CN111099981A - 一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法 - Google Patents

一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法 Download PDF

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刘加林
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张渊源
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Abstract

本发明属于萘醌类化合物的制备领域，尤其涉及一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，依次包括配体的合成、中间体的合成以及中间体的合成。本发明初步揭示了阿托伐醌及其类似物的结构和抗肿瘤活性的关系,可为相关的药物研究提供参考；如果所设计的化合物能够作为候选药物进入临床试验乃至上市,对于推动我国的药物研究由仿制为主向自主创新为主的战略性转变做出自己的一份贡献。

Description

一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于萘醌类化合物的合成领域，尤其涉及一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法。
背景技术
阿托伐醌是一种独特的萘醌类化合物,它具有广谱抗原虫活性。阿托伐醌具有治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的效果,当将它与氯肌结合使用时具有治疗和预防疟疾的效果,将它与阿奇霉素结合使用时具有治疗焦虫病的效果。
二战期间,医学研究委员会发起了大量对新型抗疟疾药物的研究,外国人对轻基蔡酮进行了大量开创性的研究。他证明了其中一些化合物在鸟类模型中对疟疾寄生虫的呼吸过程发挥了重大的抑制作用。但是,羟基萘醌化合物较差的药代动力学性质阻碍了为了获得新的治疗人类疾病的活性分子而付出的努力,使它不能进入临床应用。年代初期,为了克服这些困难,惠康研究实验室开始设计新的羟基萘醌类似物,这些化合物具有广谱抗疟原虫性质而且可以改善代谢性质。其中一种化合物BW58C在老鼠体内很有效,但是在人体内的代谢和消除速率太快。经过对这类化合物的优化,得到了阿托伐醌,它是在轻基蔡醒的醒环上的号位上加入了环己基氯苯结构,它具有较好的人体药代动力学性质。
现阶段对于阿托伐醌的衍生物(抗肿瘤药品)的合成，并没有太好的合成方法，要么效果不好，要么成本比较高。
发明内容
本发明针对上述的问题，提供了一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为，
一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)中间体的合成；
2)配体的合成；
3)目标化合物的合成；
所述中间体为N-芳基哌嗪；
所述配体为(5,6,7,8-四氢喹啉)-8-乙酮；
所述目标化合物为阿托伐醌。
作为优选，所述中间体的合成路线如下：
Figure BDA0002349276270000021
作为优选，所述配体的合成线路如下：
Figure BDA0002349276270000022
作为优选，所述目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0002349276270000023
作为优选，所述配体的制备具体如下：
1)将5,6,7,8-四氢喹啉30g，THF450ml置于1000ml三口瓶中，置于冷冻机中，搅拌，待温度降至0-5℃左右，开始滴加丁基锂(过程中保持0℃以下)；
2)滴完后，保温反应1小时,倒入乙睛/THF，再反应1小时；
3)加入440ml3N盐酸，搅拌，体系分层,水层用5N的NaOH调节PH7-8，乙酸乙酯层提取2-3次,合并有机层；
4)用MgSO4干燥、过滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，残余液用油泵精馏，得到浅黄色油状物。
作为优选，所述中间体的制备具体如下：
1)投料：CuI、CsCO3、配体投入反应瓶中,对反应瓶先真空再充氮气,反复操作三次，注射器注入6mlDMSO，室温搅拌反应30min，然后用注射器注入卤代物、哌嗪(4-哌啶醇)的DMSO溶液，真空/N2三次，于N2保护下反应15h，反应温度控制在120-130℃；
2)处理：薄层色谱(TLC)监控反应结果；反应结束后,冷却至室温,用1000ml乙酸乙酯溶解,布氏漏斗抽滤除去固体颗粒；用水洗三次除去DMSO；无水MgSO4干燥30min,抽滤除去干燥剂；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入适量硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物；洗脱液选择石油醚与乙酸乙酷的混合溶剂,混合比例视具体情况而定,卤代物与哌嗪的反应产物极性较大,可先用极性较小的洗脱液除去杂质,再用乙醇或甲醇洗脱。
作为优选，所述目标化合物的制备具体如下：
1)投料：将反应底物与萘醌投入圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热至回流，反应2h；
2)处理：TLC监控反应结果(反应产物在板上为一橘红色斑点,肉眼可见),反应结束后停止加热,冷却至室温；抽滤除去固体颗粒；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物；
4)反应产物用四氯化碳溶解后蒸干,以除去溶剂。
作为优选，所述洗脱液选择石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述乙酸乙酯：石油醚＝1:4-1:6。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于，
1、本发明初步揭示了阿托伐醌及其类似物的结构和抗肿瘤活性的关系,可为相关的药物研究提供参考；如果所设计的化合物能够作为候选药物进入临床试验乃至上市,对于推动我国的药物研究由仿制为主向自主创新为主的战略性转变做出自己的一份贡献。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1，本发明一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，具体包括以下步骤：
4)中间体的合成；
5)配体的合成；
6)目标化合物的合成；
所述中间体为N-芳基哌嗪；
所述配体为(5,6,7,8-四氢喹啉)-8-乙酮；
所述目标化合物为阿托伐醌。
中间体的合成路线如下：
Figure BDA0002349276270000041
配体的合成线路如下：
Figure BDA0002349276270000051
目标化合物的合成路线如下：
Figure BDA0002349276270000052
其配体的制备具体如下：
1)将5,6,7,8-四氢喹啉30g，THF450ml置于1000ml三口瓶中，置于冷冻机中，搅拌，待温度降至0-5℃左右，开始滴加丁基锂(过程中保持0℃以下)；
2)滴完后，保温反应1小时,倒入乙睛/THF，再反应1小时；
3)加入440ml3N盐酸，搅拌，体系分层,水层用5N的NaOH调节PH7-8，乙酸乙酯层提取2-3次,合并有机层；
4)用MgSO4干燥、过滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，残余液用油泵精馏，得到浅黄色油状物。
作为优选，所述中间体的制备具体如下：
1)投料：CuI、CsCO3、配体投入反应瓶中,对反应瓶先真空再充氮气,反复操作三次，注射器注入6mlDMSO，室温搅拌反应30min，然后用注射器注入卤代物、哌嗪(4-哌啶醇)的DMSO溶液，真空/N2三次，于N2保护下反应15h，反应温度控制在120-130℃；
其投料比如下
Figure BDA0002349276270000061
2)处理：薄层色谱(TLC)监控反应结果；反应结束后,冷却至室温,用1000ml乙酸乙酯溶解,布氏漏斗抽滤除去固体颗粒；用水洗三次除去DMSO；无水MgSO4干燥30min,抽滤除去干燥剂；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入适量硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物；洗脱液选择石油醚与乙酸乙酷的混合溶剂,混合比例视具体情况而定,卤代物与哌嗪的反应产物极性较大,可先用极性较小的洗脱液除去杂质,再用乙醇或甲醇洗脱。
其目标化合物的制备具体如下：
1)投料：将反应底物与萘醌投入圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热至回流，反应2h；
其投料比如下，
Figure BDA0002349276270000062
2)处理：TLC监控反应结果(反应产物在板上为一橘红色斑点,肉眼可见),反应结束后停止加热,冷却至室温；抽滤除去固体颗粒；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物；
4)反应产物用四氯化碳溶解后蒸干,以除去溶剂。
作为优选，所述洗脱液选择石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述乙酸乙酯：石油醚＝1:4-1:6。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)配体的合成；
2)中间体的合成；
3)中间体的合成；
所述中间体为N-芳基哌嗪；
所述配体为(5,6,7,8-四氢喹啉)-8-乙酮；
所述目标化合物为阿托伐醌。
2.根据权利要求1所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述中间体的合成路线如下：
Figure FDA0002349276260000011
3.根据权利要求2所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述配体的合成线路如下：
Figure FDA0002349276260000012
4.根据权利要求3所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述目标化合物的合成路线如下：
Figure FDA0002349276260000021
5.根据权利要求4所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述配体的制备具体如下：
1)将5,6,7,8-四氢喹啉30g，THF450ml置于1000ml三口瓶中，置于冷冻机中，搅拌，待温度降至0-5℃左右，开始滴加丁基锂(过程中保持0℃以下)；
2)滴完后，保温反应1小时,倒入乙睛/THF，再反应1小时；
3)加入440ml3N盐酸，搅拌，体系分层,水层用5N的NaOH调节PH7-8，乙酸乙酯层提取2-3次,合并有机层；
4)用MgSO4干燥、过滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，残余液用油泵精馏，得到浅黄色油状物。
6.根据权利要求5所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述中间体的制备具体如下：
1)投料：CuI、CsCO3、配体投入反应瓶中,对反应瓶先真空再充氮气,反复操作三次，注射器注入6mlDMSO，室温搅拌反应30min，然后用注射器注入卤代物、哌嗪(4-哌啶醇)的DMSO溶液，真空/N2三次，于N2保护下反应15h，反应温度控制在120-130℃；
2)处理：薄层色谱(TLC)监控反应结果；反应结束后,冷却至室温,用1000ml乙酸乙酯溶解,布氏漏斗抽滤除去固体颗粒；用水洗三次除去DMSO；无水MgSO4干燥30min,抽滤除去干燥剂；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入适量硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物。
7.根据权利要求6所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述目标化合物的制备具体如下：
1)投料：将反应底物与萘醌投入圆底烧瓶中，以乙醇为溶剂，加热至回流，反应2h；
2)处理：TLC监控反应结果(反应产物在板上为一橘红色斑点,肉眼可见),反应结束后停止加热,冷却至室温；抽滤除去固体颗粒；
3)柱层析：滤液转移至圆底烧瓶中,加入硅胶(200-300目),旋转蒸发仪蒸干(以硅胶干燥、从烧瓶壁上脱落为准)；装柱,柱长15-20cm(柱中不可有气泡),柱上方留3-5cm洗脱液,干法上样后,柱层析分离得反应产物；
4)反应产物用四氯化碳溶解后蒸干,以除去溶剂。
8.根据权利要求7所述的一种基于阿托伐醌的衍生物的合成方法，其特征在于，所述洗脱液选择石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述乙酸乙酯：石油醚＝1:4-1:6。
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