CN101380302A - 一种穿琥宁注射液及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种穿琥宁注射液及其生产方法，有效解决穿琥宁注射液的不稳定、临床副作用高的问题，由以重量比为：穿琥宁∶磷酸氢二钠∶α－巯基丙酰甘氨酸∶巯基乙醇∶EDTA－Ca∶注射用水依次为100～300∶25～75∶5～15∶5～15∶0.5～1.5∶5000～15000制成，其生产方法为：1.把EDTA－Ca加注射用水溶解加入α－巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇，再加入磷酸氢二钠调pH，得1号备用液；2.磷酸氢二钠加注射用水溶解，测pH，加入穿琥宁溶解至澄清，测pH，得2号备用液；3.把1号、2号备用液制得混合料液，通氮气、测pH加注射用水定容至制备量；加活性炭脱色、除炭、测pH、过滤灌装充氮、灭菌降温包装。制成的穿琥宁注射液稳定性好，工艺简便，具有巨大的经济和社会效益。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药制剂领域，特别是一种穿琥宁注射液及其生产方法。
二、背景技术
穿琥宁注射液来源于爵床科植物穿心莲，它是由穿心莲叶中含量最多的穿心莲内脂与琥珀酸酐反应，生成脱水穿心莲内脂琥珀酸半酯后，再成单钾盐而制得的微黄色灭菌水性溶液。穿琥宁注射液系一良好的抗病毒药，具有解热、消炎作用，临床上被广泛用于病毒性肺炎及上呼吸道感染等。
穿琥宁注射液国家药品标准WS-10001-(HD-0015)-2002规定：本品为几乎无色至淡黄色的澄明液体；含量应为90％-115％，有效期1.5年。由于穿琥宁(脱水穿心莲内脂琥珀酸半酯单钾盐)结构中存在桥型共轭双键、α与β不饱和内酯键、两个双键，其水溶液易变色，导致产品色泽加深，含量下降，降解杂质增多，临床副作用高。穿琥宁不稳定，在水溶液状态下容易发生水解和氧化反应，导致水针剂贮存时间不常，降解杂质增多，目前市场销售产品在有效期内颜色多为浅黄色甚至黄色，含量在90％以下甚至更低，导致降解杂质增多，临床疗效不佳，毒副作用加大。目前穿琥宁注射剂的不良反应主要有过敏、血小板和白细胞减少、胃肠道反应、发热、刺激血管等。
三、发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就在于提供一种穿琥宁注射液及其生产方法，可有效解决穿琥宁注射液的不稳定、临床副作用高的问题，其解决的技术方案是，本发明穿琥宁注射液的处方由以重量比为：穿琥宁：磷酸氢二钠：α-巯基丙酰甘氨酸：巯基乙醇：EDTA-Ca：注射用水依次为100～300：25～75：5～15：5～15：0.5～1.5：5000～15000制成。
穿琥宁注射液生产方法的具体步骤如下：
1、把EDTA-Ca加注射用水溶解后加入α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇，溶解至澄清后加入10％～30％处方量的磷酸氢二钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
2、把90％～70％处方量的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
3、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用处方量外另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至制备量(所说的制备量以含穿琥宁为准，每10L穿琥宁注射液含有200g穿琥宁)；加活性炭吸附脱色后过滤除炭(活性炭不含在穿琥宁注射液里面，活性炭仅起过滤作用)，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经粗滤和0.22μm孔径微孔滤膜过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温后灯检包装。
穿琥宁注射液含量测定和有关物质分析使用高效液相色谱法(HPLC)分析。
其中α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂。所述的穿琥宁采用符合国家药品标准的高纯度原料，含量在99.0％以上；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、α-巯基丙酰甘氨酸采用药用注射级原料；巯基乙醇、EDTA-Ca采用分析纯级试剂。
按照本发明制成的穿琥宁注射液稳定性好，工艺简便、生产效率高，成本低廉、经济性好。产品质量符合国家药品标准规定，有效期超过国家规定的1.5年，达2年，具有巨大的经济和社会效益。
四、具体实施方式
以下根据实际情况和实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明。但本发明不止局限于这些实施例。
实施例1
穿琥宁注射液10L是由穿琥宁200g、磷酸氢二钠50g、α-巯基丙酰甘氨酸10g、巯基乙醇10g、EDTA-Ca 0.5g，用注射用水加至10L制成。
穿琥宁注射液生产方法的具体步骤如下：
1、取处方量的EDTA-Ca 0.5g加注射用水1L溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸10g、巯基乙醇10g，溶解至澄清后加入20％处方量的磷酸氢二钠10g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
2、取80％处方量的磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
3、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至10L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经粗滤和0.22μm孔径微孔滤膜过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃ 30分钟，冷水迅速降温后灯检，印字包装。
急性毒性试验验证如下：
取健康小鼠180只，体重(19.0±2.0)g。雌雄各半，将采用本发明穿琥宁注射液、市售某厂家同规格产品、不给药组三种类型的小鼠各随机分为6组，每组l0只。高低剂量的比值设定为1：0.9。将受试药物配制成不同浓度，静脉注射给药，剂量为0.25ml/10g体重，给药速度为5s，给药后即刻观察，记录动物的反应和死亡情况。试验结果用Bliss几率单位计算本发明样品和现有市售同规格产品的半数致死量(LD50)值及95％可信限，分别为910.16，834.84～992.27；804.10，748.51～863.82。
药效学试验验证如下：
以健康小鼠感染病毒(流感病毒AI型)引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品和不给药组为两个对照组。
试验结果如下：
实施例2
穿琥宁注射液10L还可由穿琥宁200g、磷酸氢二钠60g、α-巯基丙酰甘氨酸15g、巯基乙醇5g、EDTA-Ca 0.5g，用注射用水加至10L制成。
穿琥宁注射液生产方法的具体步骤如下：
1、取处方量的EDTA-Ca 0.5g加1L注射用水溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸15g、巯基乙醇5g，溶解至澄清后加入25％处方量的磷酸氢二钠15g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
2、取75％处方量的的磷酸氢二钠45g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁200g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
3、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至10L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经粗滤和0.22μm孔径微孔滤膜过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温后灯检，印字包装。
急性毒性试验验证如下：
取健康小鼠l80只，体重(19.0±2.0)g，雌雄各半，将采用本发明穿琥宁注射液、市售某厂家同规格产品、不给药组三种类型的小鼠各随机分为6组，每组10只。高低剂量的比值设定为1：0.9。将受试药物配制成不同浓度，静脉注射给药，剂量为0.25ml/10g体重，给药速度为5s，给药后即刻观察，记录动物的反应和死亡情况。试验结果用Bliss几率单位计算本发明样品和现有市售同规格产品的半数致死量(LD50)值及95％可信限，分别为921.06，841.22～997.25；804.10，748.51～863.82。
药效学试验验证如下：
以健康小鼠感染病毒(流感病毒AI型)引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品和不给药组为两个对照组。
试验结果如下：
实施例3
穿琥宁注射液10L也可由穿琥宁200g、磷酸氢二钠50g、α-巯基丙酰甘氨酸5g、巯基乙醇15g、EDTA-Ca 1.5g，用注射用水加至10L制成。
穿琥宁注射液生产方法的具体步骤如下：
1、取处方量的EDTA-Ca 1.5g加1L注射用水溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸5g、巯基乙醇15g，溶解至澄清后加入10％处方量的磷酸氢二钠5g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
2、取90％处方量的磷酸氢二钠45g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁200g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
3、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至10L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经粗滤和0.22μm孔径微孔滤膜过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温后灯检，印字包装。
急性毒性试验验证如下：
取健康小鼠180只，体重(19.0±2.0)g。雌雄各半，将采用本发明穿琥宁注射液、市售某厂家同规格产品、不给药组三种类型的小鼠各随机分为6组，每组10只。高低剂量的比值设定为1：0.9。将受试药物配制成不同浓度，静脉注射给药，剂量为0.25ml/10g体重，给药速度为5s，给药后即刻观察，记录动物的反应和死亡情况。试验结果用Bliss几率单位计算本发明样品和现有市售同规格产品的半数致死量(LD50)值及95％可信限，分别909.38，832.54～989.33；804.10，748.51～863.82。
药效学试验验证如下：
以健康小鼠感染病毒(流感病毒AI型)引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品和不给药组为两个对照组。
试验结果如下：
本发明经过实验表明，稳定性好、临床疗效好、副作用低，通过处方和方法的创新，使用新型药用辅料和工艺，解决了穿琥宁注射液的不稳定问题，制备出一种稳定性好、临床疗效好、副作用低的穿琥宁注射液，以α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂，在特定的工艺条件下形成了一个保持有效成分穿琥宁稳定的水溶液体系，保证了穿琥宁注射液在生产、贮存、使用过程中的稳定性和临床疗效，同时大大减少临床副作应发生率，提高了患者适应性，高于国家药品标准规定的1.5年有效期，可达2年，具有巨大的经济和社会效益。
Claims (8)
1、一种穿琥宁注射液，其特征在于，由以重量比为：穿琥宁：磷酸氢二钠：α-巯基丙酰甘氨酸：巯基乙醇：EDTA-Ca:注射用水依次为100～300：25～75：5～15：5～15：0.5～1.5：5000～15000制成。
2、根据权利要求1所述的穿琥宁注射液，其特征在于，由穿琥宁200g、磷酸氢二钠50g、α-巯基丙酰甘氨酸10g、巯基乙醇10g、EDTA-Ca0.5g、注射用水加至10L制成。
3、根据权利要求1所述的穿琥宁注射液，其特征在于，由穿琥宁200g、磷酸氢二钠60g、α-巯基丙酰甘氨酸15g、巯基乙醇5g、EDTA-Ca0.5g、注射用水加至10L组成。
4、根据权利要求1所述的穿琥宁注射液，其特征在于，由穿琥宁200g、磷酸氢二钠50g、α-巯基丙酰甘氨酸5g、巯基乙醇15g、EDTA-Ca1.5g、和注射用水加至10L制成。
5、权利要求1所述的穿琥宁注射液的生产方法，其特征在于，由以下步骤实现的：
(1)、把EDTA-Ca加注射用水溶解后加入α-巯基丙酰甘氨酸、巯基乙醇，溶解至澄清后加入10％～30％处方量的磷酸氢二钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
(2)、把90％～70％处方量的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
(3)、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用处方量外另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至制备量；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装。
6、根据权利要求5所述的穿琥宁注射液的生产方法，其特征在于，由以下步骤实现的：
(1)、取处方量的EDTA-Ca0.5g加注射用水1L溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸10g、巯基乙醇10g，溶解至澄清后加入20％处方量的磷酸氢二钠10g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
(2)、取80％处方量的磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
(3)、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至10L；加活性炭10g脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装。
7、根据权利要求5所述的穿琥宁注射液的生产方法，其特征在于，由以下步骤实现的：
(1)、取处方量的EDTA-Ca0.5g加1L注射用水溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸15g、巯基乙醇5g，溶解至澄清后加入25％处方量的磷酸氢二钠15g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
(2)、取75％处方量的的磷酸氢二钠45g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁200g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
(3)、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至10L；加活性炭10g脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护；高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装。
8、根据权利要求5所述的穿琥宁注射液的生产方法，其特征在于，由以下步骤实现的：
(1)、取处方量的EDTA-Ca1.5g加1L注射用水溶解后加入处方量的α-巯基丙酰甘氨酸5g、巯基乙醇15g，溶解至澄清后加入10％处方量的磷酸氢二钠5g调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；
(2)、取90％处方量的磷酸氢二钠45g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入处方量的穿琥宁200g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Qing Inventor after: Li Zhe Inventor after: Chen Tongming Inventor after: Zhang Wenfeng Inventor after: Zhao Bingyu Inventor after: Zhang Chen Inventor after: Chen Guozhou Inventor after: Zhang Yuefei Inventor after: Qu Lingbo Inventor after: Feng Jianbo Inventor after: Ma Lina Inventor after: Li Jingren Inventor before: Zhao Qing Inventor before: Qu Lingbo Inventor before: Feng Jianbo Inventor before: Zhang Wenfeng Inventor before: Li Jingren Inventor before: Ma Lina Inventor before: Chen Tongming Inventor before: Li Zhe Inventor before: Zhang Yuefei Inventor before: Chen Guozhou |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHAO QING FENG JIANBO ZHANG WENFENG LI JINGREN MA LINUO CHEN TONGMING LI ZHE ZHANG YUEFEI CHEN GUOZHOU QU LINGBO TO: ZHAO QING ZHAO BINGYU ZHANG CHEN CHEN GUOZHOU ZHANG YUEFEI QU LINGBO FENG JIANBO MA LINUO LI JINGREN LI ZHE CHEN TONGMING ZHANG WENFENG |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101124 Termination date: 20131027 |