００１ｎｇ／ｋｇ以上、化合
物Ａ８テ５，０００ｍｇ／ｋｇ以上、化合物Ａ１２テ１
０００−６０００ｍｇ／ｋｇテする。

一般式山で表わされる化合ｖ／Ｊはとりわけ肝臓疾患治
療剤として有用である。例えは四塩化炭素等柚々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさぜうることか知られている（例えは特公昭５６−１
１３５７９号）。

またヒトの臨床でみられる胆汁ウラ滞の疾患モデルとし
ては、肝性性胆汁ウッ滞に対する総胆管結紮術が、肝内
性胆汁つッ滞ｒ；ｈｔしてなα−す７チルイソチオシア
ネートによる胆管炎が確実に作られることがよく知られ
ており（日本臨林３０巻１号２１６ページ（１９７２）
）、形態学的にもヒトでの胆汁ウラ滞の肝の所見と極め
て類似していると１われでいる（薬物性肝障害の臨床山
本祐夫編２３４ページ）。

従ってα−ナフチルイソチオシアネート（Ｃよる肝障害
を病態のモデルとしで用い抑制作用を有する化合物を探
索することは、将来的にはヒト臨床において使用しつる
薬物の評価の一環となる。

一般式（１１で表わされる化合物は、実験的につくられ
た種々病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経
口的にまたは非経口的ＶＣ（例えば注射）投与すること
により顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果をもたらす
ことが判明した。

従って、一般式（１１で表わされる化合物は肝臓疾患の
治療若しくは予防のための人間及び動物用医薬として有
用である。すなわら、種々の原因によって生ずる人間や
動物の急性若しくは慢性の肝臓疾患例えば脂肪肝、アル
コール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
つ滑性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治
療剤として使用することができる。一般式ｉｌ＋で表わ
される化合物ｒＬそのｔ’＋の状態で肝臓疾患治療剤と
なり得るしまた製薬玉の慣例に従って製薬的に許容し得
る希釈剤及び（または）他の薬理作用物質との混合物と
して組成することもできるし、また投薬量単位形に組成
することもよい。医薬として採りうる形態には次の形態
が含まれる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビ
ル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張渡、
など。

特に本発明方法によって得られる化合ｖ／Ｊは水溶解度
が高く、例え−ば化合物Ａ２３は２，０００　ｐｐｍ（
２０℃）、化合物＆１２は２，２００　ｐ割（２０℃）
、化合物Ａ１は２％アラビアゴム溶液に２％溶けるので
、注射液、点滴の形態で使用する場合、有利である。

本発明方法によって得られる化合物を医薬に調製する場
合に用いられる希釈剤は、製薬上許容し得るものである
が、ここで希釈剤とは、一般式（１＋で表わされる化合
物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂
取し得るカプセルであってもよく、種々のものが挙げら
れる：例えば賦形剤、増凰剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯
臭剤、色素、香料、゛保存ｉ１１、溶解補助剤、溶剤、
被憧剤、糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定され
るものではない。又これらは１拙文はこれ以上の混合物
として使用される。このような製薬上許容し得る希釈剤
は他の薬理作用物質との混合物として使用される場合も
ある。

本発明方法によって得られる化合物による医薬は、既知
のいかなる方法で製造してもよい。

例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例えは顆粒とし
、次いでその組成物を成形して、例えば錠剤とする。非
経口投与剤、は無菌とすべきである。。又必要な場合に
は血液と等張とすべきである。

一般式（１１で表わされる化合物はそれ自体肝臓疾患治
療剤となり得るので、組成物東に活性成分は一般に０．
０１〜１００％（重量）含まれる。

投薬量単位の製薬とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用される
二錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明方法によって得られる化合物−による肝臓疾患治
療剤は肝臓疾患の治療のために人間及び動物に、その分
野で通常の方法によって適用され得る。それは経口的に
又は非経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包
含する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋肉、静脈
注射、点滴を含む）による投与を包含する。

本発明方法によって得られる化合物の医薬の投与量ｔユ
、対象が動物であるか、人間であるか感受性差、年令、
性別、体重、投与方法、投与○時期、１ｔＪｊ隔、病状
、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類
など種々の原因により゛Ｃ変動する。

従・りで下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な
場合もあり、またある場合には、下記の北限薬量を超え
て投与テる必要の生ずゐこともある。

なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重１ｋｇ当り１日にＥｌ　１〜
５００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇの範囲、非経
口的投与の場合、体重１ｋｇ当り１日ｉＣ０，０１〜２
５０ｍｇ　、好ましくは０．１〜２５　ｍｇの範囲が有
利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るだめの薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利である。経口的投与の場
合、体重１ｋｇ当り１日に０．１〜２５０ｍｇ、好まし
くは０．５〜５０ｍｇ。

非経口的投与の場合、重量１ｋｇ当り、１日００１〜１
０１００ＩＴ好ましくは０．１〜２５ｍｇである。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１ ジイソプロヒル−４，５−ジヒドロキシ−１，５−ジチ
オラン−２−イリデン−マロネート（化金物Ａ２６）の
合成。

マロン酸シイソゾロビル５６．８ｔ（ｃＬ３モル）と二
硫化炭素２２．Ｂｆ　（０，３モル）の混合物を冷水で
冷却し、攪拌する。別に調製した４０％力性カリ水溶液
８４　ｙ−（ＫＯＨ３５，６７ヲ水、５１１．４７　Ｋ
とかした）を温度が２０℃を越えないように、この混合
物に滴下し、ジボタッシュウム２．２−ビス（イソプロ
ポキシカルボニル）エチレン−１，１−シーＦ−、ｔレ
ートの水溶液を得る。このジチオレート水溶液を４０％
グリオキサール４４ｆ、酢酸５６Ｐ、ベンゼン２００ｄ
から成る混合物に滴下し反応させる。この間反応内容物
をよく攪拌し、反応温度を１５℃以下に保つよう滴下を
調製する。滴下終了後室温で攪拌を続けると反応混合物
は赤褐色から淡黄色へと変化し、１時間で反応が完結す
る。ベンゼン層全分液し、水洗後ベンゼンを留去すると
粗結晶を得る。乾燥後エーテル、ｎ−へキサンの混合溶
媒より再結晶する。収量５８ｙ−（収率６０％）　、ｍ
ｐ、１３２．６℃、ＮＭＲａ　普３ｐｐｍ：２．２５（
１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１８０’（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ　）　、５．１０　（２Ｈ，ｍ、Ｊ＝　７　Ｈｚ
）　５．７０　（２［４゜Ｓ）。

実施例２ ジエチル４．５−ジヒドロキシ−１，６−シチオランー
２−イリデンマロネート（化合物点２）の合成 マロン酸ジエチルｉ６／−（０，１モル）、二硫化炭素
７．６　ｆ／−の混合物を氷水で冷却し攪拌する。

この混合物に４５％ＫＯＨ水溶液２４．９ｔを、反応温
度が２０℃を越えないように注意しつつ滴下し反応させ
ると、２．２−ビス（エトキシカルボニル）エチレン−
１，１−ジチオレートのカリウム塩水溶液が得られる。

このジテオレート水溶液を４０％グリオキサール１４．
ＦＭ’、酢酸１２ｙ−、ベンゼン６０−から成る混合物
に滴下し反応させる。この間反応内容物をよく攪拌し、
反応温度を１５℃以下に保つよう滴下を調節する。滴下
終了後室温で攪拌を続けると反応混合物は赤褐色から淡
黄色へと変化し、１時間で反応が完結する。ベンゼン層
を分液し、水洗後ベンゼンを留去すると粗結晶を得る。

乾燥後節ｆｉエチル、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサンよ
り成る混合溶媒より再結晶する。収量１７．８ノ、収率
６０．５％。

ｍ、ｐ、　８７．５℃。

実施例３ ジアリル４．５−ジヒドロキシ−１，３−ジチオラン−
２−イリデンマロネート（化合物Ａ１２）の合成 マロン酸ジアリル６．１１Ｌより実施？ｌ１２と同様に
して４５％ＫＯＨ水溶液を用いてジチオレート塩水溶液
を調製する。これを４０％グリオキサール４．８　ｆ、
酢酸４．　Ｏｆ、ベンゼン６０−から成る混合物に滴下
し、実ｔｈ例２と同様に反応させて、後処理を行い、ジ
クロロメタン−ｎ−へキサンで再結晶するとｍｐ、　８
１．２℃の結晶５．２２７〔収率４９％〕が得られる。

実施例４ ビス（６−メドキシプロバンー２−イル）４．５−ジヒ
ドロキシ−１，３−ジテオラン−２−イリデンマロネー
ト（化合物＆１５）の合成マロン酸ビス（３−メトキシ
プロＩくノー２−イル）　ａ２Ｂ、％より実施例２と同
様にして合成すると油状の目的物を得る。これをシリカ
ゲルを用いろ乾式カラムクロマトで精製（展開溶媒：酢
酸エテルーｎ−ヘキサン−１：１）しｎ：＝１．５４９
０　　の油状物３．５　！？を得る。収率２７．４％。

以下の配合例で部はすべて重量部である。配合成分■槙
類及び割合は梗々要化させることができる。

配合例１ 化合物２２　　　　　　　　　１０音す重質酸化マグネ
シウム　　　　　１０部乳糖　　　　　　　　　　　　
　８０部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤と
する。

配合例２ 化合物１０　　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　　１０ｓリン酸水素カル
シウム　　　　　　　５笥（乳糖　　　　　　　　　　
　　　７５部を用いて、配合例１に準じて散剤とする。

配合例３ 化合物３　　　　　　　　　　５０部 澱粉　　　　　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　
　　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　　２０部ポリビニルアル
コール　　　　　　５部水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６０部を均−ＶＣ混合捏和後、破砕
造粒して乾燥し篩別」して顆粒剤とする。

配合例４ 配合例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径ＩＧｍの錠剤とす
る。

配合例５ 化合物２　　　　　　　　　　９５部 ホ′リビニルアルコール　　　　　　　５搏す水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ＰＡを用
いて配合例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８　ＭＱｉｉの錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合ｈｓ液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。

配合例６ 化合物２１　　　　　　　　　　　ｏ、　５部非イオン
界面活性剤　　　　　　２．５部生理食塩水　　　　　
　　　　　９７部を加温混合後滅菌して注射剤とする。

配合例７ 配合例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

試験例１　四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させて−ｑラ
ウス　６部間ｄ　ｄ糸δ）に２　ｓ　ｏ　ｍｇ／ｋｇの
割合で経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を０．０
５ｄ／ｋｇの割合で経口投与し、四塩化炭素投与の２４
時間後に層殺し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べ
た。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＵＰ’ｌ’　
）　を占性をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ
−Ｆｒａｎｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメ
ン革位（Ｋ、Ｕ）で表わしｌこ。肝障害指数は次の通り
である。

肝＠害指数　　　　肝の症状 ０　　　　健全肝 ２　　　　　　わずかに影響のあるもの４　　　　　　
明らかに障害を認めるもの吏　　　　激しい障害 １群５頭のマウスを使用したかその平均値を等 示す。又ＧＰＴＩ活性１．ＱＯＯ単位以上のものはそれ
以上の測定を行わなかったか平均値は便宜上１．０部０
単位として計算した。

結果を第１表に示す。

第１衣　　四塩化炭素肝障害に対する作用表１　（続き
） 第１表に示すように、本発明によって得られる化合ｖｌ
は四塩化炭禦単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及
びｐ−ＧＰＴ　　を改善し、肝障害抑制効果を有するこ
とを示している。

試験例２ α−ナフチルイソチオシアネート肝障沓抑制効果 α−ナフチルイソチオシアネート（以下、α−ＮＩＴと
いう。）を健康な被験動！Ｖ！／ＪＫ投与して肋汁うり
滞型肝障害を実験的に生じさせうろことは知られており
、人間の病態モデルとしても用いられている。

本試験例でのα−ＮＩＴ肝障害モデルおよび試験例１で
の四塩化炭素肝障害モデルについては、いずれの場合も
血漿ＧＰＴ活性の上昇を伴うが、その程度にはかなりの
差がみられ、またその原因となる肝臓の壊死についても
前者の場合がグリソン鞘周囲の肝実質内に小壊死巣を形
成するのに対して、後者では小葉中心帯の肝細胞凝固壊
死が認められるとの報告がある（日本臨休６０巻１号２
１６ページ（１９７２））。

これらのことからもわかるように、両病態モデルでの血
漿ＧＰＴの上昇は異った性質のものであることがわかる
。

α−ＮＩＴによって起った肝障害の程度や薬剤によるそ
の障害の予防作用を知る指標として、血漿〃ルタミック
ービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性および
血漿アルカリ性フォスファターゼ活性の測定は適当な方
法である。

試験方法： 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させてマウス
（６〜７週令、ｄｄ糸♂）に２５Ｗｋｇの割合で６時間
間隔で２回経口投与し、２回目の投与から３時間後にα
−ナフチル、インチオシアネート（以下、α−ＮＩＴ　
と記す。）を６梅／ｋｇ経ロ投与した。

α−ＮＩＴ投与２４時間後にマウスを層殺し、採血した
。血液を遠沈することにより血漿を得、血漿ＧＰＴ活性
をライトマン・フランケル法、同アルカリ性フォスファ
ターゼ活性をベッセイ・ローリ−法に従って測定し、活
性をカーメン単位およびベッセイ・ローリ一単位で表し
た。

第２表−１ 第２衣−１（続き） α−ＮＩＴ肝障害に対する作用 ※　　　　　　　　　　　　　　　　０１（ １ 第２表−１，２に示すように、本発明Ｖこよって得られ
る化合物はα−ＮＩＴ　単独投与群（α−ＮＩＴ対照）
にくらべ、著しく血漿ＧＰＴ活性および血漿アルカリ性
フォスファターゼ活性を改善し、肝障害抑制効果を有す
ることを示している。

特許出願人　　日本農薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式１ｌｌ）　： １ １ （式中、 Ｒ１およびル２は同一かまたは異って、アルキル基、シ
   クロヘキシル基、ベンジル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基またはアルコキシアルキル基を表わし、 Ｍはアルカリ金属原子またはアンモニウム基を表わす。 ） で表わされる化合物と次式： で表わされるグリオキサールとを酸の存在下で反応させ
   ることを特徴とする一般式（１）：（式中、１１お工び
   （（，２は前記に同じ。）で表わされる４、５−ジヒド
   ロキシ−１，３−ジチオラン−２−イリデンマロン酸誘
   導体の製法。