CN103479617A - 脱水穿心莲内酯衍生物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，所述组合物包括脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐、金属络合剂和/或其他药学上可接受的载体。本发明还提供了所述组合物的制备方法和应用。本发明所述组合物可用于非特异免疫功能的调节，有抗肿瘤、解热抗炎、抗病毒、保肝利胆、抗糖尿病、抗生育、保护心血管的作用。本发明所述组合物的有效成分纯度高，避免了杂质导致不良反应的风险；本发明所述组合物经过科学配比，使药物的稳定性大大提高，避免了药物在制造、储存中引起降解和形成聚合物而发生其他严重不良反应事件；且疗效更好，对于非特异免疫功能的调节具有很好的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种脱水穿心莲内酯衍生物组合物及其制备方法和应用，特别涉及一种脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物及其制备方法和应用。
背景技术
穿心莲内酯（andrographolide）为从爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒，凉血消肿等功能。穿心莲内酯难溶于水，需在内酯结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性，从而发挥相应的药理作用。现已有喜炎平注射剂、穿琥宁注射剂、炎琥宁注射剂、莲必治注射剂等大量穿心莲内酯衍生物应用于临床。但上述制剂临床应用中的不良反应时有报道，急需提供一种安全性更高的穿心莲内酯衍生物组合物。
中国专利CN200510038561.1（公开号：CN1687049A，公开日：2005年10月26日）公开了一种穿心莲内酯磺化衍生物的混合物与甘露醇组成的冻干粉针剂，实施例12中具体公开了：称取化合物4.25g，加注射用水600ml，搅拌溶解，加入25g甘露醇，搅拌溶解后，加注射用水至1000ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于7ml西林瓶中，每瓶2ml，盖塞，放入冻干机中，按照设计的冻干曲线进行冷冻干燥，得冻干粉针（每支50mg）。
中国专利申请200610111665.5（公开号：CN1907263A，公开日：2007年2月7日）公开了一种以亚硫酸氢钠穿心莲内酯为主要成分的注射剂，被制成注射液时还需加入适量稳定剂、pH值调节剂；被制成冻干粉针剂时还需加入粉针剂所用的赋形剂，可以是氨基酸、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、低分子右旋糖酐、氯化钠、氯化钙、磷酸盐中的一种或几种组合。
中国专利CN200810230585.0（公开号：CN101380302A，公开日：2009年3月11日）公开了一种穿琥宁注射液，由以重量比为穿琥宁：磷酸氢二钠：α-巯基丙酰甘氨酸：巯基乙醇：EDTA-Ca：注射用水依次为（100-300）：（25-75）：（5-15）：（5-15）：（0.5-1.5）：（5000-15000）制成；其中：（1）把EDTA-Ca加注射用水溶解后加入α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇，溶解至澄清后加入10%-30%处方量的磷酸氢二钠调pH值为6.0-7.0，得1号备用液；（2）把90%-70%处方量的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测pH值至9.0-10.0，温度控制在42℃-48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测pH值为6.0-7.0，得2号备用液；（3）把步骤（1）制得的1号备用液缓慢加入步骤（2）制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测pH值，用磷酸氢二钠调节pH值至6.3-6.7，加注射用水定容至制备量；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测pH值为6.3-6.7、穿琥宁含量为19mg/ml-21mg/ml，经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装。
中国专利申请201310004349.8（公开号：CN103070856A，公开日：2013年5月1日）公开了一种含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，该组合物中还含有甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐，以质量百分比计，甲硫氨酸的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1%-2%，乙二胺四乙酸盐的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1-2%，并且pH为4.0-4.8。
中国专利申请201310010020.2（公开号：CN1013040767A，公开日：2013年1月11日）公开了一种穿琥宁冷冻干燥粉针剂，其包括穿琥宁、碱金属盐、和任选的药学可接受的辅料。其中所述的碱金属盐选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、或其组合；所述的药学可接受的辅料包括冷冻干燥用赋形剂，例如：甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、果糖、或其组合；所述的药学可接受的辅料还可以包括酸碱缓冲剂、渗透压调节剂等，例如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、葡萄糖等。
穿琥宁（脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐）将游离的羧基成盐后增加其水溶性，多成钾、钠盐；但是钾盐偏碱性强，影响了酯键的稳定性，而且重结晶效果不好，影响纯度。因此，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，穿琥宁/炎琥宁注射剂严重不良反应事件问题较为突出。因此，若能开发出一种利用全新的活性成分的组合物，避免上述问题，势必会有巨大的应用前景和市场价值。
发明内容
为解决上述问题，本发明的一个目的是提供一种脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，该组合物中的活性成分脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐有别于现有组合物中所使用的活性成分，是一个全新的化合物。
本发明的另一目的是提供所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的应用。
本发明所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其活性成分为脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐；所述组合物包括脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐、金属络合剂和/或其他药学上可接受的载体。
具体地，所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物包括如下重量份的成分：
脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐 10-100份
金属络合剂 0.1-0.5份
药学上可接受的载体 20-40份。
优选地，所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物包括如下重量份的成分：
脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐 20-80份
金属络合剂 0.2-0.4份
药学上可接受的载体 20-40份。
所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物中：
所述重量份可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
所述金属络合剂为氨基羧酸盐，优选乙二胺四乙酸二钠或依地酸钙钠中的一种或两种。
所述药学上可接受的载体为赋形剂，包括甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇或果糖中的一种或多种；优选甘露醇。
所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物还可包括0-15份渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠或葡萄糖中的一种或两种。
所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的剂型为注射剂，包括注射液、水针剂、冻干粉针剂、无菌粉末；优选地，所述组合物的剂型为冻干粉针剂。
所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的制备方法，包括：按配比称取各成分，将金属络合剂溶解于适量注射用水中（注射用水煮沸、充氮，使注射用水含氧量小于2.0ppm），加入脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，再加入药学上可接受的载体，调节pH值至6.5-8.0，补加适量注射用水，将所得液体深层过滤，灌装，即得。
优选地，所述冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）按配比称取各成分；
（2）将金属络合剂溶解于适量注射用水中（注射用水煮沸、充氮，使注射用水含氧量小于2.0ppm），再加入脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
（3）向步骤（2）所得溶液中加入药学上可接受的载体，使其溶解，调节pH值至6.5-8.0，补加适量注射用水，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。
优选地，所述水针剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）按配比称取各成分；
（2）将金属络合剂溶解于适量注射用水中，再加入脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
（3）向步骤（2）所得溶液中加入药学上可接受的载体，使其溶解，调节pH值至6.5-8.0，补加适量注射用水，将所得液体深层过滤，灌装，灭菌，即得。
优选地，步骤（3）为向步骤（2）所得溶液中加入药学上可接受的载体，使其溶解，调节pH值至6.5-8.0，再加入渗透压调节剂，补加适量注射用水，将所得液体深层过滤，灌装，灭菌，即得。
本发明所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的制备方法中使用了液体深层过滤，与活性炭吸附相比较，深层过滤能有效地截留、吸附负电物质，如内毒素或病毒等。
所述冻干粉针剂的用法：临用前加氯化钠注射液适量溶解。肌内注射，一次100mg，一日1-2次，小儿酌减或遵医嘱。静脉滴注，一日400-800mg，用氯化钠注射液分2次稀释后滴注，每次不得过400mg，小儿酌减，或遵医嘱。
本发明还提供了所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物在制备抗肿瘤药物或解热抗炎药物或抗病毒药物或保肝利胆药物或抗糖尿病药物或抗生育药物或保护心血管药物中的应用。
本发明所述组合物及制剂可用于非特异免疫功能的调节，有抗肿瘤、解热抗炎、抗病毒、保肝利胆、抗糖尿病、抗生育、保护心血管的作用。尤其对甲型流感病毒具有很好的抑制作用。
抗病毒作用具体指病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染；解热作用具体指抑制和延缓肺炎双球菌和溶血性链球菌引起的体温升高；抗炎作用具体指抗急慢性支气管炎、菌痢、钩端螺旋体病、脑膜炎、中耳炎、牙周炎、肺炎、胃肠炎、尿路感染、子宫内膜炎、盆腔炎；心血管作用具体指抗心肌缺血、抗缺血-再灌注损伤、保护血管内皮细胞、调脂、降血压、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、预防血管形成术后再狭窄、改善血液流变性。
本发明上述组合物中，活性成分脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐的分子式为C24H36Cl2N2O6，分子量为518.20，其结构式如（Ⅰ）所示：
所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1）将脱水穿心莲内酯，N-苄氧羰基-甘氨酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺，然后冰浴条件下加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，升温至室温并搅拌8h，过滤，滤液减压蒸干；将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯：石油醚（体积比为1:3）混合溶剂洗脱，收集目标组分，减压浓缩至干，得3,19-0-二-（N-苄氧羰基甘氨酰）-脱水穿心莲内酯；
2）将3,19-0-二-（N-苄氧羰基甘氨酰）-脱水穿心莲内酯用乙醇溶解，加入10%的钯碳，在1个大气压的氢气氛围下室温搅拌3小时后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，然后用1%的三乙胺碱化硅胶柱层析分离，乙酸乙酯：石油醚（体积比为1:1）混合溶剂洗脱，收集目标组分，减压蒸干，将浓缩产物溶解于5M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时，过滤得亮白色固体3,19-0-二甘氨酰脱水穿心莲内酯盐酸盐，即为所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐。
本发明所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物具有如下有益效果：
本发明所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物中有效成分纯度高，为99.9-100.4%，避免了杂质导致不良反应的风险；本发明所述组合物经过科学配比，使药物的稳定性大大提高，避免了药物在制造、储存中引起降解和形成聚合物而发生其他严重不良反应事件；且疗效更好，对于非特异免疫功能的调节具有很好的作用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，本发明实施例中所用的实验材料、试剂和仪器等均可市售获得，若未具体指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
所用注射用水为：注射用水煮沸、充氮，使注射用水含氧量小于2.0ppm。
实施例1 制备脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐
1）将6.64g脱水穿心莲内酯，10.5g N-苄氧羰基-甘氨酸溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺，然后冰浴条件下加入10.3g二环己基碳二亚胺和0.24g4-二甲氨基吡啶，升温至室温并搅拌8h，过滤，滤液减压蒸干；将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯：石油醚（体积比为1:3）混合溶剂洗脱，收集目标组分，减压浓缩至干，得3,19-0-二-（N-苄氧羰基甘氨酰）-脱水穿心莲内酯8.8g；
2）将3,19-0-二-（N-苄氧羰基甘氨酰）-脱水穿心莲内酯8.8g用100ml乙醇溶解，加入1.2g10%的钯碳，在1个大气压的氢气氛围下室温搅拌3小时后，滤去钯碳，将滤液减压浓缩，然后用1%的三乙胺碱化硅胶柱层析分离，乙酸乙酯：石油醚（体积比为1:1）混合溶剂洗脱，收集目标组分，减压蒸干，将浓缩产物溶解于100ml5M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时，过滤得亮白色固体3,19-0-二甘氨酰脱水穿心莲内酯盐酸盐5.2g，即为脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐。
实施例2 脱水穿心莲内酯衍生物组合物冻干粉针剂
1）将0.3g乙二胺四乙酸二钠溶解于500ml注射用水中，加入40g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入30g甘露醇，使其溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，将药液分装到西林瓶中，每瓶1ml，转入冷冻干燥机内；
3）对药液进行冷冻干燥，压塞，密封，即得。
实施例3 脱水穿心莲内酯衍生物组合物冻干粉针剂
1）将0.5g依地酸钙钠溶解于600ml注射用水中，加入100g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入20g乳糖，使其溶解，调节pH值至7.0，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，将药液分装到西林瓶中，每瓶1ml，转入冷冻干燥机内；
3）对药液进行冷冻干燥，压塞，密封，即得。
实施例4 脱水穿心莲内酯衍生物冻干粉针剂
1）将0.2g乙二胺四乙酸二钠溶解于600ml注射用水中，加入20g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入40g右旋糖酐，使其溶解，调节pH值至6.5，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，将药液分装到西林瓶中，每瓶1ml，转入冷冻干燥机内；
3）对药液进行冷冻干燥，压塞，密封，即得。
实施例5 脱水穿心莲内酯衍生物冻干粉针剂
1）将0.4g依地酸钙钠溶解于500ml注射用水中，加入80g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入30g山梨醇，使其溶解，调节pH值至8.0，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，将药液分装到西林瓶中，每瓶1ml，转入冷冻干燥机内；
3）对药液进行冷冻干燥，压塞，密封，即得。
实施例6 脱水穿心莲内酯衍生物水针剂
1）将0.1g依地酸钙钠溶解于400ml注射用水中，加入10g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入40g果糖，使其溶解，调节pH值至6.8，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，待药液冷却至30℃，灌装，每瓶2ml，115℃灭菌40分钟，即得。
实施例7 脱水穿心莲内酯衍生物水针剂
1）将0.3g二乙胺四乙酸二钠溶解于800ml注射用水中，加入20g实施例1制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
2）向溶液中加入20g甘露醇，使其溶解，调节pH值至7.5，再加入6g氯化钠，补加注射用水至1000ml，将所得液体深层过滤，待药液冷却至30℃，灌装，每瓶5ml，121℃灭菌30分钟，即得。
实验例1 有效成分含量检测
以专利申请CN200510038561.1实施例12制得的冻干粉针剂作为对比例1；以专利申请201210419241.0实施例5方法制得3,19-0-二甘氨酰脱水穿心莲内酯，然后按本申请实施例2的方法得到冻干粉针剂作为对比例2。
分别对实施例2-5制得的脱水穿心莲内酯衍生物冻干粉针剂、实施例6-7制得的脱水穿心莲内酯衍生物水针剂以及对比例1-2的冻干粉针剂进行如下指标的检测：性状、活性成分含量、干燥失重（%）、有关物质（%），检测结果如表1所示。
活性成分含量的检测方法为本领域常规方法；干燥失重（%）、有关物质（%）的检测方法参见2010年版《中国药典》。
表1 实施例2-7与对比例1-2检测数据
表1结果表明，本发明制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的有效成分和现有技术的相比，纯度更高，避免了杂质导致不良反应的风险。
实验例2 稳定性试验
1、加速试验
以专利申请CN200510038561.1实施例12制得的冻干粉针剂作为对比例1；以专利申请201210419241.0实施例5方法制得3,19-0-二甘氨酰脱水穿心莲内酯，然后按实施例2的方法得到冻干粉针剂作为对比例2。
将实施例2-7及对比例1-2的样品置于40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行加速6个月试验。分别于第0、1、2、3、6个月的月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测。检测考察指标：性状、活性成分含量、干燥失重（%）、有关物质（%），各指标的考察结果见表2。
表2 实施例2-7与对比例1-2加速试验考察数据
表2中加速6个月试验的结果表明：本发明实施例2-5制得的脱水穿心莲内酯衍生物冻干粉针剂、实施例6-7制得的脱水穿心莲内酯衍生物水针剂，性状、活性成分含量、干燥失重（%）、有关物质（%）的和现有技术的相比，变化更小，表明本发明制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的稳定性更好，安全性更高。
2、长期试验
以专利申请CN200510038561.1实施例12制得的冻干粉针剂作为对比例1；以专利申请201210419241.0实施例5方法制得3,19-0-二甘氨酰脱水穿心莲内酯，然后按实施例2的方法得到冻干粉针剂作为对比例2。
将实施例2-7及对比例1-2的样品置于温度25±2℃，相对湿度60±10%的条件下放置24个月。分别于第0、3、6、9、12、18、24个月的月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测。检测考察指标：性状、活性成分含量、干燥失重（%）、有关物质（%）。各指标的考察结果见表3。
表3 实施例2-7与对比例1-2长期试验考察数据
表3中长期试验的结果表明：本发明实施例2-5制得的脱水穿心莲内酯衍生物冻干粉针剂、实施例6-7制得的脱水穿心莲内酯衍生物水针剂，性状、活性成分含量、干燥失重（%）、有关物质（%）与现有技术相比，变化更小，表明本发明制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的稳定性更好，安全性更高。
综上表明，本发明制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，经过科学配比，使药物的稳定性大大提高，避免了药物在制造、储存中引起降解和形成聚合物而发生其他严重不良反应事件。
实验例3 脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物对小鼠病毒性肺炎的实验研究
1、实验动物：昆明种小鼠，体重13-16g。
2、病毒株：血凝度640以上的病毒尿囊液（甲型流感病毒A/PR8/34），购于中国医学细菌保藏管理中心。
3、实验分组：昆明种小鼠200只，随机分为10组，每组20只，分别为空白对照组、模型对照组、利巴韦林给药组、实施例2-7给药组、对比例1-2给药组（对比例1-2制备方法同实验例1）。
4、实验方法：空白对照组的小鼠不注射给药、不感染流感病毒；模型对照组的小鼠不注射给药、感染流感病毒；除空白对照组及模型对照组外，各小组小鼠注射给药，每日1次，连续5日，注射体积为0.1g/kg。在乙醚浅麻醉下，以血凝度640以上的病毒尿囊液（甲型流感病毒A/PR8/34），给小鼠滴鼻感染，每鼠50ul（20个LD50致死量，LD50为10-3.7），观察动物感染后发病及死亡情况，记录14d内死亡数量、平均存活天数，结果见表4。
表4 对感染流感病毒后小鼠死亡率的影响
| 组别 | 剂量g/kg | 死亡率% | 存活率% | 平均存活天数d |
| 模型对照组 | -- | 90 | 10 | 6.13±1.82 |
| 利巴韦林给药组 | 0.1 | 45* | 55* | 8.58±1.27* |
| 实施例2给药组 | 0.1 | 35*& | 65*& | 10.71±1.64*& |
| 实施例3给药组 | 0.1 | 30*& | 70*& | 11.77±1.82*& |
| 实施例4给药组 | 0.1 | 35*& | 65*& | 10.24±1.75*& |
| 实施例5给药组 | 0.1 | 30*& | 70*& | 11.65±1.12*& |
| 实施例6给药组 | 0.1 | 35*& | 65*& | 10.23±1.04*& |
| 实施例7给药组 | 0.1 | 35*& | 65*& | 10.65±1.61*& |
| 对比例1给药组 | 0.1 | 55 | 45 | 7.05±1.44 |
| 对比例2给药组 | 0.1 | 50 | 50 | 7.83±1.44 |
注：*表示利巴韦林给药组和实施例2-7给药组与模型对照组比较，P＜0.01，具有极显著差异；&表示实施例2-7给药组与对比例1-2给药组比较，均达到P＜0.01，具有极显著差异。
表4的结果表明：小鼠感染病毒14d内，与模型对照组比较，本发明实施例2-7各给药组差异极显著（P＜0.01），即本发明实施例2-7各给药组小鼠的死亡率明显显著降低、小鼠的平均存活天数明显显著延长；与对比例1-2给药组比较，本发明实施例2-7各给药组差异极为显著（P＜0.01），即与现有接近的技术比较，本发明实施例2-7各给药组小鼠的死亡率明显显著降低、小鼠的平均存活天数明显显著延长。
因此，表4结果表明本发明实施例2-7制得的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，对甲型流感病毒具有更好的抑制作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，该组合物包括如下重量份的成分：
脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐 10-100份
金属络合剂 0.1-0.5份
药学上可接受的载体 20-40份。
2.根据权利要求1所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，该组合物包括如下重量份的成分：
脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐 20-80份
金属络合剂 0.2-0.4份
药学上可接受的载体 20-40份。
3.根据权利要求1或2所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，所述金属络合剂为氨基羧酸盐，优选乙二胺四乙酸二钠或依地酸钙钠中的一种或两种。
4.根据权利要求1或2所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇或果糖中的一种或多种；优选甘露醇。
5.根据权利要求1或2所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，该组合物还包括0-15份渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠或葡萄糖中的一种或两种。
6.根据权利要求1或2所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物，其特征在于，该组合物的剂型为注射剂，包括注射液、水针剂、冻干粉针剂或无菌粉末；优选地，该组合物的剂型为冻干粉针剂。
7.权利要求1-6任一项所述脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：按配比称取各成分，将金属络合剂溶解于注射用水中，加入脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，再加入药学上可接受的载体，调节pH值至6.5-8.0，补加注射用水，将所得液体过滤，灌装，即得。
8.权利要求6所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物的制备方法，其特征在于，剂型为冻干粉针剂，所述制备方法包括如下步骤：
（1）按配比称取各成分；
（2）将金属络合剂溶解于注射用水中，再加入脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，搅拌使其溶解，得溶液；
（3）向步骤（2）所得溶液中加入药学上可接受的载体，使其溶解，调节pH值至6.5-8.0，补加注射用水，将所得液体过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。
9.权利要求1-6任一项所述的脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐组合物在制备抗肿瘤药物或解热抗炎药物或抗病毒药物或保肝利胆药物或抗糖尿病药物或抗生育药物或保护心血管药物中的应用。
10.脱水穿心莲内酯甘氨酸半酯盐酸盐，其结构式如（Ⅰ）所示：
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