CN101121693A - 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 - Google Patents
盐酸乐卡地平晶体及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101121693A CN101121693A CNA2007100501236A CN200710050123A CN101121693A CN 101121693 A CN101121693 A CN 101121693A CN A2007100501236 A CNA2007100501236 A CN A2007100501236A CN 200710050123 A CN200710050123 A CN 200710050123A CN 101121693 A CN101121693 A CN 101121693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- crystalline
- crystal
- lercanidipine
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
盐酸乐卡地平晶体(form(HX)晶型)及其制备方法。该晶体不含结晶水和/或结晶溶剂,为一种新的高纯度稳定晶态形式,更适合工业化大规模生产,具有操作简便易行的特点,有利于制成药物组合物和提供临床使用。该晶体使用Cu-Kα辐射,以角2θ表示的X射线粉术衍射光谱显示有如下特征(见上式)。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸乐卡地平新形态的晶体及其制备方法。该化合物是一种抗高血压的药用化合物。
背景技术
盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride),化学名程为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸-3-[β-(N-3,3-二苯基丙基-N-甲氨基)-α,α-二甲基]乙酯-5-甲酯盐酸盐,化学结构如式(I)所示
该化合物是一种亲脂性化合物,作为一种抗高血压的药用化合物,具有作用时间长,降压效果好的特点,临床采用口服途径给药。对于其晶形状态已有研究和报道。
GB 8403866描述了上述乐卡地平的合成方法,其终产物为盐酸乐卡地平半水合物,熔点为119℃-123℃。
WO 96/35668中描述了盐酸乐卡地平无水物及其制备方法,其无水化合物的熔点为186℃-188℃。
WO 03/014084描述了盐酸乐卡地平的两种晶形Form(I)和Form(II)及其制备方法,该两种晶型的熔点分别为198℃-200℃和208℃-210℃。
WO 03/014085中描述了盐酸乐卡地平与多种有机溶剂形成的各种溶剂合物,然后以特定方法除去其中的有机溶剂,得到两种新晶态Form(III)和Form(IV),两种晶型的熔点范围分别为137℃-150℃和116℃-135℃。
上述盐酸乐卡地平晶体的制备有些较为繁复,例如需先与多种有机溶剂形成的相应溶剂合物,再在特定条件(如真空干燥或充氮干燥等方法)下除去其中的溶剂得到相应形态的晶体产物,增大了工业化大规模生产的难度和成本。
发明内容
针对上述情况,本发明将提供一种盐酸乐卡地平的新的高纯度稳定晶态形式(form(HX)晶型)及其制备方法,具有操作简便易行,更适合工业化大规模生产的特点,有利于制成药物组合物和提供临床使用。
本发明的盐酸乐卡地平晶体(form(HX)晶型)的化学结构如式(I)所示,不含结晶水和/或结晶溶剂,使用Cu-Kα辐射,以角2θ表示的X射线粉末衍射光谱显示有如下特征:
角(2θ) D(A) 峰相对强度(%)
7.4 11.9 47
9.6 9.2 64
12.6 7.0 32
13.2 6.7 36
15.7 5.6 38
15.9 5.6 63
17.0 5.2 64
21.4 4.1 100
23.6 3.8 87
24.5 3.6 58 。
该form(HX)晶体的IR图谱显示,其红外吸收光谱在3500、1703、1676、1523、1492、1346、1224、1188、1118、1093、1016、696cm-1处有吸收峰。
该form(HX)晶体的差热分析(DSC)显示,其吸热转变温度约为126℃。
热重分析TG图显示,该盐酸乐卡地平form(HX)晶体不含水和结晶溶剂。
经高校液相(HPLC)分析,本发明上述形态盐酸乐卡地平晶体的纯度可>99.5%。上述数据表明,本发明所说的上述盐酸乐卡地平结晶形态是一种不同于前述文献报道、并具有高纯度的新的稳定晶态产物,有利于进一步制成药物组合物和提供临床使用。
本发明上述盐酸乐卡地平晶体的制备,可以将按目前已有文献报道和/或使用的方式制备得到的乐卡地平碱基,先用其疏水性的良溶剂溶解后,加入盐酸水溶液,使其盐酸化成盐。所用的盐酸水溶液浓度可以为5~38(w)%,盐酸用量可至少为计算量甚至过量,以使乐卡地平碱基能充分成盐。静置分层并分离水相后,以减压或常压等常规方式除去有机相中的溶剂,向残留的浓缩物中加入其良溶剂使其全部溶解,最后向该溶液中加入盐酸乐卡地平的不良溶剂——尤以采用常用的滴加等逐渐加入的方式为好,使结晶析出。
更好的方式,是将上述所说的残留浓缩物先在常温或低于常温的条件下加水(如纯化水)并搅拌析出固体物,经过滤、水洗和干燥后,得到盐酸乐卡地平水合物粗品。经测,该粗品的含水率2.5~5%,HPLC纯度一般≥95%,然后将该固体物粗品用其良溶剂使全部溶解,再向溶液中加入盐酸乐卡地平不良溶剂使结晶析出。可供参考的一种方式,例如可在常温下,取该盐酸乐卡地平水合物粗品1份,以0.5~10份的其良性溶剂(例如DMF)搅拌使全部溶解,必要时可稍加热(增加溶剂量可有利于溶解,但同时会影响收率),最后向该溶液中滴加10~50份(体积)其不良溶剂(例如乙酸乙酯),搅拌使充分析出固体。通常情况下,降低温度可有利于析晶和提高收率,例如一般在低于30℃的条件下即可有较满意的析晶和收率。过滤后的固体物于稍加热(例如70℃-80℃)下真空干燥,即得到本发明的盐酸乐卡地平无水物的form(HX)晶体产物,其含水率可低于0.5%,HPLC纯度可≥99%,熔点125℃~148℃。
由于乐卡地平碱基是一种亲脂性化合物,因此上述用于溶解乐卡地平碱基的所说的其疏水性的良溶剂,可以使用各种具有良好溶解性而能使其充分溶解且不与水混溶的有机溶剂,以利于其被盐酸水溶液盐酸化后与水相的分离。例如,实验显示所说该疏水性的良溶剂一般可优选包括如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等在内的卤代烃。
经蒸馏或减压蒸馏等方式与有机溶剂分离浓缩后,用于溶解得到的油状残留物或盐酸乐卡地平水合物粗品的该良溶剂,既可以是疏水性溶剂,如上述用于溶解乐卡地平碱基各种有机溶剂,也可以为亲水性溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAE)、二甲基亚砜(DMSO)等。实验显示,其中可优选的溶剂包括二氯甲烷,DMF、DMSO等。
用于最后析出结晶的所说的盐酸乐卡地平的不良溶剂,可以为各种其溶解度较小的有机溶剂、水或其混合溶剂。例如试验显示,所说的用于析出结晶的该不良溶剂,可以选择常用的包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯等由C1~3的有机酸与C1~5醇所成的酯类化合物,或是水,其中可优选用乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是本发明盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的的IR图谱。
图2是本发明盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的的X射线衍射图谱。
图3是本发明盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的的热重分析图谱(DSC、TG图)。
具体实施方式
按照US4705797的方法,以N-甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和双乙烯酮为原料,经酯化、缩合后,与β-氨基丁烯酸甲酯环合,制备得到油状物形式的乐卡地平碱基的粗品,纯化后,HPLC纯度≥90%,作为供后续制备用的原料。
实施例1 盐酸乐卡地平水合物制备
取上述乐卡地平碱基原料60g,用5倍体积的二氯甲烷(或二氯乙烷、氯仿)溶解后,加入5~10倍体积的10%(w)盐酸水溶液,充分搅拌后静置,分离水层,二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤后,蒸馏或减压蒸馏回收溶剂,残留物中加入10倍体积水,常温搅拌使析晶,抽滤,固体物用水洗涤,于70-80℃真空干燥,得盐酸乐卡地平水合物50g,含水率4.5%,熔融温度110~120℃,HPLC纯度≥95%。
实施例2 盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的制备
取实施例1得到的盐酸乐卡地平水合物10g,加入30ml DMF,搅拌使溶解完全后,向溶液中滴加200ml乙酸乙酯,然后将溶液冷却至O~5℃,继续搅拌至充分析出固体,抽滤,滤饼于70-80℃真空干燥8小时,得无水盐酸乐卡地平Form(HX)晶体7g,HPLC纯度≥99%,熔融温度125℃-142℃。产品的IR图谱、X射线衍射图谱及热分析图谱(DSC、TG图)分别如图1、图2和图3所示。
实施例3 盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的制备
取实施例1的盐酸乐卡地平水合物10g,加入40ml DMSO,搅拌使溶解完全后,向溶液中滴加200ml乙酸异丙酯,然后在常温下继续搅拌至析出大量固体,抽滤,滤饼于70-80℃真空干燥8小时,得无水盐酸乐卡地平Form(HX)晶体6g,HPLC纯度≥99%,熔融温度130℃-141℃。
实施例4 盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的制备
取实施例1的盐酸乐卡地平水合物10g,加入40ml DMAE(二甲基乙酰胺),搅拌使固体物溶解完全后,向溶液中滴加200ml乙酸乙酯,然后将溶液冷却至10~15℃,继续搅拌至析出大量固体,抽滤,滤饼于70-80℃真空干燥8小时,得无水盐酸乐卡地平Form(HX)晶体6.5g,HPLC纯度≥99%,熔融温度:133-142℃。
实施例5 盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的制备
取实施例1的盐酸乐卡地平水合物10g,加入50ml DMAE,搅拌,使固体物溶解完全,滴加200ml乙酸异丙酯,常温下继续搅拌至析出大量固体,抽滤,滤饼于70-80℃真空干燥8小时,得无水盐酸乐卡地平Form(HX)晶体6.6g,HPLC纯度≥99%,熔融温度133℃-142℃。
实施例6 盐酸乐卡地平Form(HX)晶体的制备
按实施例5的方式投料,最后向固体溶解后的溶液中滴加200ml碳酸二乙酯,常温下搅拌此充分析出大量固体,后续处理方式同实施例5,得无水盐酸乐卡地平Form(HX)晶体6.5g,HPLC纯度≥99%,熔融温度133℃-142℃。
Claims (10)
1.盐酸乐卡地平晶体,化学结构如式(I)所示,
其特征是不含结晶水和/或结晶溶剂,使用Cu-Kα辐射,以角2θ表示的X射线粉末衍射光谱显示有如下特征:
角(2θ) D(A) 峰相对强度(%)
7.4 11.9 47
9.6 9.2 64
12.6 7.0 32
13.2 6.7 36
15.7 5.6 38
15.9 5.6 63
17.0 5.2 64
21.4 4.1 100
23.6 3.8 87
24.5 3.6 58。
2.如权利要求1所述的盐酸乐卡地平晶体,其特征是所说晶体的红外吸收光谱在3500、1703、1676、1523、1492、1346、1224、1188、1118、1093、1016、696cm-1处有吸收峰。
3.如权利要求1所述的盐酸乐卡地平晶体,其特征是所说晶体的差热分析吸热转变温度约为126℃。
4.制备权利要求1所述盐酸乐卡地平晶体的方法,其特征是将乐卡地平碱基用其疏水性的良溶剂溶解后,加入盐酸水溶液使其成为盐酸盐,再将分离水相后的有机相除去溶剂,向残留的浓缩物中加入其良溶剂使全部溶解,最后向该溶液中加入盐酸乐卡地平的不良溶剂使结晶析出。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征是所说的减压浓缩后的残留物,先在不高于常温条件下加水析出固体物,然后将用水洗涤后的固体物用其良溶剂使全部溶解,再向溶液中加入盐酸乐卡地平不良溶剂使结晶析出。
6.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的最后以滴加方式向溶液中加入盐酸乐卡地平的不良溶剂使结晶析出。
7.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说疏水性的良溶剂为包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿在内的卤代烃。
8.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的用于溶解残留物的良溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
9.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的用于析出结晶的不良溶剂包括由C1~3的有机酸与C1~5醇所成的酯类化合物或水。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征是所说的用于析出结晶的不良溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100501236A CN101121693B (zh) | 2007-09-28 | 2007-09-28 | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100501236A CN101121693B (zh) | 2007-09-28 | 2007-09-28 | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101121693A true CN101121693A (zh) | 2008-02-13 |
CN101121693B CN101121693B (zh) | 2012-05-30 |
Family
ID=39084214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007100501236A Active CN101121693B (zh) | 2007-09-28 | 2007-09-28 | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101121693B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102558032A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
CN102850261A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸乐卡地平的精制方法 |
CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
-
2007
- 2007-09-28 CN CN2007100501236A patent/CN101121693B/zh active Active
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
CN102558032A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
CN102850261A (zh) * | 2012-09-17 | 2013-01-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸乐卡地平的精制方法 |
CN102850261B (zh) * | 2012-09-17 | 2015-05-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸乐卡地平的精制方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101121693B (zh) | 2012-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103930419B (zh) | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 | |
AU661483B2 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
CN105418581A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
CN101717359B (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
CN103553997A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦晶型iii的制备方法 | |
CN101121693B (zh) | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 | |
CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
CN103232380A (zh) | 一种泊马度胺关键中间体的制备方法 | |
CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
KR101001646B1 (ko) | (r)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
CN101492388A (zh) | 一种合成米曲肼药物原料的方法 | |
CN111533697A (zh) | 4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法 | |
CN105017287B (zh) | 一种头霉素中间体的制备方法 | |
US20050070522A1 (en) | Resolution of a narwedine amide derivative | |
CN113603627B (zh) | 一种吡咯酮螺环丙烷化合物的合成方法 | |
CN102351784B (zh) | 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 | |
CN115043835B (zh) | 一种维立西呱的精制纯化方法 | |
CN103880747B (zh) | 无定形托伐普坦的制备方法 | |
CN112707829B (zh) | 一种妥洛特罗晶型及制备方法 | |
CN100390172C (zh) | 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法 | |
CN111233864B (zh) | 一种工业化生产多索茶碱的方法 | |
CN102070624A (zh) | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 | |
CN116120220B (zh) | 一种γ-晶型吲哚美辛的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |