CN103467364B - 一种盐酸马尼地平化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸马尼地平化合物。盐酸马尼地平是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，主要通过抑制血管平滑肌上L型钙通道，抑制钙离子内流，从而使血管平滑肌舒张，达到降压目的。

Description

一种盐酸马尼地平化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种盐酸马尼地平化合物及其制备方法。

背景技术

高血压是严重威胁人民健康的心脑血管疾病，高血压的发病率近年来呈上升的趋势，并且趋于年轻化。它不仅患病率高，而且易引发心、脑、肾等器官的损伤，是脑血管意外、冠心病的主要危险因素，严重威胁人类的健康和生命。06年据世界卫生组织统计，全球有4亿高血压患者，中国高血压患者人数已超过1亿，每年新增患者300万人以上。据世界卫生组织预测，到2020年，以高血压等心脏血管病为首的非传染性疾病占人死亡原因的79%。高血压已成为当代社会的主要疾病，对高血压病的治疗日益引起人们的重视。

目前常用的降压药物有：1）利尿降压药物，如氢氯噻嗪、吲达帕胺等；2）β-受体阻滞剂，如普奈洛尔、美托洛尔、比索洛尔等；3）血管紧张素转化酶抑制剂，如卡拉普利、依拉普利、培哚普利等；4）α-受体阻滞剂，如哌唑嗪、可乐定、甲基多巴、乌拉地尔等；5）血管紧张素II受体拮抗剂，如洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦等；6）钙拮抗剂。第一代钙拮抗剂的特点是起效快，但作用时间短，每天需多次给药，会加重传导性减弱和负性肌力作用。代表药物有硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等。第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，对轻中度高血压疗效满意，而B类由几种新的二氢吡啶类化合物组成，具有改进的药效学或药代动力学性能，但第二代钙拮抗剂的药效学或药代动力学性能仍不理想。其代表药物有尼群地平、尼莫地平等。第三代钙拮抗剂克服了第一代和第二代的大多数缺陷，如有氨氯地平、拉西地平等，与其他钙拮抗剂相比，独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用。第三代钙拮抗剂能深深地定位于血管细胞膜的脂层，在那里富集并慢慢扩散进入钙通道所在的脂双层。这使得它们能逐渐起效，作用时间延长，这是最理想抗高血压治疗所必需的。第三代钙拮抗剂没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。

盐酸马尼地平是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，主要通过抑制血管平滑肌上L型钙通道，抑制钙离子内流，从而使血管平滑肌舒张，达到降压目的。主要用于高血压的治疗，尤其是肾脏疾病的患者。马尼地平对老年高血压病人同样有效，对低肾素型和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或联合α、β阻滞药，可获得满意效果。盐酸马尼地平不良反应少，降压作用显著，一次口服降压作用可维持24小时，为长效降压剂，每日一次服药有很好的降压谷/峰比值。

盐酸马尼地平的化学名称：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯二盐酸盐

结构式：

分子式：C₃₅H₃₈N₄O₆·2HCl

分子量：683.63

发明内容

本发明的目的是为了提供一种盐酸马尼地平化合物，其在2θ为约7.2929，10.6125，12.8831，15.6316和19.2254处有X射线衍射峰。

上述的化合物，其特征在于具有与附图1类似的X射线衍射图谱。

上述的化合物，其特征在于可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。

本发明的目的提供是一种药物组合物，其含有上所述的化合物及药学上可接受的辅料。

上述的药物组合物，其述辅料包括乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯树胶；右旋糖酐、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

本发明的目的提供上述的化合物在制备高血压药物中的应用。

本发明的目的还在于提供上述的药物组合物在制备高血压药物中的应用。

附图说明

图1本发明化合物的合成路径图。

图2本发明化合物的粉末X射线衍射图。

图3本发明化合物的差热分析（DSC）图谱。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1

本发明马尼地平化合物的合成路径见附图1。

反应总收率81%，其粉末X射线衍射：使用Cu-K辐射，X射线粉末衍射图谱见附图2；差热分析（DSC）图谱见附图3。

实施例2-本发明化合物片剂的制备

处方：

盐酸马尼地平（实施例1）	10g
		羟丙甲基纤维素	2.5g
纯化水	10g
		乳糖	80g
泊洛沙姆188	7.5g
		硬脂酸镁	颗粒总重的0.5%
制成	1000片

制法：

①将盐酸马尼地平过200目筛备用，将乳糖、羟丙甲基纤维素分别过100目筛，备用；

②将处方量乳糖、羟丙甲基纤维素以等量递加法混合均匀，备用；

③将泊罗沙姆188溶于纯化水中，并加入盐酸马尼地平混匀，备用；

④将乳糖和羟丙甲基纤维素的混合物加入到高效湿法制粒机中，搅拌混合300秒，并加入泊罗沙姆188和盐酸马尼地平的混合物，开启搅拌180秒制软材，将制得的软材在40℃～60℃烘干烘半小时后，取出，14目制粒分散，继续在40℃～60℃烘至水分合格，取出干颗粒，14目整粒，加入硬脂酸镁，压片。

实验例-本发明片剂的临床研究

为评价本发明的盐酸马尼地平片治疗轻中度原发性高血压的有效性及安全性，进行了随机、双盲双模拟、氨氯地平片平行对照的多中心II期临床研究。现将结果报告如下。

一、临床有效性研究

试验共随机入组238例，其中试验组共入组119例，脱落11例，无剔除病例，完成108例；对照组共入组119例，脱落7例，剔除1例，完成111例。试验组：盐酸马尼地平片半片（10mg，实施例1）+氨氯地平模拟片1片；治疗2周后降压效果不理想的患者用药剂量加倍。对照组：氨氯地平片1片（5mg）+盐酸马尼地平模拟片半片；治疗2周后降压效果不理想的患者用药剂量加倍。

结果：治疗8周后，全分析集(FAS)试验组和对照组舒张压分别下降

13.39±7.55mmHg、14.35±6.72mmHg；符合方案集(PPS)试验组和对照组舒张压分别下降14.52±6.73mmHg、14.91±5.95mmHg；两组舒张压下降值的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS集和PPS集两组舒张压下降值的非劣效性检验均合格，提示试验组对舒张压的降压疗效不比对照组差。其他指标：FAS集试验组和对照组收缩压分别下降20.26±13.41mmHg、21.17±12.05mmHg；PPS集试验组和对照组收缩压分别下降21.95±12.59mmHg、22.17±11.52mmHg；两组收缩压下降值的比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS集试验组和对照组的血压达标率分别为84.87%、88.98%；PPS集试验组和对照组的血压达标率分别为91.67%、93.69%；两组降压达标率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS集试验组和对照组降压显效率分别为75.63%、77.12%，有效率分别为85.71%、90.68%；PPS集试验组和对照组降压显效率分别为81.48%、81.08%，有效率分别为92.59%、94.59%；两组显效率、有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组和对照组舒张压谷峰比值的中位数分别为0.68、0.76，收缩压谷峰比值的中位数分别为0.78、0.70。两组收缩压、舒张压的谷峰比值均大于0.5。

本试验结果证实盐酸马尼地平片能有效地治疗轻中度原发性高血压，其降压效果与氨氯地平片相当。

二、临床安全性研究

两组治疗前后脉搏、呼吸频率的变化，均无临床意义。两组血常规（WBC、RBC）、血生化（ALT、AST、TBIL、BUN、TC、HDL-c、LDL-c）、电解质（K、Na、Cl）的治疗前后差值的组间比较，治疗前后组内比较，差异均无统计学意义。HB、PLT和Cr三项目指标试验前后变化无临床意义。两组尿白细胞治疗前后临床意义判断变化的组间比较，差异有统计学意义，试验组治疗前后由异常转正常的患者比例较高，可能与相关症状改善有关。其余指标临床意义判断变化的组间比较，差异均无统计学意义。

三、讨论

马尼地平是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，主要通过抑制血管平滑肌上的L型钙通道，抑制钙离子内流，从而使血管平滑肌舒张，达到降压目的。本品降压作用显著，一次口服降压作用可维持24小时，为长效降压剂，是治疗高血压的首选药物。临床研究结果证明，本发明的盐酸马尼地平化合物用于治疗高血压是安全、有效的，值得推广应用。

Claims (5)

1.一种盐酸马尼地平化合物，其特征在于具有与附图2相同的X射线衍射图谱，且具有和附图3相同差热分析图谱。

2.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物及药学上可接受的辅料。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述辅料包括乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯树胶、右旋糖酐、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

4.权利要求1所述的化合物在制备高血压药物中的应用。

5.权利要求2或3所述的药物组合物在制备高血压药物中的应用。