CN104230887A - 达比加群酯新中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及达比加群酯的现有中间体加成盐及其制备方法技术领域。本发明公开了一种新中间体化合物的苯磺酸盐。本发明的发明人采用大量的酸对中间体(5)进行成盐筛选，并收集稳定性数据，惊人的发现其苯磺酸盐无论是稳定性，还是结晶纯化，都显著优于目前所报道的盐，利于工业化的应用。且本发明采用一锅法，将合成和成盐纯化过程一步完成，由此极大地缩短了合成的时间，操作工艺简化，生产成本低。

Description

达比加群酯新中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯的现有中间体加成盐及其制备方法技术领域。
背景技术
达比加群酯，英文名：Dabigatran Etexilate，化学名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式：
达比加群酯系德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市的新型口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年获FDA批准。该药具有可口服，无需临床检测，药物相互作用少等优点。
关于达比加群酯的合成，在专利(或申请)CN1861596，W02008/095928，以及论文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有专述，所有这些文献无一例外地使用了3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为起始原料，经还原硝化，缩合关环，氰基氨解，酯化制得达比加群酯，如式1-1所示。
中间体(5)中脒基碱性极强，稳定性较差，易水解生成酰胺或羧酸，与酸成盐后稳定性大大提高。目前所用酸有盐酸、对甲苯磺酸。但中间体盐酸盐和对甲苯磺酸盐具有吸湿性，盐酸盐具有热不稳定性，不易于工业生产，且对甲苯磺酸盐结晶性差，析出困难。
以专利WO2008/095928为例，采用4-HBr与10摩尔浓度氯化氢乙醇溶液反应，并加入对甲基苯磺酸进行醇解，后加入氨水氨解，再加入50％氢氧化钠水溶液50-60℃搅拌，过滤干燥得到5-PTSA。以50％氢氧化钠溶液50-60℃除去副产物氯化铵，会导致5-TSOH中酯键水解，且5-TSOH稳定性差，干燥时将生成杂质。
因此，寻找一种稳定性更好，易于结晶的盐是很有必要的。
发明内容
本发明的目的就是克服现有式(5)化合物的盐稳定性差、结晶性差等缺陷，提供一种结晶性和稳定性更优的式(5)化合物的苯磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供式(5)化合物苯磺酸盐的制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
下式化合物(5)的苯磺酸盐：
制备上述化合物(5)的苯磺酸盐的方法，该方法是：将下式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入苯磺酸并通入氯化氢气体，醇解完全后，通入氨气氨解，反应结束后经后处理得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐
上述制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，醇解完全后，无需分离，直接通入氨气氨解得到式(5)化合物苯磺酸盐。后处理时通过过滤除去副产物氯化铵，滤液经水/1，4-二氧六环混合溶剂打浆即得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐。
制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，所说的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇；优选甲醇或乙醇；最优选乙醇。有机溶剂的量与式(4)化合物的用量比优选6-12mL/g，过量则容易发生副反应。
制备上述化合物(5)苯磺酸盐的方法，反应在室温即可，但是通氯化氢或氨气时需在-5-5℃为宜，否则有杂质生成。
本发明的有益效果：
本发明的发明人采用大量的酸对中间体(5)进行成盐筛选，并收集稳定性数据，惊人的发现其苯磺酸盐无论是稳定性，还是结晶纯化，都显著优于目前所报道的盐，利于工业化的应用。且本发明采用一锅法，将合成和成盐纯化过程一步完成，由此极大地缩短了合成的时间，操作工艺简化，生产成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
实施例1
将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至0℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水∶二氧六环＝1∶1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.2g，收率91.2％。
对上述式(5)化合物苯磺酸盐进行测定：
熔点：183.6～184.5℃
HPLC纯度：99.7％
ESI-MS(m/z)：500[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.13(t，3H)，2.69(t，2H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2H)，4.23(t，2H)，4.66(2H)，6.89(m，3H)，7.16(m，2H)，7.31～7.63(m，11H)，8.37(m，3H)，8.80(s，2H)
X射线粉末反射及强度：
实施例2
将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至-5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水∶二氧六环＝1∶1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.3g，收率92.6％。
HPLC纯度：99.6％
ESI-MS(m/z)：500[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.13(t，3H)，2.69(t，2H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2H)，4.23(t，2H)，4.66(2H)，6.89(m，3H)，7.16(m，2H)，7.31～7.63(m，11H)，8.37(m，3H)，8.80(s，2H)
实施例3
将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(30mL)加入反应釜，降温至5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水∶二氧六环＝1∶1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.2g，收率91.2％。
HPLC纯度：99.8％
ESI-MS(m/z)：500[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.13(t，3H)，2.69(t，2H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2H)，4.23(t，2H)，4.66(2H)，6.89(m，3H)，7.16(m，2H)，7.31～7.63(m，11H)，8.37(m，3H)，8.80(s，2H)
实施例4
将式(4)化合物(5.0g，10.4mmol)，苯磺酸(1.8g，11.4mmol)，无水乙醇(60mL)加入反应釜，降温至5℃，通氯化氢至饱和，室温搅拌24h。降温至0℃，通氨气至饱和，得白色混悬液，室温搅拌24h，过滤，浓缩滤液，水∶二氧六环＝1∶1(20mL)室温打浆30min，过滤，得滤饼，加入乙醇(45mL)重结晶，过滤得固体6.1g，收率89.7％。
HPLC纯度：99.9％
ESI-MS(m/z)：500[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.13(t，3H)，2.69(t，2H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2H)，4.23(t，2H)，4.66(2H)，6.89(m，3H)，7.16(m，2H)，7.31～7.63(m，11H)，8.37(m，3H)，8.80(s，2H)
稳定性试验：
发明人对实施例1的式5化合物苯磺酸盐、式5化合物对甲苯磺酸盐和式5化合物盐酸盐在不同温度、湿度和光照条件下进行观察并作含量测定。
液相条件：
色谱柱：Venusil HILIC(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相A：乙腈，流动相B：10mM磷酸二氢钾缓冲液(0.1％三乙胺，磷酸调pH值至7.0)，其中A∶B＝75∶25；
流速：1ml·min-1；检测波长：220nm；柱温：25℃；进样量：10μl
下表1为式5化合物苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和盐酸盐的含量经影响因素试验结果的对比。
表1式5化合物苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和盐酸盐
表1的含量经影响因素试验结果数据表明，在相同条件下(高温、高湿、光照)，苯磺酸盐的含量随时间变化较小，属于测定误差范围，而对甲苯磺酸盐在高湿条件下表现出明显的不稳定性，盐酸盐则在高温和高湿条件下均表现出不稳定性。
下表2为式5化合物苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和盐酸盐的外观变化
表2
由表2可知，高温条件下苯磺酸盐外观无明显变化，而对甲苯磺酸盐颜色随时间变化产生一定变化，盐酸盐产生明显变化。高湿条件下，苯磺酸盐外观无明显变化，而对甲苯磺酸盐和盐酸盐吸潮严重。

Claims (9)

1.下式化合物(5)的苯磺酸盐：
2.制备权利要求1所述的化合物(5)的苯磺酸盐的方法，该方法是：将下式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入苯磺酸并通入氯化氢气体，醇解完全后，通入氨气氨解，反应结束后经后处理得式(5)化合物苯磺酸盐
3.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：醇解完全后，无需分离，直接通入氨气氨解得到式(5)化合物苯磺酸盐。
4.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：后处理时通过过滤除去副产物氯化铵，滤液经水/1，4-二氧六环混合溶剂打浆即得高纯度式(5)化合物苯磺酸盐。
5.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：通氯化氢或氨气时的温度为-5-5℃。
6.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：所说的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。
7.如权利要求6所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：所说的有机溶剂为甲醇或乙醇。
8.如权利要求7所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：所说的有机溶剂为乙醇。
9.如权利要求2所述的制备化合物(5)的苯磺酸盐的方法，其特征在于：所说的有机溶剂使用量与式(4)化合物的用量比为6-12mL/g。
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