WO2004087149A1

WO2004087149A1 - 医薬組成物

Info

Publication number: WO2004087149A1
Application number: PCT/JP2004/004623
Authority: WO
Inventors: Motoya Mie; Haruhiko Manabe
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2004-10-14
Also published as: JPWO2004087149A1; EP1616569A1; CA2520577A1; CN1767828A; US20060199789A1

Abstract

７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤などを提供する。

Description

明細書

医薬組成物

技術分野

本発明は、ホスホジエステラーゼ IV阻害剤（PDE— IV阻害剤）とステロイド剤とを含有する医薬組成物に関する。従来、 PDE— IV阻害剤とステロイド剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD) などの閉塞性肺疾患に有であることが知られている（WOO 1/ 32127号）。

一方、 7 - [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) 一 1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 1，ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を PDE— IV阻害剤として用いることが知られている（W096/36624号）。

発明の開示

本発明の目的は、 7— [2- (3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル）ー1一才キソェチル] —4—メトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ル一 2 , 1⁵ ーシクロべンタン] またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などを提供すことにある。

本発明は、以下の（1) 〜（31) に関する。

(1) (a)式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル）一1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソール一 2 , 1³ —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と（b) ステロイド剤とを含有する医薬組成物。 (2) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フル二ゾリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（1) 記載の医薬組成物。

(3) (a) 式（I)

で表される 7— [2 - (3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル）一 1—ォキソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソール一 2 , 1，ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と（b) ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療およびまたは予防剤。

(4) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（3) 記載の肺疾患の治療および/または予防剤。

(5) 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、急性肺損傷（ALI)、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（3) または（4)記載の肺疾患の治療および/または予防剤。

(6) 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（3) または（4)記載の肺疾患の治療および/または予防剤。

( 7 ) 肺疾患が、 COPDである（3) または（4)記載の肺疾患の治療および/ または予防剤。

(8) ) 式（I)

で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル）一1—ォキソェチル] ― 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1⁵ —シクロペン夕ン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と（b) ステロイド剤を含有する第 2成分を有することを特徴とするキット。

(9) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデゾニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（8)記載のキヅト。

(10) (a)式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一 1—ォキソェチル] 一 4—メトキシ一スピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ル一 2， 1 ' —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と（b) ステロイド剤を含有する第 2成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および Zまたは予防用キット。 (11) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（10)記載の肺疾患の治療および zまたは予防用キヅト。 (12) 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（10) または（11)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防用キヅト。

(13) 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（10) または（11)記載の肺疾患の治療および/または予防用キット。

(14) 肺疾患が、 COPDである（10) または（11)記載の肺疾患の治療および/または予防用キット。

(15) ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（I)

(I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル) 一 1—ォキソェチル] —4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1⁵ ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩。

(16) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フル二ゾリドおよびフランカルボン酸モメ夕'ゾンからなる群から選ばれる化合物である（15)記載の 7— [2- (3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） — 1_ォキ. ソェチル] —4—メトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 1，ーシク口ペンタン] またはその薬理学的に許容される塩。

(17) ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与す.るための式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル）一 1—ォキソェチル] 一 4ーメトキシ一スピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1，一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

(18) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（17)記載の医薬組成物。

(19) (a)式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一 1—ォキソェチル] ―

4—メトキシ一スピロ [1, 3—ペンゾジォキソールー 2 , 1，一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩および（b) ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および Zまたは予防方法。

(20) ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、ブデソニド、フル二ゾリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である（19)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

(21) 肺疾患が、 C0PD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（19) または（20)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

(22) 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（19) または（20)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

(23) 肺疾患が、 COPDである（19) または（20)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

(2.4) (1) または（2)記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療およびまたは予防方法。

(25) 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎およぴ慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（24)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

(26) 肺疾患が、 i 息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（24)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。

(27) 肺疾患が、 COPDである（24)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。

(28) 肺疾患の治療および/または予防剤の製造のための（1) または（2)記載の（a)および（b) の使用。

(29) 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（28)記載の使用。 '.

(30) 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である（28)記載の使用。

(31) 肺疾患が、 COPDである（28)記載の使用。

以下、式（ I )

で表される 7— [2- (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一1—ォキソェチル] ― 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1⁵ —シクロペンタンを化合物 (I) という。

化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。

化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシゥム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、アンモニゥム塩、テトラメチルアンモニゥム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フエ二ルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

次に、化合物 (I) の製造方法について説明する。.

化合物（I)は、 WO 96/36624に記載の方法により製造することができる。化合物（I) には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および/または予防剤、キット、肺疾患の治療および ^ /または予防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物 (I) には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。

化合物 (I) の塩を取得したいとき、化合物 (I) が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物 ( I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。

また、化合物（I ) およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および/または予防剤、キット、肺疾患の治療および/または予防用キットならびに肺疾患め治療および Zまたは予防方法に使用することができ、本発明の化合物

(I) またはその薬理学的に許容される塩に包含される。

ステロイド剤としては、炎库起因物質であるサイトカイン、マスト細胞、好酸球などの減少作用、炎症細胞の遊走または活性化の抑制作用などを有するステロイド誘導体またはその薬理学的に許容される塩であればいずれでもよいが、例えば、式 (A) で表されるプレドニゾロン (pr edni s o l one)

式（B) で表されるメチルプレドニゾロン

式（C) で表されるリン酸プレドニゾロンナトリウム

(predni s o l one s od ium pho sphat e )

式（D) で表される酢酸メチルプレドニゾロン

(predni s o l one ac et at e )_s

式（E) で表されるコハク酸メチルプレドニゾロン

(predni s o l one suc c inat e;

などのプレドニゾロン類、

式（F) で表されるプロピオン酸フルチカゾン

(f lut i casone propinat e)

式（G)で表されるプロピオン酸べクロメタゾン

(bec lometasone dipro ionat e)_s 式（H) で表されるブデソ二ド（budes onide)、式（ J ) で表されるフル二ソリド（ f 1 u n i s o 1 i d e )、式（K) で表されるフランカルボン酸モメタゾン

(momet asone furoat e)_s

式（L) で表される酢酸コルチゾン（c o rt i s one ac e t at e )_s 式（M) で表されるヒドロコルチゾン（hydro c o rt i s one )、式（N) で表されるコハク酸ヒドロコルチゾン

(hydro co rt i s one suc c inat e )_s

式（0) で表される酢酸フルド口コルチゾン

(f ludro c ort i s one ac e t at e) などのコノレチゾン類、

式（P) で表されるデキサメタゾン（dexame t haz one). 式（Q) で表されるプロピオン酸デキサメ夕ゾン

(dexamethazone propionat e )

式（R) で表されるリン酸デキサメタゾンナトリウム

^dexamethaz one sodium phosphat e). 式（S) で表されるパルミチン酸デキサメタゾン

(dexamethazone palmit at e) などのデキサ

式（T) で表されるベタメ夕ゾン（bet ametas one)、式（U) で表されるジプロピオン酸べ夕メタゾン

(bet ame t a s o n e dipropionat e)

式（V) で表されるトリアムシノロン（t riamcino lone)、式（W) で表されるトリアムシノロンァセトニド

(triamc ino lone acet onide)_N

式（X) で表される酢酸パラメ夕ゾン

(parametasone acet at e )_s

式（Y) で表されるプレドニゾン（prednisone )、

酢酸ハロプレドン（ha 1 o p r e d o ne acet at e)などがあげられ、好ましくはプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロビオン酸ぺグロメ夕ゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメ夕ゾンなどがあげられる。また、これらは単独でも組み合わされていてもよい。

これらのステロイド剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物 (I) の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および/または予防剤、キット、肺疾患の治療および/または予防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらステロイド剤には、 1つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、 2つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および/または予防剤、キット、肺疾患の治療および/または予防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。

本発明の医薬組成物およびキトは、例えば肺疾患の治療などに使用することができ、より具体的には COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎、慢性好酸球性肺炎、間質性肺炎、肺繊維症などの肺疾患の治療に使用することができる。 .

本発明の医薬組成物、または肺疾患の治療および/または予防剤で使用される化合物（I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤は、これらそれそれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせどしてでも使用または投与することができるが、中でも 2つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて,別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダ一、エアロゾルなどの吸入剤などの形態として用いることが好ましい。

化合物（I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤との用量比（重量/重量）は、使用するステロイド剤との組み合わせ、ステロイド剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的にほ例えば 1/50 (化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩/ステロイド剤）〜50000/1、好ましくは 1Z30〜 10000/1、より好ましくは 1/20〜5000/1、さらに好ましくは 1Z 10〜： L 000/1の間の比である。

複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（a)化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、（b) ステロイド剤を含有する第 2成分とを、それそれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同

—経路または異なつた経路で投与することもできる。

該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない 2つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第 1成分と第 2'成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（MDI)、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第 1成分と第 2成分の投与のための 1またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第 1成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第 2成分の有効用量単位を含むドライパゥダーを含むカプセルと共に、力プセルからのドライパウダーの送達に適合する 1またはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第 1成分のドライパウダ一を含む薬剤貯蔵部分と上記第 2成分のドライパゥダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（MDPI) も当該キットに含まれる。

また、本発明の肺疾患の治療および/または予防方法は、上記で記載した医薬組成物または肺疾患の治療および/または予防剤で使用される化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の使用または投与方法と同様にして実施できるすなわち、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それそれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは 2つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。

次に、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩およびステロイド剤を同時投与することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。

試験例 1 腫瘍壊死因子（ T N F ) - α産生抑制作用

BALB/c系マウス（雄性、 7週齢、日本チャールズ ' リバ一）に 3重量/容量％チォグリコレート lmLを腹腔内投与し、 72時間後に腹腔浸出液を回収し、腹腔浸出細胞を調製する。調製した細胞を 96穴プレートに 5 X 10⁴個播き、リポポリサヅカライド（LPS ; coJ i 055由来： B5、 1000 g/mL)存在下 6時間培養する。培養上清を回収し、 EL I SA法で培養上清中の TNF— α量を測定する。試験ィ匕合物は 1容量/容量％ RPMI 1640のジメチルスルホキシド

(DMSO) 液（DMSO— : RPMI液）に溶解し、 LPSと同時に添加する（試験化合物添加群）。また、 DMSO— RPMI液を LPSと同時に添加したものを溶媒添加群、 DMSO— RPMI液のみを添カ卩したものを無添加群とする。 TNF—ひ産生の抑制率（％) は下記の式にしたがって計算する。

, 、 ' 溶媒添加群一試験化合物添加群 -' 抑制率（％) = X 100

溶媒添カ卩群 ― 無添加群

試験例 2 ラット抗原誘発気道好酸球および好中球浸潤に対する化合物 ( I ) とステロイド剤の併用投与による抑制作用

試験は、公知の方法 [パルマナリー 'フアルマコロジー（Pulmonary Pha rma c o 1 o gy)_s 8卷、 83— 89ページ（ 1995年）]に準じて行つた。

試験には、 6週齢の雄性 BNラヅト（日本チャールズ' リバ一社）を使用した。なお、ラットは室温 19〜25° 湿度 30〜70%、 1日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、アルミケージに 5〜6匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。

、化合物 (I) lmgに対し乳糖（DVM社製） 5 mgからなる製剤（化合物 (I) —乳糖製剤）を作製し、 0. 125重量 ^ /容量％チロキサポール水溶液（ァレベール：登録商標、ァズゥヱル社製）に化合物（ I ) の濃度が 150〃 g/ hとなるように上記製剤を懸濁することにより化合物（ I )投与用懸濁液を調製した。また、 0.125重量/容量％チロキサポール水溶液に乳糖およびブデゾニド（シグマ社製）をそれそれの濃度が 750〃g/mLおよび 50 / g/mLになるように懸濁することによりブデソニド投与用懸濁液を調製した。さらに、 0. 125重量/容量％チロキサポール水溶液にプデゾ二ドおよび化合物 ( I )のそれぞれの濃度が 50〃 g/ m Lおよび 150 g /m Lとなるように、ブデソニドおよび上記で調製した化合物 (I) —乳糖製剤を懸濁させ、併用投与用懸濁液を調製した。また、 0. 125重量/容量％チロキサポール水溶液に乳糖を 7.5 mg/mLとなるように溶解したものを投与溶媒とした。ラヅトに卵白アルブミン lmg (OVA, シグマ社製)および水酸化アルミニウム 20 Omg (和光純薬社製）を生理食塩液 lmL (大塚製薬工場社製）に懸濁したものを lmL皮下投与した後、百日咳死菌懸濁液 0. 5mL ( 2 x 10^{1 Q}個 Z 1 mL 生理食塩液、科研製薬社製）を腹腔内投与することにより能動感作した。能動感作の 14日後にプラスチックチャンバ一 (30x50x30 c m)内にラヅトを入れ、 1 重量/容量％ OVAの生理食塩液を 10分間、超音波ネブライザ一（オムロン社製）を用い噴霧することにより抗原暴露を行った。抗原暴露の 30分前に、上記で調製したそれそれの投与用懸濁液をラットの左右の気管支にそれそれ 10 Ο iLずつ、計 20 O L気管支内投与した（薬物投与群)。一方、同様に抗原暴露の 30分前に投与溶媒を気管支内投与した群を設けた（溶媒投与群)。また、投与溶媒を気管支内投与し、 1重量/容量％ OVAの生理食塩液の代わりに生理食塩液を噴霧した群を設けた（生理食塩液投与群)。

1重量/容量％OVAの生理食塩液または生理食塩液噴霧の 24時間後に気管支肺胞洗浄（BAL) を実施した。すなわち、ラヅトをペントバルビ夕一ル（大日本製薬社製）腹腔内投与により麻酔し、気管力ニューレを介して生理食塩液で肺胞腔内を洗浄し、気管支肺胞洗浄液（BALF) を得た。，

BALF中の総白血球数は自動血球カウン夕一（日本光電社製）を用いて測定した。また、細胞の塗抹標本を作成し、ギムザ染色をした後、光学顕微鏡にて観察し、好酸球および好中球の細胞数を数えてそれそれの比率を算出した。好酸球数および好中球数は総白血球数にそれそれの細胞の細胞数比率を掛け合わせて算出した。 B A L F中の好酸球数および好中球数の増加に対する抑制率（％)はそれそれ下記にしたがって計算した。

溶媒投与群の好酸球数一薬物投与群の好酸球数， · 好酸球数の抑制率（％) = X 100 溶媒投与群の好酸球数—生理食塩液投与群の好酸球数

溶媒投与群の好中球数—薬物投与群の好中球数

好中球数の抑制率（％) = X 100 溶媒投与群の好中球数-生理食塩液投与群の好中球数

好酸球数の増加に対する結果を第 1表に、好中球数の増加に対する結果を第 2表に示す。なお好酸球数および好中球数の各値は平均値士標準誤差で示してある。第 1表

投与群投与量 ¹ 個体数好酸球数抑制率

( 匹） (IOVBALF) (%) ィ 1 h U合 μ-Ι物 ( I ) ブデソ二ド

生理食塩液 5 0.02±0.01

溶媒 5 0.54±0.22

化合物 (I) 30 一 5 0.26±0.08 54 ブデゾニド ― 10 5 0.26±0.06 54 併用 30 10 4 0.16±0.08 73

投与群投与量個体数好中球数抑制率

( g/匹） (IOVBALF) (%) 化合物 (I) ブデゾニド

生理食塩液 5 0.11±0.05

5 2.34±0.55

化合物 ( I ) 30 5 2.28±0.27 3 ブデソ二ド 10 5 2.50±0.31 N.E. 併用 30 10 4 1.58±0.52 34

*： N.E.作用なし抗原暴露により、 B A L F中の好酸球数は生理食塩液群における B ALF中の好酸球数の 27倍まで増加した。化合物 (I) (30〃gZ匹）およびプデソニド (10〃g/匹）をそれぞれ投与することにより、好酸球数の増加抑制作用を示したが、化合物 (I) とブデソニドを併用投与することにより、それぞれの単独投与の場合と比較して、より強い好酸球数の増加抑制作用が確認された。

一方、抗原暴露により、 BALF中の好中球数は生理食塩液群における BALF 中の好酸球数の 21倍まで増加した。化合物 (I) (30〃g/匹）およびプデソ二ド（10〃g/匹）をそれそれ単独で投与しても、 BALF中の好中球数には顕著な影響をおよぼさなかったが、化合物（I) とブデゾニドを併用投与することにより、好中球数の増加抑制作用が確認された。

喘息および気管支喘息は好酸球性の気道炎症を特徴とした疾患であり [クリニ力ル ·ェクスペリメンタル ·ァラージ一（Cl in. Exp. Al l.), 32卷、 162ページ（2002年）]、喘息および気管支喘息の患者においては、肺組織への著明な好酸球浸潤および B ALF中の好酸球数の顕著な増加が認められることが知られている。一方、 COPD患者から得られる; B A L Fや喀痰中には、多くの好中球が認められ、喀痰中または気管支粘膜中の好中球数が多い患者ほど気道閉塞は悪化している [ァメリカン . レビュー ·ォブ · レスピラトリー ·ディジィズ（Am. Rev.

Re sp i r. D i s. ) _s 140卷、 1 527ページ（ 1989年）；アメリカン •ジャーナル ·ォブ · レスビラトリ一 'アンド 'クリティカル ·ケア ·メディシン (Am. J. Re s p i r. C r i t . Car e Me d. ) 、 1 53卷、 530ぺ —ジ（ 1996年）；アメリカン 'ジャーナル ·ォブ · レスビラトリ一 'アンド ·クリティカル 'ケア 'メデイシン（Am. J. Re sp i r. C r i t . Car e Med. ) 、 158巻、 1277ページ（ 1998年） ] 。

従って、上記試験の結果から、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用投与は、喘息、気管支喘息、急性好酸球性炎症、慢性好酸球性炎症、 COPDなどの肺疾患の治療および/または予防に有効であると考えられる。

—方、ステロイド剤は強力な抗炎症作用を示し、.喘息、気管支喘息、 COPDなどの肺疾患の治療剤として優れた薬剤であるが、口腔咽頭、骨代謝などへの悪影響、小，児での成長障害などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されている ['ァメリカン ·ジャーナル ·ォプ ·レスビラトリー ·アンド ·クリティカノレ ·ケア一 ·メディシン（Am. J. Re s i r. C r i t . Car e Me d.)、 157卷、 S 1ぺージ（ 1998年 )]₀

上記試験の結果は、化合物（I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤の併用により、従来、喘息、気管支喘息、 COPDなどの肺疾患の治療に用いられているステロイド剤の用量を低減できることを示している。すなわち、本発明の、医薬組成物、肺疾患の治療および/もしくは予防剤、キットまたは肺疾患の治療および/もしくは予防用キットにより、喘息、気管支喘息、 COPDなどの肺疾患の治療に用いるステロイド剤の投与量を低減でき、従来単剤で得られていた作用の向上だけでなく、上記の副作用を軽減できることも期待される。

上述したように、本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および Zまたは予防剤は、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤それそれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物または肺疾患の治療および/または予防剤は、錠剤などの経口的投与または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。

これら製剤は、それそれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。

錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。

注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸ィヒ剤などを常法により用いればよい。

また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザ一などの吸入器をそれそれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン一 1 1、フロン一 1 2、フロン一 2 1、フロン一 2 2、フロン一 1 1 3、フロン一 1 1 4、フロン一 1 2 3、フロン一 1 4 2 c、フロン一 1 3 4 a、フロン一

2 2 7、フロン一 C.3 1 8、 1 , 1 , 1 , 2—テトラフルォロェタンなどのフロン系化合物、プロパン、イソブタン、 n—ブタンなどの炭化水素類、ジェチルェ一テルなどのエーテル類、窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。さらに必要に応じて、各種の希釈剤、防腐剤、フレーバー類、上記で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。

上記の目的で、化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それそれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、それそれ以下の用量で投与するのが好ましい。 '

経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それそれ 0. 01〜1000mgと 0. 01〜100 Omg、好ましくは 0. 05〜300mgと 0. l〜300mg、さらに好ましくは 0. 5〜200mgil0. 5〜200mg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。

非経口的に、例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を、成人一人当たり、それぞれ l g〜 l O Omgと 0. 01〜： L OO Omg、好ましくは 5 zg〜30mgと 0. 05〜 10 Omg、さらに好ましくは 10 z ：〜 2 Omgと 0. 1〜1 Om ：、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。

また上記の目的で、化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれそれの用量で 1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。

以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 ：錠剤（化合物（ I ) )

常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (I) 40 g_s 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセル口一スの 10%水溶液 12 Ogを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカロえて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT— 15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。処方化合物 ( I ) 20 mg

乳糖 143. 4 mg

馬鈴薯澱粉 30 mg

ヒドロキシプロピルセルロースり mg

ステアリ酸マグネシゥム '_ 0. 6 m¾.

200 mg

実施例 2 ：錠剤（プレドニゾロン）

常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プレドニゾロン 40 g、乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 6 !0 gを混合し、これにヒドロキシプロビルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gをカロえて混合し、径 8mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT— 15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。

処方プレドニゾロン 20 mg

乳糖 43 4 mg

馬鈴薯澱粉 30 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg

ステアリン酸マグネシゥム 0 6

200 mg

実施例 3 ：錠剤（化合物 (I) とプレドニゾロンの単剤） '

常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (I) 40 g プレドニゾロン 40 g、乳糖 246. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。この混合物を常法により練合、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシゥム 1. 2 gを加えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊氷社製: RT— 15 型）で打錠を行って.、錠剤（1錠あたり化合物 (I) 2 Omgおよびプレドニゾロン 2 Omgを含有する）を得る。処方化合物（ェ） 20 mg

プレドニゾロン 20 mg

乳糖 23 4 mg

馬鈴薯澱粉 30 mg

ヒドロキシプロビルセルロース 6 mg

ステアリン酸マグネシウム 0 6 m_g_

200 mg '

実施例 4 ：注射剤（化合物（ I ) )

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 (I) lgを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000 mLとして練合 ·乳化する。得られる分散液を 0. 2〃mのディスポ一ザブル型メンブランフィル夕一を用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する）を得る。

処方化合物（I) 2 mg

精製大豆油 200 mg

精製卵黄レシチン 24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1. 72 mL

2. 00 mL

実施例 5 ：注射剤（メチルプレドニゾロン）

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。メチルプレドニゾロン 1 gを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 '乳化する。得られる分散液を 0. 2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分 2 mgを含有する）を得る。処方メチルプレドニゾロン 2 mg

精製大豆油 200 mg

24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 ― 1. 72 mL

2. 00 mL

実施例 6 ：注射剤（化合物 (I) とメチルプレドニゾロンの単剤）

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 (I) lgおよびメチルプレドニゾロン 1 gを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 ·乳化する。得られる分散液を 0. 2 mのディスポ一ザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり化物 (I) 2 mgおよびメチルプレドニゾロン 2 mgを含有する）を得る。

処方化合物 ( I ) 2 mg

メチルプレドニゾロン 2 mg

精製大豆油 200 mg

24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1. 72 mL

2. 00 mL

実施例 7 ：ドライパウダー吸入剤（化合物 (I) )

常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物 (I) を粉砕する（体積平均粒子径： 5〜20〃m) 。得られる化合物（ I ) の粉砕物と乳糖（Pharmat ose 325M;登録商標、 DMV社製）とを重量比 1 ： 5で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。処方化合物 ( I ) 16. 7 mg

乳糖 83. 3 mg:

100 mg

実施例 8 ：ドライパウダー吸入剤（ブデソニド）

常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、プデソニドを粉砕する（体積平均粒子径：共に 5〜20〃m) 。得られるブデソニドの粉砕物と乳糖（Pharmat o s e 32 5M ;登録商標、 D M V社製）とを重量比 1 ： 10で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドラィパゥダ一吸入器により、投与が可能である。

処方ブデソニド 9. 1 mg

乳糖 90. 9 mg

100 mg

実施例 9 ：ドライパウダー吸入剤（化合物 (I) とブデソ二ドの単剤）

常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（I) とブデソニドをそれそれ粉砕する（体積平均粒子径： 5〜20 〃m) 。得られる化合物 (I) とブデソニドそれそれの粉碎物と乳糖

(Pharma t o s e 325 M；登録商標、 DMV社製）とを重量比

2 : 1 : 10で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である _b

処方化合物 ( I ) 15. 4 mg

プデソニド 7. 7 mg

讓 76. 9 mg_

100 g

産業上の利用可能性

本発明により、 7— [2- (3 5—ジクロロー 4—ピリジル）一 1—ォキソェチル 1 —4—メトキシ一スピロ [ 1 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1⁵ —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩とステロイド剤とを含有する医薬組成物などが提供される。

Claims

請求の範囲

(a) 式 (I)

で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル）一1ーォキソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソール一 2, 1，一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と（b) ステロイド剤とを含有する医薬組成物。 2. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸ぺクロメ夕ゾン、ブデゾ二ド、フル二ゾリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

3. (a)式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル）一 1—ォキソェチル] ―

4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2 , 1⁵ —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と（b) ステロイド剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および/または予防剤。

4. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、ブデソ二ド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 3項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防剤。

5. 肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（COPD：) 、肺気腫、慢性気管支炎、慢性急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) s 急性肺損傷（ALI)、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 3 または 4項記載の肺疾患の治療およびま.たは予防剤。

6. 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 3または 4項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。

7. 肺疾患が、 COPDである請求の範囲第 3または 4項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。

8. (a) 式（I)

で表される 7— [2 - (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一1—ォキソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1³ —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と '' (b) ステロイド剤を含有する第 2成分を有することを特徴とするキット。

9. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソ二ド、フル二ゾリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 8項記載のキット。

10. (a)式（I)

(I)

で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一1—ォキソェチル] 一 4ーメトキシ一スピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1，ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分^ (b) ステロイド剤を含有する第 2成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および Zまたは予防用キット。

11. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデゾニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 10項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防用キット。

12. 肺疾患が、 COPDs 肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 10または 11項記載の肺疾患の治療およびまたは予防用キット,

13. 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 10または 11項記載の肺疾患の治療および/または予防用キット。

14. 肺疾患が、 COPDである請求の範囲第 10または 11項記載の肺疾患の治療ぉよび/または予防用キット。 '

15. ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（I)

で表される 7— [ 2— ( 3₃ 5—ジクロ口一 4—ピリジル）一1一才キソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1 ' —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩。

16. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、プデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 15項記載の 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル）一 1ーォキソェチル] ー4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2, Γ ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩。

17. ステロイド剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（I)

で表される 7— [2— (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル）一1—ォキソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1，ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

18. ステロ,イド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデゾニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 17項記載の医薬組成物。

19. (a) 式（I)

で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） —1一才キソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソール一 2, 1⁵ —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩および（b) ステロイド剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および Zまたは予防方法。 20. ステロイド剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキササゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリドおよびフランカルボン酸モメ夕ゾンからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 19項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

21. 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。 22. 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。 .

23. 肺疾患が、 COPDである請求の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療ぉよびまたは予防方法。

24. 請求の範囲第 1または 2項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および/または予防方法。

25。肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。

26. 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。 .

27. 肺疾患が、 COPDである請求の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および Z または予防方法。

28. 肺疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲第 1または 2 項記載の（a) および（b) の使用。

29. 肺疾患が、 COPD、肺気腫、慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 28項記載の使用。 . 3-0. 肺疾患が、喘息、気管支喘息、急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 28項記載の使用。

31. 肺疾患が、 C 0 P Dである請求の範囲第 28項記載の使用。