CN109485675B - 葛根素衍生物及其制备方法以及应用 - Google Patents

葛根素衍生物及其制备方法以及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种葛根素衍生物及其制备方法以及应用，所述葛根素衍生物以葛根素以及L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐为主要原料，经六步反应制得，该葛根素衍生物不仅具有良好的水溶性，且具有良好的抗血小板聚集作用，可以用于制备抗血小板聚集的药物中。另外，本发明在制备该葛根素衍生物的每一步反应的反应条件温和，且合成方法简单。

Description

葛根素衍生物及其制备方法以及应用
技术领域
本发明涉及一种葛根素衍生物及其制备方法以及应用。
背景技术
葛根素属于异黄酮类化合物，具有退热、镇静和对垂体后叶素引起的急性心肌出血有保护作用等。临床上用于冠心病心绞痛、高血压等。
由于葛根素本身水溶性和脂溶性都不好，口服吸收不完全，生物利用度低。临床上也主要以注射剂为主，但近年来发现注射剂型存在许多不良反应，如变态反应、休克和溶血性反应等。因此，对葛根素进行结构的修饰改造，解决其溶解性和生物利用度的课题研究特别有重大意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性良好且具有良好抗血小板聚集作用的葛根素衍生物及其制备方法以及应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种葛根素衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0001887952360000011
所述的葛根素衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)合成中间体2：利用葛根素制备中间体2,其中，中间体2的结构式为：
Figure BDA0001887952360000012
(2)合成中间体3：将步骤(1)所得的中间体2与亚磷酸三苯酯、DMAP、三乙胺以及乙腈作用得中间体3；其中，中间体3的结构式为：
Figure BDA0001887952360000021
(3)合成中间体4：将步骤(2)所得中间体3与乙酸酐、吡啶作用得中间体4；其中，中间体4的结构式为：
Figure BDA0001887952360000022
(4)合成中间体5：将步骤(3)所得的中间体4与二氯亚砜反应得中间体5；其中，中间体5的结构式为：
Figure BDA0001887952360000023
(5)合成中间体6：将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾作用，得中间体6；其中，中间体6的结构式为：
Figure BDA0001887952360000024
(6)合成中间体7：将步骤(4)所得的中间体5与步骤(5)所得的中间体6反应，得中间体7；其中，中间体7的结构式为：
Figure BDA0001887952360000031
(7)合成目标化合物：将步骤(6)所得的中间体7与氨水反应，得目标化合物，即为所述葛根素衍生物。
所述葛根素衍生物的合成路线为：
Figure BDA0001887952360000032
所述的葛根素衍生物在制备抗血小板聚集药物中的应用。
较之现有技术而言，本发明的优点在于：本发明的葛根素衍生物不仅具有良好的水溶性，且具有良好的抗血小板聚集作用，可以用于制备抗血小板聚集的药物中。另外，本发明在制备该葛根素衍生物的每一步反应的反应条件温和，且合成方法简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种葛根素衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0001887952360000041
所述的葛根素衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)合成中间体2：利用葛根素制备中间体2,其中，中间体2的结构式为：
Figure BDA0001887952360000042
(2)合成中间体3：将步骤(1)所得的中间体2与亚磷酸三苯酯、DMAP、三乙胺以及乙腈作用得中间体3；其中，中间体3的结构式为：
Figure BDA0001887952360000043
(3)合成中间体4：将步骤(2)所得中间体3与乙酸酐、吡啶作用得中间体4；其中，中间体4的结构式为
Figure BDA0001887952360000051
(4)合成中间体5：将步骤(3)所得的中间体4与二氯亚砜反应得中间体5；其中，中间体5的结构式为：
Figure BDA0001887952360000052
(5)合成中间体6：将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾作用，得中间体6；其中，中间体6的结构式为：
Figure BDA0001887952360000053
(6)合成中间体7：将步骤(4)所得的中间体5与步骤(5)所得的中间体6反应，得中间体7；其中，中间体7的结构式为：
Figure BDA0001887952360000054
(7)合成目标化合物：将步骤(6)所得的中间体7与氨水反应，得目标化合物，即所述葛根素衍生物。
其中，步骤(1)中，合成中间体2的具体方法参考申请号为2012100434853的专利文件中，化合物17的合成方法。
步骤(2)合成中间体3的具体方法为：将步骤(1)所得的中间体2放置于反应瓶中，依次加入乙腈、三乙胺、DMAP以及亚磷酸三苯酯，然后在80-90℃下搅拌反应48-50h；反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物A；在旋蒸产物A中加入乙酸乙酯以及水，分液收集水层，水层用乙酸乙酯洗涤2-3次；接着将水层转移至烧杯中，用12.1M HCl调节pH至2，析出部分晶体，再在常温下轻微搅拌30-45min，之后在1-2h内边搅拌边将体系温度降温至5-10℃，接着在5-10℃下继续搅拌2-2.5h后，静置30-60min，抽滤，滤饼用水洗涤，之后真空干燥，得中间体3；其中，中间体2、三乙胺、DMAP以及亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:1.5～2.5:1～1.5：1～2；中间体2、三乙胺、DMAP以及亚磷酸三苯酯的摩尔比优选为1:2:1:1.5。
步骤(3)合成中间体4的具体方法为：在步骤(2)所得中间体3中，加入经干燥后的吡啶，使中间体3完全溶解，之后加入乙酸酐，常温下搅拌25-35min，室温下放置18-24h得混合物A，将混合物A缓慢的倒入冰水中，充分搅拌，析出大量固体，抽滤得固体A，将固体A用二氯甲烷溶解，加入5％的碳酸氢钠水溶液，常温下搅拌45-60min，用分液漏斗分液并收集有机层，有机层减压回收溶剂至干，得固体B，固体B经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度，收集石油醚与乙酸乙酯体积比为15:1时的洗脱部分，回收溶剂，再利用丙酮重结晶，得中间体4；
其中，中间体3与乙酸酐的摩尔比为1:6～8，中间体3与乙酸酐的摩尔比优选为1:7。
步骤(4)合成中间体5的具体方法为：将二氯亚砜溶于乙腈中，然后将温度升至60-65℃，接着加入中间体4，之后将温度升至70-75℃，在70-75℃下搅拌反应1-3h，待反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物B，将旋蒸产物B在40℃下干燥1-1.5h，得中间体5(中间体5无需纯化，直接用于步骤(6)中)；其中，中间体4与二氯亚砜的摩尔比为1:2～2.5，中间体4与二氯亚砜的摩尔比优选为1:2.2。
步骤(5)合成中间体6的具体方法为：在反应瓶中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾以及二氯甲烷，接着在19-25℃下搅拌反应10-14h，之后旋蒸回收二氯甲烷，旋蒸后的产物干燥至含水量低于0.05％，得中间体6，之后将中间体6在-15℃～-20℃下保存(中间体6无需纯化，直接用于步骤(6)中)；其中，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾的摩尔比为1：2～2.5，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾的摩尔比优选为1:2.42。
步骤(6)合成中间体7的具体方法为：
a.将步骤(4)所得的中间体5溶于二氯甲烷中，之后加入步骤(5)所得的中间体6，在-25～-20℃下反应2-3h，之后再将温度升至-15～-10℃，在-15～-10℃下反应30-40min，反应结束后得混合物B(若混合物B的pH低于4，则在混合物B中加入三乙胺调节pH至4-7)；将反应所得的混合物B移至室温环境；
b.配制磷酸二氢钠水溶液：将磷酸二氢钠溶于水中，配置成磷酸二氢钠水溶液，其中，磷酸二氢钠与水的质量比为1:7～8；磷酸二氢钠与水的质量比优选为1:7.3；
c.取一半步骤b配置好的磷酸二氢钠水溶液加入步骤a所得的混合物B中，常温搅拌15-20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半磷酸二氢钠水溶液洗涤；
d.碳酸氢钾水溶液的配制：将碳酸氢钾溶于水中，配置成碳酸氢钾水溶液，其中，碳酸氢钾与水的质量比为1:5；
e.取一半步骤d配置好的碳酸氢钾水溶液加入至步骤c经磷酸二氢钠水溶液洗涤后的有机层中，常温搅拌15-20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半碳酸氢钾水溶液洗涤，之后再用水洗涤2-3遍，有机层经减压回收溶剂后，干燥得中间体7(中间体7无需进一步纯化，直接用于后续反应)。
步骤(7)合成目标化合物的具体方法为：将步骤(6)所得的中间体7用甲醇溶解，加入氨水，室温搅拌5-8h，停止反应，将反应液减压浓缩，后干燥，得淡黄色固体粉末，将该淡黄色固体粉末利用硅胶柱层析分离提纯，以氯仿-甲醇作为洗脱剂，收集，收集氯仿与甲醇体积比为45:1时的洗脱部分，收集的洗脱部分经减压除去洗脱剂后得淡黄色固体粉末，即为所述葛根素衍生物。
下面结合实施例对本发明作更细致的阐述：
实施例一：
参考申请号为2012100434853的专利文件，合成大量的中间体2。
实施例二：
合成中间体3：取实施例一所得的中间体2(21.8g，0.035mol)放置于反应瓶中，依次加入200mL乙腈、三乙胺(7.1g，0.07mol)、DMAP(4.26g，0.035mol)以及亚磷酸三苯酯(16.2g，0.052mol)，然后在80℃下搅拌反应50h；反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物A；在旋蒸产物A中加入100mL乙酸乙酯以及150mL水，分液收集水层，水层用乙酸乙酯洗涤2-3次(每次洗涤时乙酸乙酯的用量为100ml))；接着将水层转移至烧杯中，用10mL 12.1M HCl调节pH至2，析出部分晶体，再在常温下轻微搅拌30min，之后在2h内边搅拌边将体系温度降温至10℃，接着在10℃下继续搅拌2.5h后，静置60min，抽滤，滤饼用水洗涤，之后真空干燥，得中间体3。
其中，中间体3的1H NMR结果为：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm)：8.20(s，1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(m，2H),7.14-7.25(m,7H),7.05(d,1H),4.94(m,1H),4.60(t,2H),3.61-3.80(m,4H),3.43(m,2H),2.25(s,1H),1.72(d,2H)。
实施例三：
合成中间体4：取步骤(2)所得的中间体3(5g，0.0072mol)中，加入经干燥后的吡啶80mL，使中间体3完全溶解，之后加入乙酸酐(5.15g，0.0504)，常温下搅拌30min，室温下放置24h得混合物A，将混合物A缓慢的倒入冰水中，充分搅拌，析出大量固体，抽滤得固体A，将固体A用二氯甲烷溶解，加入5％的碳酸氢钠水溶液，常温下搅拌60min，用分液漏斗分液并收集有机层，有机层减压回收溶剂至干，得固体B，固体B经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度，按照石油醚与乙酸乙酯的体积比依次为45:1、35:1、30:1、25:1、15:1的洗脱顺序进行梯度洗脱，收集石油醚与乙酸乙酯体积比为15:1时的洗脱部分，回收溶剂，再利用丙酮重结晶，得中间体4；
其中，中间体4的1H NMR结果为：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm)：8.19(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(m,2H),7.21(d,1H),7.03-7.10(m,7H),5.51(m,1H),5.35(m,2H),5.05(m,1H),4.45(m,1H),4.08(m,1H),3.64(m,1H),2.32(s,3H),2.03(d,12H)。
实施例四：
合成中间体5：将二氯亚砜(0.72g，0.00605mol)溶于0.55kg乙腈中，然后将温度升至60℃，接着加入中间体4(2.15g，0.00275mol)，之后将温度升至70℃，在70℃搅拌反应2h，待反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物B，将旋蒸产物B在40℃下干燥1h，得中间体5(中间体5无需纯化，直接用于实施例六中)；
实施例五：
合成中间体6：在反应瓶中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1g，0.00595mol)、碳酸氢钾(1.45g，0.0145mol)以及10mL二氯甲烷，接着在25℃下搅拌反应12h，之后旋蒸回收二氯甲烷，旋蒸后的产物干燥至含水量低于0.05％，得中间体6，之后将中间体6在-20℃下保存(中间体6无需纯化，直接用于实施例六中)；
实施例六：合成中间体7
a.将实施例四所得的中间体5溶于30mL二氯甲烷中，之后加入实施例五所得的中间体6，在-20℃下反应2h，之后再将温度升至-10℃，在-10℃下反应30min，反应结束后得混合物B，经检测，混合物B的pH低于4，则在混合物B中加入三乙胺调节pH至5；之后，将混合物B移至室温环境；
b.配制磷酸二氢钠水溶液：将磷酸二氢钠(2.2g，0.018mol)溶于16g水中，配置成磷酸二氢钠水溶液；
c.取一半步骤b配置好的磷酸二氢钠水溶液加入步骤a所得的混合物B中，常温搅拌20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半磷酸二氢钠水溶液洗涤；
d.碳酸氢钾水溶液的配制：将1.1g碳酸氢钾溶于5.5g水中，配置成碳酸氢钾水溶液；
e.取一半步骤d配置好的碳酸氢钾水溶液加入至步骤c经磷酸二氢钠水溶液洗涤后的有机层中，常温搅拌20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半碳酸氢钾水溶液洗涤，之后再用水洗涤2-3遍，有机层经减压回收溶剂后，干燥得中间体7(中间体7无需进一步纯化，直接用于实施例七中)。
实施例七：
合成目标化合物：将实施例六所得的中间体7用50mL甲醇溶解，加入5mL氨水，室温搅拌8h，停止反应，将反应液减压浓缩，后干燥，得淡黄色固体粉末，将该淡黄色固体粉末利用硅胶柱层析分离提纯，以氯仿-甲醇作为洗脱剂，收集，收集氯仿与甲醇体积比为45:1时的洗脱部分，收集的洗脱部分经减压除去洗脱剂后得淡黄色固体粉末，即为所述葛根素衍生物。
所述葛根素衍生物的1H NMR结果为：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm)：8.23(s,1H)，7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(m,2H),7.36(m,2H),7.21(m,5H),7.08(d,1H),4.95(m,2H),4.60(m,2H),4.15(dd,1H),3.69-3.81(m,3H),3.61(s,1H),3.44(m,2H),
2.27(s,1H),1.70-1.72(d,2H),1.32(d,3H),1.19(d,6H),1.05(s,1H)。
实施例八：实施例7所得的葛根素衍生物对大鼠血小板聚集功能的影响实验：
1.动物：清洁级Sprague-Dawley大鼠，雄性，体重200g-250g。
2.方法与结果
动物随机分为空白对照组(等容量溶剂)、阿司匹林组(ASA，50mg/kg)、氯吡格雷组(7mg/kg)、葛根素衍生物低剂量组(0.625mg/kg)、葛根素衍生物中剂量组(1.25mg/kg)、葛根素衍生物高剂量组(2.5mg/kg)，每组8只，灌胃给药，1次/d，连续5d。于末次给药后1h，以3％戊巴比妥钠分别麻醉大鼠(30mg/kg)，经腹主动脉采血，以3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(血：抗凝剂＝9:1)，1000r/min，分离富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min离心15min，分离贫血小板血浆(PPP)，按比浊法以ADP(252umol/L)为诱导剂，用LBY-NJ血液凝聚仪测定5min内血小板聚集率，并按以下公式计算血小板聚集抑制率，数据用％表示，以组间t检验进行统计学处理，结果见表1。
血小板聚集抑制率＝(空白对照血小板聚集率％-给药管血小板聚集率％)/空白对照血小板聚集率％*100％
根据实验结果可知，葛根素衍生物各剂量组可明显抑制体内血小板聚集，药效与阳性药阿司匹林和氯吡格雷持平。
表1各种药对血小板的聚集抑制率(n＝8)
Figure BDA0001887952360000101
Figure BDA0001887952360000111
与空白组比较，**P<0.001*P<0.01。
结论：以阿司匹林和氯吡格雷作为阳性药，通过实验证明，葛根素衍生物能明显的抑制血小板聚集，与阳性药持平，可以用来制备抗血小板聚集药物。
需要说明的是，虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)合成中间体2：利用葛根素制备中间体2，其中，中间体2的结构式为：
Figure FDA0002637773440000011
(2)合成中间体3：将步骤(1)所得的中间体2与亚磷酸三苯酯、DMAP、三乙胺以及乙腈作用得中间体3；其中，中间体3的结构式为：
Figure FDA0002637773440000012
(3)合成中间体4：将步骤(2)所得中间体3与乙酸酐、吡啶作用得中间体4；其中，中间体4的结构式为：
Figure FDA0002637773440000013
(4)合成中间体5：将步骤(3)所得的中间体4与二氯亚砜反应得中间体5；其中，中间体5的结构式为：
Figure FDA0002637773440000021
(5)合成中间体6：将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾作用，得中间体6；其中，中间体6的结构式为：
Figure FDA0002637773440000022
(6)合成中间体7：将步骤(4)所得的中间体5与步骤(5)所得的中间体6反应，得中间体7；其中，中间体7的结构式为：
Figure FDA0002637773440000023
(7)合成目标化合物：将步骤(6)所得的中间体7与氨水反应，得目标化合物，即所述葛根素衍生物；所述葛根素衍生物的结构式如下：
Figure FDA0002637773440000024
2.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)合成中间体3的具体方法为：将步骤(1)所得的中间体2放置于反应瓶中，依次加入乙腈、三乙胺、DMAP以及亚磷酸三苯酯，然后在80-90℃下搅拌反应48-50h；反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物A；在旋蒸产物A中加入乙酸乙酯以及水，分液收集水层，水层用乙酸乙酯洗涤2-3次；接着将水层转移至烧杯中，用12.1M HCl调节pH至2，析出部分晶体，再在常温下轻微搅拌30-45min，之后在1-2h内边搅拌边将体系温度降温至5-10℃，接着在5-10℃下继续搅拌2-2.5h后，静置30-60min，抽滤，滤饼用水洗涤，之后真空干燥，得中间体3；其中，中间体2、三乙胺、DMAP以及亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:1.5～2.5:1～1.5：1～2。
3.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)合成中间体4的具体方法为：在步骤(2)所得中间体3中，加入经干燥后的吡啶，使中间体3完全溶解，之后加入乙酸酐，常温下搅拌25-35min，室温下放置18-24h得混合物A，将混合物A缓慢的倒入冰水中，充分搅拌，析出大量固体，抽滤得固体A，将固体A用二氯甲烷溶解，加入5％的碳酸氢钠水溶液，常温下搅拌45-60min，用分液漏斗分液并收集有机层，有机层减压回收溶剂至干，得固体B，固体B经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度，收集石油醚与乙酸乙酯体积比为15:1时的洗脱部分，回收溶剂，再利用丙酮重结晶，得中间体4；
其中，中间体3与乙酸酐的摩尔比为1:6～8。
4.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(4)合成中间体5的具体方法为：将二氯亚砜溶于乙腈中，然后将温度升至60-65℃，接着加入中间体4，之后将温度升至70-75℃，在70-75℃下搅拌反应1-3h，待反应结束后，将反应体系冷却至常温，接着旋蒸回收溶剂，得旋蒸产物B，将旋蒸产物B在40℃下干燥1-1.5h，得中间体5；其中，中间体4与二氯亚砜的摩尔比为1:2～2.5。
5.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(5)合成中间体6的具体方法为：在反应瓶中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾以及二氯甲烷，接着在19-25℃下搅拌反应10-14h，之后旋蒸回收二氯甲烷，旋蒸后的产物干燥至含水量低于0.05％，得中间体6，之后将中间体6在-15℃～-20℃下保存；其中，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碳酸氢钾的摩尔比为1：2～2.5。
6.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(6)合成中间体7的具体方法为：
a.将步骤(4)所得的中间体5溶于二氯甲烷中，之后加入步骤(5)所得的中间体6，在-25～-20℃下反应2-3h，之后再将温度升至-15～-10℃，在-15～-10℃下反应30-40min，反应结束后得混合物B，在混合物B中加入三乙胺调节pH至4-7；将反应所得的混合物B移至室温环境；
b.配制磷酸二氢钠水溶液：将磷酸二氢钠溶于水中，配置成磷酸二氢钠水溶液，其中，磷酸二氢钠与水的质量比为1:7～8；
c.取一半步骤b配置好的磷酸二氢钠水溶液加入步骤a所得的混合物B中，常温搅拌15-20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半磷酸二氢钠水溶液洗涤；
d.碳酸氢钾水溶液的配制：将碳酸氢钾溶于水中，配置成碳酸氢钾水溶液，其中，碳酸氢钾与水的质量比为1:4.5～5；
e.取一半步骤d配置好的碳酸氢钾水溶液加入至步骤c经磷酸二氢钠水溶液洗涤后的有机层中，常温搅拌15-20min；之后，静置分液，收集有机层，有机层用剩余的另一半碳酸氢钾水溶液洗涤，之后再用水洗涤2-3遍，有机层经减压回收溶剂后，干燥得中间体7。
7.根据权利要求1所述的葛根素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(7)合成目标化合物的具体方法为：将步骤(6)所得的中间体7用甲醇溶解，加入氨水，室温搅拌5-8h，停止反应，将反应液减压浓缩，后干燥，得淡黄色固体粉末，将该淡黄色固体粉末利用硅胶柱层析分离提纯，以氯仿-甲醇作为洗脱剂，收集氯仿与甲醇体积比为45:1时的洗脱部分，收集的洗脱部分经减压除去洗脱剂后得淡黄色固体粉末，即为所述葛根素衍生物。
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CN1800196A (zh) * 2006-01-10 2006-07-12 重庆大学 葛根素衍生物及其制备工艺
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