SK19852000A3 - Substituované beta-diketóny a ich použitie - Google Patents
Substituované beta-diketóny a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK19852000A3 SK19852000A3 SK1985-2000A SK19852000A SK19852000A3 SK 19852000 A3 SK19852000 A3 SK 19852000A3 SK 19852000 A SK19852000 A SK 19852000A SK 19852000 A3 SK19852000 A3 SK 19852000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- pentanedione
- denotes
- methylsulfonyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- ZUIYTTCOLRKEHO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 ZUIYTTCOLRKEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- CAWYWWPWSAMGBV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CAWYWWPWSAMGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQVXLUIYQIQWLH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Br VQVXLUIYQIQWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATFKDQOGYYWXIY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1F ATFKDQOGYYWXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- IZYIHHPXTJGBPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-bromo-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(Br)=C1 IZYIHHPXTJGBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- QNVKHNRVDKUYQR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-3-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 QNVKHNRVDKUYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 12
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- -1 3-cyanophenyl Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DFMBOVYGRYKHBQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylsulfonylphenyl)methanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(CO)=CC=C1Cl DFMBOVYGRYKHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCTVMOFLWABON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl)sulfonylacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(=O)(=O)CC(O)=O)C(Cl)=C1 QPCTVMOFLWABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUBFQDMBXUUUNO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(C=O)C=C1Cl QUBFQDMBXUUUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LITPXWODWSLZIB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 LITPXWODWSLZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKKXQNYUVCDQRJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl BKKXQNYUVCDQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXIEGNPKOEMKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl PRXIEGNPKOEMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XESZBRCJZPZRIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dichloro-4-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 XESZBRCJZPZRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWSBFYOBQCIME-UHFFFAOYSA-N o-ethyl benzenecarbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CC=CC=C1 MNWSBFYOBQCIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XXWCWUGFKSQGDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxycarbonylphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(SCC(O)=O)=C1 XXWCWUGFKSQGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLLWRVBRPGQBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxycarbonylphenyl)sulfonylacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)CC(O)=O)=C1 MTLLWRVBRPGQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZGTAJSUWDJOE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(F)=C1 XHZGTAJSUWDJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Cl GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCPHOVJGFLQFS-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CCC(C=C1)(S(=O)(=O)CC(=O)O)Cl)=O Chemical compound COC(C1=CCC(C=C1)(S(=O)(=O)CC(=O)O)Cl)=O KLCPHOVJGFLQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- PZWBBVLRCWNTDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 PZWBBVLRCWNTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3,5-dichlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000035909 sensory irritation Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Tents Or Canopies (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Paper (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
Description
Substituované p-diketóny a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových a známych substituovaných p-diketónov, presnejšie, derivátov fenyl-metylén-2,4-pentadionu, ich prípravy a použitia v prevencii a liečbe respiračných ochorení, najmä astmy, ARDS (syndrómu akútnej dychovej tiesne), CHONBP chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej), alergickej Presnejšie zlúčenín v rhinitídy a príbuzných zápalových ochorení, sa predkladaný vynález týka použitia uvedených prevencii a liečbe astmy u pacientov rezistentných na steroídy. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov použitých v liečbe uvedených ochorení.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ktoré sú nové, majú nasledujúci obecný vzorec :
kde jeden z a X2 značí MeSO2 a druhý značí halogén a X3 značí vodík alebo halogén.
Termín halogén tu uznačuje chlór, bróm alebo fluór.
Doterajší stav techniky
EP-Ä-044032 popisuje substituované β-diketóny a uvádza, že sú použiteľné pre liečbu zápalových črevných ochorení (IBD).
Zlúčeniny podľa EP-A-044032y· boli testované za použitia e e e e e f tak nazývaného potkanieho modelu chronickej kolitídy indukovanej TNB. Najsľubnejšia zlúčenina OR 1364 (3-[(3-kyanfenyl)metylén]-2,4-pentadion) bola dôkladne študovaná v liečbe
IBD a bola použitá.pre klinické štúdie. Nanešťastie museli byť tieto klinické štúdie prerušené, pretože sa zistilo, že zlúčenina je dráždivá.
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pôsobia rovnako ako budesonid, bežný anti-astmatický kortikosteroíd. Pretože zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pôsobia lokálne a sú degradované v krvnom obehu, sú vynikajúcimi kandidátmi pre liečbu astmy, najmä u tých pacientov, ktorým nemôže byť podávaná bežná steroídna terapia. D81e, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemajú škodlivé iritačné vlastnosti OR 1364.
Astma je chronické zápalové ochorenie charakterizované akumuláciou eozinofilov dýchacích ciest v pľúcach a hyperreaktivitou dýchacích ciest. Ochorenie má rôzne formy od miernych príznakov až k smrtiacim formám. Atopické astma je alergické ochorenie, pri ktorom je hyperreaktivita dýchacích ciest najobvyklejší rys a vyskytuje sa najčastejšie u detí. Keď sa toto ochorenie vyskytuje u starších ľudí, označuje sa veľmi často ako intrinsické astma. Pre tento podtyp astmy je charakteristický významnejší zápal v dýchacích cestách ako pri atopickéj astme. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinné bez ohľadu na to, či je príčinou liečeného ochorenia intrinsické astma alebo atopické astma.
Najúčinnejšími liekami pre liečbu astmy sú v súčasnosti inhalačné kortikosteroídy. Všetky v súčasnosti dostupné inhalačné steroídy sú absorbované z pľúc systémovo. Najvýznamješím nežiadúcim účinkom dlhodobej liečby kortikosteroídmi je potlačenie endogénnej produkcie kor.tizolu v nadobličkách. Ideálny liek pre astma by mal mať silný lokálny
r. r r r.
r r r
protizápalový účinok v dýchacích cestách, ale nemal by mať systémové účinky. Podskupina pacientov s astmou je rezistentná na steroídy. Pre týchto pacientov existuje potreba vývoja nových liekov, ktoré nepôsobia rovnakým mechanizmom účinku áko kortikosteroídy, ale ktoré majú rovnaký inhibíčny efekt na zápalové bunky. Pre liečbu astmy rezistentnej na steroídy sú v súčasnosti používané metotrexát, cyklosporín a imunoglobulíny. Tieto látky majú systémový účinok, a preto spôsobujú závažné nežiadúce účinky.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je nový typ lokálne pôsobiaceho netoxického lieku respiračných ochorení, najmä predkladaného vynálezu sú na prevenciu a liečbu astmy. Zlúčeniny podľa nové, s výnimkou
3-[(4-metylsulfonylfenyl)-metylén]-2,4-pentandionu, ktorého použitie pre liečbu zápalových črevných ochorení bolo popísané v EP-A-044032^.
Iným predmetom predkladaného vynálezu je použitie zlúčenín obecného vzorca ľ :
kde jeden z Χχ a X= značí MeSO^ a druhý zmačí halogén a X3 značí vodík alebo halogén, pre výrobu lieku na použitie v prevencii alebo liečbe rešpiračných ochorení. V tejto f Γ r. Γ ŕ r r f r
- 4 indikácii sú najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca I (ľ), kde Χχ značí halogén, X2 značí MeSO^ a X3 značí vodík. Osobitne výhodným X je chlór.
spôsobom zlúčeniny
Zlúčeniny podľa predkladaného popísaným EP-A-04403 V vzorca II
vynálezu môžu byť pripravené tomto spôsobe reagujú
II kde X^ až X3 sú rovnaké, ako boli definované vyššie pre vzorec I, za prítomnosti kyselého alebo bázického katalyzátoru, so zlúčeninou vzorca III, ktorý má aktívnu metylénovú skupinu
CH -CO-CH -CO-CH
3 za vzniku zlúčeniny vzorca I.
iným predmetom medziprodukty vzorca II'
Ešte vynálezu sú nové hodnotné
II' kde jeden z X 2 a X3 značí vodík alebo halogén.
a druhý značí bróm alebo fluór
Na zaistenie toho, aby liek dosiahol plánovaný región v dýchacích cestách, kde má pôsobiť, je výhodné znížiť veľkosť častíc prášku tvoreného aktívnou zložkou, napríklad pomocou f r e e e o • e
- 5 mikronizácie. Ďaľším predmetom predkladaného vynálezu je teda inhalačný farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu obecného vzorca I, v ktorom je výhodne 100 % častíc veľkosti menšej ako 10 pm, lepšie je 95 % častíc veľkosti menšej ako 5,0 μπι, voliteľne vo vhodnom nosiči alebo riedidle. Množstvo aktívnej zložky je výhodne približne 0,1 až 100 % (hmôt./hmôt.), lepšie približne 1-50 % vzhľadom k celkovej hmotnosti prostriedku.
Účinná dávka zlúčeniny sa rozchádza podľa jedinca, závažnosti a štádia ochorenia. Účinná dávka pre dospelých ľudí je od približne 500 ug do približne 5 mg na deň, lepšie 1-2 mg na deň.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané pacientom samostatne alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými d’aľšími aktívnymi zložkami alebo vhodnými farmaceutický výhodnými pomocnými prísadami alebo aditívami. Tieto skupiny zahŕňajú predovšetkým nosiče vhodné pre prostriedky určené pre intrapulmonálne podanie, a voliteľne solubilizačné činidlá, pufrovacie činidlá, stabilizačné činidlá, chuťové korigens, farbivá alebo konzervačné činidlá.
Príklady vhodných pevných nosičov sú sacharidové častice, napríklad laktóza, ktorá má väčšiu veľkosť častíc než aktívna zložka, výhodne 5-100 jim. Aerosólové nosiče, najmä iné nosiče ako nosiče na bázi chlórfluórkarbónov, môžu byť tiež použité, napríklad aerosóly na bázi HFA (hydrogénfluóralkánu). Použitie vodných nosičov je tiež možné. Avšak, prednostne sú použité suché inhalačné prostriedky.
Prostriedky môžu byť podané za použitia zvyčajných techník podania. Suché inhalačné prášky môžu byť balené, napríklad v kapsliach z tuhej želatíny alebo v blistrovom balení na získanie dávkových jednotiek, alebo môžu byť obsiahnuté priamo e r λ c r t r r .· * n r f f f r c r Λ (? t r ' · f r < ’ r r < , t ( c i'· f r · r r r < f - · .- - 6 v inhalačných zariadeniach na suché prášky, napríklad v zariadeniach na podanie viacej dávok. Aerosóly môžu byť podávané pomocou tlakovaných inhalačných prostriedkov s odmerateľnou dávkou (PMDI) a vodnej suspenzie z nebulizátorov.
Popis obrázkov na pripojených výkresoch
Obr. 1 ukazuje efekt 3-[(4-metylsulfony1fenylJmetylén]-
2,4-pentandionu (testované zlúčeniny OR 1384) a referenčnej zlúčeniny (budezonidu) na akumuláciu eozinofílov indukovanú PAF.
Obr. 2 ukazuje rovnaké výsledky pre 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandion (testovanú zlúčeninu OR 1958) .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 : 3- {[3-fluór-4-(metylsulfony)-fenyl]metylén]-2,4-pentandion
3-fluór-4-metylsulfonylbenzaldehyd
Do roztoku obsahujúceho 0,5 g 3,4-difluórbenzaldehydu v 20 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90° C pridá 0,71 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 90° C a potom sa vnesie do vody. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 0,93 g titulnej zlúčeniny.^-H NMR (DMS0-d6, 400 Mhz) : 3,52 (s, 3H, CH3), 7,98-8,13 (m, 3H, Ar),
10,22 (d, 1H, CHO).
f r f r 'f r r: r- r t r
- 7 3- ([3-fluór-4-(metylsulfony1)-fenyl]metylén|-2,4-pentandion
Do roztoku obsahujúceho 0,93 g 3-fluór-4-metylsulfonylbenzaldehydu, 0,05 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej vo 20 ml DMF sa pridá 1,04 ml 2,4 pentandionu za miešania pri teplote 20° C. Roztok sa mieša cez noc pri 20° C a vnesie sa do vody. Materiál sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a odparí sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu za zisku 0,48 g (30 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 140-143° C. 1H NMR (DMSO-de, 400 Mhz) : 2,28 (s, 3H, CHa),
2,50 (s, 3H, CH3), 3,36 (s, 3H, CHa), 7,47 (m, 1H, Ar), 7,93 (m, 2H, Ar), 7,76 (S, 1H, CH).
Príklad 2 : 3-{[3-chlór-4-(metylsulfony)-fenyl]metylén]-2,4-pentandion •3-chlór-4-metylsulfonylbenzaldehyd
Do roztoku obsahujúceho 1,0 g 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu v 45 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90° C pridá 1,93 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 90° C a potom sa vnesie do vody. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 1,06 g titulnej zlúčeniny.XH NMR (DMSO-de, 400 Mhz) : 3,45 (s, 3H, CHa) , 8,09-8,27 (m, 3H, Ar) , 10,01 (d, 1H, CHO).
3- {[3-chlór-4-(metylsulfonyl)-fenyl]metylén}-2,4-pentandion
Do roztoku obsahujúceho 1,42 g 3-chlór-4-metylsulfonylbenzaldehydu, 0,05 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej v v 20 ml DMF sa pridá 1,50 ml 2,4-pentandionu za miešania pri teplote 20° C. Roztok sa mieša cez noc pri 20° C a vnesie sa do vody. Olejový zvyšok sa separuje a kryštalizuje sa z etanolu, za zisku 0,24 g (10 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 140-142° C. XH
NMR (DMSO-de, 400 Mhz) : 2,28 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, 3H, CH3 ) ,
3,40 (s, 3H, CH3), 7,60 (m, 1H, Ar), 7,80 (m, 1H, Ar), 7,77 (s, 1H, CH), 8,1 (m, 1H, Ar).
Príklad 3: 3- [[3-bróm-4-(metylsulfonyl)-fenyl]metylén/-2,4-pentandion
3-bróm-4-metylsulfonylbenzaldehyd
Do roztoku obsahujúceho 0,5 g 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu v 20 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90° C pridá 0,49 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 90° C a potom sa Vnesie do vody. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 0,69 g titulnej zlúčeniny.1H NMR (DMSO-d , 400 Mhz) : 3,52 (s, 3H, CH ), 8,10-8,47 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, 1H, CHO).
3-{[3-bróm-4-(metylsulfonyl)-fenylJmetylén) -2,4-pentandion
Do roztoku obsahujúceho 0,68 g 3-bróm-4-metylsulfonylbenzaldehydu, 0,03 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej v v 20 ml DMF sa pridá 0,59 ml 2,4 pentandionu za miešania pri teplote 20° C. Roztok sa mieša cez noc pri 20° C a vnesie sa do vody. Materiál sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a odparí sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu, za zisku 0,18 g (20 %) titulnej zlúčeniny. T.t. 135-139° C. TH r r r ff íf r * r f; rr·'·' * r e r A r-e.
r < r r »« . <· j ťe r t- r c r t . qi f r r .·· r <- r- r .· r x- · , ·
- 9 NMR (DMSO-de, 400 Mhz) : 2,28 (s, 3H, CH3) , 2,50 (s, 3H, CHa),
3,36 (s, 3H, CH3), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,99 (d, 2H, Ar), 8,12 (d, 1H, Ar), 7,71 (s, 1H, CH).
Príklad 4 : 3-([3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)-fenyl]metylén}-2,4-pentandion
Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)tiojbenzoovej
Etylester kyseliny 4-amino-3,5-dichlórbenzoovej (17,7 g) sa rozpustí v zmesi kyseliny octovej (75 ml) a dichlórmetánu (75 ml) a potom sa pridá kyselina metánsulfónová (22 ml). Do roztoku sa pridá 3-metylbutylnitrit (10 ml) za udržiavania teploty roztoku medzi 0°-5° C. Po 30 minútach sa pri teplote 0°-5° C pridá kyselina merkaptooctová (38 ml). Potom sa podiel dichlórmetánu odstráni destiláciou, ktorá sa ukončí pri vnútornej teplote zmesi 80° C a táto teplota sa udržuje po dobu ďalších 45 minút. Zmes sa ochladí a zvyšok rozpúšťadla sa odstráni v redukovanom vákuu. Pridá sa toluén (300 ml), voda (200 ml) a kyselina chlorovodíková (6M, 80 ml). Organická fáza sa separuje a potom sa extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu draselného (IM, 200 ml), ktorý sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M, 50 ml). Získaný materiál sa extrahuje do toluénu (100 ml), ktorý sa suší (síran sodný) a odparí sa do sucha (výťažok 5,1 NMR (DMSO-de, 400 MHz): d =1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
7,97 (s, 2H), 12,5 (b, 1H).
Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)sulfonyl]-benzoovej
Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)tiojbenzoove j (5,1 g) sa rozpustí v roztoku hydrogénuhličitanu draselného (lm, 50 ml). Potom sa pomaly pridáva pri teplote
20°- 30° C roztok manganistanu draselného (0,33 M v 0,42 í r e f r e ŕ r e f. r r r e rften r r ·· C t* r r r r c tcr r· , <- '•r e · >
- 10 M kyseline octovej, 150 ml) (dokiaľ nie je farba manganistanu nemenná). Po 1 hodine miešania pri 20° - 30° C sa zvyškový manganistan odfarbí nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného. Zmes sa preflitruje a filtrát sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M) a materiál sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 3,1 g).xH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 1,35 (t, J = 7,0 Hz,
3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 8,06 (s, 2H),
12,8 (b, 1H).
Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)benzoovej
Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)sulfonyl] benzoovej (3,1 g) sa zmieša s toluénom (100 ml) a pyridínom (1,0 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 30 minút a odparí sa do sucha (výťažok 2,6 g).xH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,37 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 2H).
3,5-dichlór-4-(metylsulfonylJbenzylalkohol
Do roztoku etylesteru kyseliny 3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)benzoovej (2,6 g) v tetrahydrofuránu (50 ml) sa pridá trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuránu, 24 ml) pri teplote 0°-5° C pod atmosférou dusíku. Zmes sa mieša po dobu 30 minút a potom sa pridá voda (2ml) a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Pri teplote 10° - 20° C sa pridá toluén (100 ml) a voda (30 ml) a peroxid vodíku (30 % vo vode, 20 ml). Po 30 minútach sa separovaný pevný materiál rozpustí pridaním etylacetátu (100 ml). Organická fáza sa separuje a premyje sa nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného (25 ml) a potom roztokom hydrogénuhličitanu draselného (IM, 25 ml) a potom sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 1,8 g). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 3,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (b, 1H), 7,59 (s, 2H).
rf r r
3,5—dichlór—4—(metylsulfonyl)benzaldehyd
3,5—dichlór—4-(metylsulfonyl)benzylalkohol (1,7 g) sa rozpustí v dichlórmetánu (35 ml) a potom sa pridá aktívny oxid manganičitý (7,0 g) a zmes sa mieša po dobu 25 minút pri teplote 22° - 28° C. Pevný materiál sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha (výťažok 1,5 g). XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 3,53 (s, 3H), 8,12 (s, 2H), 10,02 (s, 2H) .
3- {[3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)-fenylJmetylén)-2,4-pentandion
3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)benzaldehyd (1,5 g), 2-propanol (20 ml), 2,4-pentandion (1,6 ml), kyselina mravenčia (44 ml) a piperidín (114 ml) sa zmieša a vykoná sa miešanie pri teplote 22° - 25° C po dobu 63 hodín. Materiál sa odfiltruje, premyje sa
2-propanolom a suší sa (výťažok 1,0 g, teplota topenia 134° 136° C.XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 2,29 (S, 3H), 2,46 (S, 3H) , 3,48 (s, 3H), 7,67 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Príklad 5 : 3-([4-chlór-3-metylsulfonyl)fenylJmetýlén}-2,4-pentandion
Metylester kyseliny 4-chlór-4-[(karboxymetyl)sulfonyl]benzoovej
Etylester kyseliny 4-chlór-3-aminobenzoovej (7,0 g) sa suspenduje v zmesi kyseliny chlorovodíkovej (IM, 85 ml) a vody (170 ml). Do suspenzie sa pri teplote 0°-5° C pomaly pridá roztok dusitanu sodného (2,59 g) vo vode (40 ml). Po 40 minútach miešania pri teplote 0°- 5° C sa pridá močovina v pevnom stave (3,8 g) a rozpustí sa miešaním. Po 5 minútach sa pridá chladný roztok obsahujúci octan sodný (12,7 g) a kyselinu
- 12 merkaptooctovú (13,0 ml) vo vode (85 ml). Pridá sa etylacetát (300 ml) a roztok sa potom zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 60 minút. Zmes sa ochladí a pridá sa etylacetát (100 ml) a kyselina chlorovodíková (6M, 50 ml). Organická fáza sa separuje a požadovaný materiál sa z nej extrahuje do roztoku hydrogénuhličitanu draselného (IM, 200 ml). Roztok sa okyselí 6 M kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Etylacetátový extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha za zisku ne celkom čistého metylesteru kyseliny 4-chlór-3-((karboxymetyl)tio)benzoovej (15,5 g). Tento medziprodukt sa zmieša s roztokom hydrogénuhličitanu draselného (IM, 160 ml) a potom sa pri teplote 20° - 30° C roztok manganistanu draselného (0,33 M v 0,42 M kyseline octovej, 750 ml) (dokiaľ nie je farba manganistanu nemenná). Po 2 hodinách miešania pri 20° - 30° C sa zvyškový manganistan odfarbí nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M) a materiál sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 3,5 g).1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 11,1 Hz, 2,8 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 12,5 (b, 1H).
Metylester kyseliny 4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzoovej
Metylester kyseliny 4-chlór-3-[(karboxymetyl)sulfonyl]benzoovej (5,6 g) sa zmieša s pyridínom (10 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 30 minút a potom sa ochladí na teplotu okolia. Materiál sa vyzráža pridaním vody (30 ml). Zrazenina sa odfiltruje, (výťažok 2,5 g). XH NMR (DMSO-d^, 3,92 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz,
2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, premyje sa vodou a suší sa 400 MHZ): d = 3,43 (s, 3H),
1H), 8,24 (dd, J = 8,2 Hz, 1H) .
< r r r
4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzylalkohol
Do suspenzie metylesteru kyseliny 4-chlór-3-(metylsulfonyl) benzoovej (2,4 g) v tetrahydrofuránu (50 ml) sa pridá trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuránu, 24 ml) pri teplote 0°- 5° C pod atmosférou dusíku. Zmes sa mieša po dobu 30 minút a potom sa pridá ďalší trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuránu, 5 ml) a zmes sa ďalej mieša po dobu 60 minút. Pridá sa voda (2 ml) a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Pri teplote 10° - 20° C sa pridá toluén (100 ml) a voda (30 ml) a potom peroxid vodíku (30 % vo vode, 20 ml). Po 30 minútach sa organická fáza separuje a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu draselného (IM) a potom sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 1,2 g). 1H NM (DMSO-ds, 400 MHz) : d = 3,36 (s, 3H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,52 (t, j = 5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzaldehyd
4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzylalkohol (1,0 g) sa rozpustí v dichlórmetánu (20 ml) a potom sa pridá aktívny oxid manganičitý (4,2 g) a zmes sa mieša po dobu 25 minút pri teplote 22° - 28° C. Pevný materiál sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha (výťažok 0,76 g). XHNMR (DMSO-d^, 400 MHZ): d = 3,44 (s, 3H), 8,00 (d, J =8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2 HZ, 2,2 HZ, 1H), 8,53 (d, J = 2,2, 1H), 10,12 (s, 1H) .
3-{[4-chlór-3-(metylsulfonyl)-fenylJmetylén]-2,4-pentandion
4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzaldehyd (760 g), 2-propanol ml), 2,4-pentadion (0,8 ml), kyselina mravenčia (22 ml) a piperidín (57 ml) sa zmieša a vykoná sa miešanie pri teplote r ne »
- 14 22° - 25° C po dobu 20 hodín. Materiál sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom a suší sa. Zlúčenina sa prečistí kryštalizáciou z toluénu (15 ml, výťažok 790 g, teplota topenia 170° - 172° C.XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 2,27 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,40 (S, 3H), 7,72 (dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Príklady
Eozinofília dýchacích ciest indukovaná doštičkovým aktivačným faktorom (PAF)
Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu bol hodnotený za použitia modelu eozinofílie dýchacích ciest indukovanej doštičkovým aktivačným faktorom (PAF). Budesonid, dosť používaný inhalačný kortikosteroíd pre liečbu astmy u človeka, bol testovaný ako referenčná zlúčenina.
PAF indukovaná akumulácia eozinofílov v pľúcach morčiat je používaným zvieracím modelom pre ľudské astma. Zápal dýchacích ciest je charakteristický rys bronchiálnej astmy a je spojený s akumuláciou eozinofílov a lymfocytov v stene a v lumen dýchacích ciest. U morčiat môže byť eozinofília indukovaná lokálnym podávaním doštičkového aktivačného faktoru IL-5, rastový a aktivačný faktor pre eozinofíly, je do pľúc, jedným z významných mediátorov
PAF-indukovanej eozinofílie (Whelan,
C.J., Inflamm Res. 45 : 166-170, 1996).
Glukokortikoídy inhibujú PAF eozinofíliu u morčiat a predpokladá sa, že tento účinok je sprostredkovaný inhibíciou produkcie IL-5.
n r r r. , r- r r € r r r r r .7 /- 15 Test sa uskutočnil infúznym podávaním testovanej zlúčeniny do dýchacích ciest rýchlosťou 100 μΙ/min po dobu 5 minút. Za jednu hodinu boli morčatám intratracheálne podané 2,5 ;ig PAF počas 5 minút pri rýchlosti infúzie 100 \ul/min. 24 hodín po podaní PAF bola uskutočnená laváž pľúc salinickým roztokom a bol určený počet eozinofílov v tekutine z bronchoalveolárnej laváže (BALF).
Obr. 1 ukazuje efekt 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentadionu (testovanej zlúčeniny OR 1384) a referenčnej zlúčeniny (budesonidu) na akumuláciu eozinofílov indukovanú PAF. Obr. 2 ukazuje rovnaké výsledky pre
3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentadion (testovanú zlúčeninu OR 1958). Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu znižujú akumuláciu eozinofílov na úroveň vehikula spôsobom závislým na dávke, čo ukazuje na celkovú inhibíciu eozinofílie dýchacích ciest.
Lokálne iritačné účinky
Bolo uskutočnených niekoľko testov pre porovnanie lokálnych iritačných účinkov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandionu a 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandionu a zlúčeniny OR 1364. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli podané buď ako aerosól alebo intratracheálne vo forme prášku morčatám v dávkach do 3 mg/kg bez akýchkoľvek prejavov podráždenia. Naopak, keď bola zlúčenina OR 1364 podaná ako aerosól (1 mg/ml/15 min), bolo pozorované významné zníženie respirácie, čo ukazuje na senzorickú iritáciu touto zlúčeninou. Ďalej, u zajacov bolo testované podráždenie žíl za pomoci podania 8 mg zlúčeniny intravenózne do marginálnej žily ucha. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemali žiadne iritačné účinky, zatiaľ kým OR 1364 indukovala zreteľnú iritáciu. V súlade s tým indukovala OR 1364 vo forme 20 % krému r - r c r r r
- 16 (hmôt./hmôt.) ako makroskopickú, tak histologickú iritáciu kože zajacov, zatiaľ kým zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemali žiadne iritačné účinky. Preto možno povedať, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu neidukujú lokálne podráždenie, zatiaľ kým iritačné pôsobenie je prekážka pre lokálne použitie OR 1364 v dýchacích cestách.
Inhalačný prostriedok vo forme suchého prášku
Zložky Množstvo pre 1 kg
Aktívna zložka * 26,25g
Laktóza (450 mesh) 194,75g
Laktóza (425 mesh) 779,00g * 3- [ ( 3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandion
Mikronizovaná aktívna zložka sa zmieša s inertným nosičom, laktózou, v troch krokoch. Laktóza (450 mesh) a časť laktózy (325 mesh) a aktívna zložka sa pridajú do miešacieho zariadenia a miešajú sa do tej doby, kým je prášková zmes homogénna. Zmes laktózy a aktívnej zložky sa preoseje. Preosiatie práškovej zmesi znižuje počet zhrčených častíc. Potom sa do miešacieho zariadenia pridá časť laktózy (325 mesh) a miešanie pokračuje. Nakoniec sa pridá zvyšok laktózy (325 mesh) a miešanie pokračuje do tej doby, kým je zmes práškov homogénna. Získaný inhalačný prášok sa umiestni do viacdávkového inhalačného prostriedku pre inhaláciu prášku.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny obecného vzorca
kde jeden z X a X X značí 2 MeSO 2 a druhý značí halogén a X značí vodík alebo halogén. 2 . Zlúčenina obecného vzorca I podľa nároku 1, kde X značí halogén, X= značí MeSO a X 2 3 značí vodík. - 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je3-f[3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyljmetylén}-2,4-pentandion.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je3- ([3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyljmetylénj-2,4-pentandion.
- 5. Zlúčenina podľa nárokú 1, ktorou je3- {[3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyljmetylén)-2,4-pentandion.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je3-([3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)fenyljmetylénj-2,4-pentandion.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je3- {[4-chlór-3-(metylsulfonyl)fenyl]metylénj-2,4-pentandion.
- 8. Inhalačný farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I kde jeden z Χχ a X= značí MeSO2 a druhý značí halogén a X3 značí vodík alebo halogén, u ktorého má približne 100 % ich častíc veľkosť menšiu ako 10 um, voliteľne vo vhodnom nosiči alebo riedidle.
- 9. Prostriedok podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že nosičom je laktóza.
- 10. Prostriedok podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že sa jedná o suchý inhalačný prostriedok.
- 11. Použitie zlúčeniny obecného vzorca ľ kde jeden z Χχ a X_, značí MeS02 a druhý značí halogén a X3 značí vodík alebo halogén, pre výrobu lieku na prevenciu alebo liečbu rešpiračných ochorení.
- 12. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je astma.
- 13. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je astma rezistentné na steroídy.
- 14. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je syndróm akútnej dychovej tiesne.
- 15. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je chronická obštrukčná choroba bronchopulmonálna.
- 16. Použitie podľa nároku 11, kde zlúčenina je3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén] -2,4-pentandion.
- 17. Použitie podľa nároku 11, kde zlúčeninou je3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentándion.
- 18. Medziprodukt obecného vzorca 11'II kde jeden z X^ a X= značí MeSO^ a druhý značí bróm alebo fluór a X3 značí vodík alebo halogén.
- 19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je 3-fluór-4-metylsulfonylbenzaldehyd.
- 20. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorú je 3-bróm-4-metylsulf onylbenzaldehyd .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI981521A FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
| PCT/FI1999/000575 WO2000001667A1 (en) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | SUBSTITUTED β-DIKETONES AND THEIR USE |
| US09/346,397 US6201027B1 (en) | 1998-07-01 | 1999-07-01 | Substituted β diketones and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19852000A3 true SK19852000A3 (sk) | 2002-05-09 |
| SK284934B6 SK284934B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=26160612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1985-2000A SK284934B6 (sk) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | Substituované beta-diketóny, inhalačný farmaceutický prostriedok a použitie beta-diketónov |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6201027B1 (sk) |
| EP (1) | EP1091933B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002519407A (sk) |
| CN (1) | CN1258526C (sk) |
| AT (1) | ATE255088T1 (sk) |
| AU (1) | AU745338B2 (sk) |
| BG (1) | BG64529B1 (sk) |
| BR (1) | BR9911626A (sk) |
| CA (1) | CA2336300A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296378B6 (sk) |
| DE (1) | DE69913145T2 (sk) |
| DK (1) | DK1091933T3 (sk) |
| EA (1) | EA002693B1 (sk) |
| EE (1) | EE200000789A (sk) |
| ES (1) | ES2212590T3 (sk) |
| FI (1) | FI981521A0 (sk) |
| HK (1) | HK1036054A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000911B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0103006A3 (sk) |
| IL (1) | IL139963A0 (sk) |
| IS (1) | IS2037B (sk) |
| NO (1) | NO20006665D0 (sk) |
| PL (1) | PL195216B1 (sk) |
| PT (1) | PT1091933E (sk) |
| SI (1) | SI1091933T1 (sk) |
| SK (1) | SK284934B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003773T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000001667A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200006961B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2373249B (en) * | 1999-12-30 | 2004-04-14 | Orion Corp | A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione |
| FI20011386A0 (fi) * | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Orion Corp | Inhalaatiopartikkeleja |
| FI20020126A0 (fi) * | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Orion Corp | Koostumuksia pulmonaaliseen antoon |
| RS61608B1 (sr) * | 2011-07-12 | 2021-04-29 | Astrazeneca Ab | N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6230767A (ja) | 1985-08-01 | 1987-02-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体 |
| US4741769A (en) | 1986-06-09 | 1988-05-03 | Stauffer Chemical Company | Certain 1-phenyl-3-alkyl-1,3-propanediones |
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| MTP1031B (en) | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| GB9002337D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Orion Yhtymae Oy | Compounds useful in treating inflammatory bowel disease |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5804532A (en) * | 1991-01-25 | 1998-09-08 | Rhone-Poulenc Agriculture Limited | Herbicidal 2-cyano-1,3-diones |
-
1998
- 1998-07-01 FI FI981521A patent/FI981521A0/fi unknown
-
1999
- 1999-06-30 CZ CZ20004774A patent/CZ296378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 JP JP2000558072A patent/JP2002519407A/ja active Pending
- 1999-06-30 SK SK1985-2000A patent/SK284934B6/sk unknown
- 1999-06-30 DK DK99934722T patent/DK1091933T3/da active
- 1999-06-30 WO PCT/FI1999/000575 patent/WO2000001667A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-30 AU AU50392/99A patent/AU745338B2/en not_active Ceased
- 1999-06-30 HU HU0103006A patent/HUP0103006A3/hu unknown
- 1999-06-30 EP EP99934722A patent/EP1091933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 BR BR9911626-0A patent/BR9911626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 PL PL99344856A patent/PL195216B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 ES ES99934722T patent/ES2212590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 IL IL13996399A patent/IL139963A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 CA CA002336300A patent/CA2336300A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-30 CN CNB998080535A patent/CN1258526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 EA EA200100094A patent/EA002693B1/ru unknown
- 1999-06-30 EE EEP200000789A patent/EE200000789A/xx unknown
- 1999-06-30 PT PT99934722T patent/PT1091933E/pt unknown
- 1999-06-30 SI SI9930503T patent/SI1091933T1/xx unknown
- 1999-06-30 TR TR2000/03773T patent/TR200003773T2/xx unknown
- 1999-06-30 DE DE69913145T patent/DE69913145T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 AT AT99934722T patent/ATE255088T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 US US09/346,397 patent/US6201027B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-27 ZA ZA200006961A patent/ZA200006961B/en unknown
- 2000-12-21 BG BG105080A patent/BG64529B1/bg unknown
- 2000-12-27 IS IS5793A patent/IS2037B/is unknown
- 2000-12-27 NO NO20006665A patent/NO20006665D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-29 HR HR20000911A patent/HRP20000911B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-05 HK HK01106992A patent/HK1036054A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60131750T2 (de) | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester als entzündungshemmendes arzneimittel | |
| JP2006502172A (ja) | 抗炎症性または抗アレルギー性アンドロスタン複合体 | |
| JP2000502365A (ja) | 新規な組み合わせ | |
| JP2001517630A (ja) | ブデソニドおよびホルモテロールの新たな使用 | |
| EP1539796B1 (en) | Anti-inflammatory or anti-allergic androstane complexes | |
| US9119777B2 (en) | Methods and compositions for administration of oxybutynin | |
| US20050043284A1 (en) | Crystalline complexes of fluticasone-2-furoate | |
| CA3131137A1 (en) | Methods of treatment of respiratory disorders | |
| TWI244486B (en) | Novel anti-inflammatory androstane derivative | |
| SK19852000A3 (sk) | Substituované beta-diketóny a ich použitie | |
| JP4613010B2 (ja) | １７β−カルボチオ酸アンドロスタンの１７α−フラニルエステルをムスカリン受容体アンタゴニストと共に含む医薬組成物 | |
| EP1242065A1 (en) | New combination comprising a beta 2 (beta)2 adreno receptor agonist and a leukotriene receptor antagonist | |
| US20050009798A1 (en) | Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists | |
| UA64805C2 (uk) | ЗАМІЩЕНІ <font face="Symbol">b</font>-ДИКЕТОНИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ | |
| CN109694376B (zh) | 新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途 | |
| CA2895955A1 (en) | Dry powder inhalation formulation of oxybutynin and a pharmaceutically effective agent to treat respiratory disease | |
| TW202340195A (zh) | 作為嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑之三唑酮衍生物鹽 | |
| WO2004087149A1 (ja) | 医薬組成物 |