CN103446158B - 盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）。本发明的组合应用包装相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；而且对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，提高了药品的临床应用质量和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的药物组合物，具体涉及一种注射用盐酸头孢甲肟和19种氨基酸配制而成的灭菌注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。盐酸头孢甲肟对革兰氏阴性菌具有强的抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白（PBPs）1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。
体外试验表明，该品对革兰阳性菌和阴性菌均有作用。对革兰阳性菌的抗菌力，以化脓性链球菌和肺炎链球菌而论，作用强于头孢替安（CTM）和头孢唑啉（CEZ）。对消化球菌属、消化链球菌属显示有强抗菌力。对革兰阴性菌的抗菌力，以大肠杆菌和肺炎杆菌而论，稍强于CTM，远强于CEZ。对流感杆菌、变形杆菌属、粘质沙雷氏杆菌，枸橼酸杆菌属、肠道均属的抗菌力比CTM强，远比CEZ强。另外对拟杆菌属也显示有强抗菌力。
由于小儿的肾比较脆弱，而盐酸头孢甲肟通过肾排泄，使用时将对儿童的肾功能造成不可逆的损伤，因此，这就大大地影响了盐酸头孢甲肟在小儿中的临床使用。
氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生命的基本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧化分解可作为供能物质，另少量氨基酸还能转化变成一些生理活性物质，从而维持一些组织及器官的功能，各种氨基酸可通过血液在个组织之间转运。以保证组织中的氨基酸代谢。正常人血浆氨基酸浓度不高，总浓度约为2毫克分子/升，绝大部分在细胞内小儿更低，可能与儿童生长快，氨基酸摄入组织较多有关。因此，小儿对氨基酸摄取量应高于成人。
氨基酸在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白等生理活性物质，促进组织愈合，恢复正常生理功能。
小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）含有较高浓度的小儿必需氨基酸，其中有组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸。苯丙氨酸可代谢成酪氨酸，但由于小儿肝酶系统不健全，代谢不能有效地进行。因此，通过增加酪氨酸的量，并减少苯丙氨酸来维持血浆中的浓度的平衡。甲硫氨酸是半胱氨酸和牛磺酸的前体，也是由于小儿肝酶系统不健全，故加入牛磺酸并在应用时酌小儿身体情况再增补适量半胱氨酸，所以本品甲硫氨酸的含量较低。甘氨酸含量较低，防血氨过高。含有适量的谷氨酸和门冬氨酸，是因人乳中含量较高。牛磺酸是甲硫氨酸、半胱氨酸的代谢产物，人乳中含量丰富，有保护细胞膜，促进脑发育、维持视网膜正常功能和防止胆汁淤积及增强心肌细胞功能等作用。
小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）为静脉用胃肠外营养输液，用于：早产儿、低体重儿及各种病因所致不能经口摄入蛋白质或摄入量不足的新生儿。各种创伤:如烧伤、外伤及手术后等高代谢状态的小儿。各种不能经口摄食或摄食不足的急、慢性营养不良的小儿:如坏死性小肠结肠炎、急性坏死性胰腺炎、化疗药物反应等。
此外，现有技术只在使用说明书中提到注射用盐酸头孢甲肟可溶于0.9%的氯化钠注射液或葡萄糖注射液，静脉滴注，对成年人也可将本品的1次用量0.5g-2g加于糖液、电解质液或氨基酸制剂等的补液中、在30分钟-2小时内进行静脉滴注。可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）组合包装出现在市场上和医疗机构内。
申请人将本发明的注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且对每个单独药物的稳定性大有好处；更意外地，发明人研究发现盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的联合使用出人意料地降低了盐酸头孢甲肟对于肾功能损伤，具有预料不到的护肾功效，从而扩大了盐酸头孢甲肟在小儿中的临床使用广度；进一步地，通过在小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）中加入牛磺酸而获得预料不到的提高了同时使用注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的临床应用质量和生物利用度。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）和注射用盐酸头孢甲肟配伍联合应用，即将独立包装的注射用盐酸头孢甲肟和19种氨基酸配制而成的灭菌注射液溶解混合后输入体内，不仅具有广谱抗菌的作用，而且还同时治疗氨基酸类营养补充。此外，在降低了盐酸头孢甲肟对于小儿肾功能损伤方面具有预料不到的技术效果
本发明的目的之一，提供了一种新的盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的药物组合物，其中，注射用盐酸头孢甲肟为加入无水碳酸钠混合均匀的注射用粉针剂，小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）为19种氨基酸配制而成的灭菌注射液。
本发明所述的注射用盐酸头孢甲肟指的是盐酸头孢甲肟注射用粉针（剂）。
本发明的目的之一，提供了一种注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的组合应用包装，其中，注射用盐酸头孢甲肟为加入无水碳酸钠混合均匀的注射用粉针剂，小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）为19种氨基酸配制而成的灭菌注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为将注射用盐酸头孢甲肟加在小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）中静脉滴注30分钟-2小时。
更为重要地，小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）中的牛磺酸还意料不到地有助于提高盐酸头孢甲肟药物的吸收，疗效更加明显。
本发明提供的组合应用包装规格为注射用盐酸头孢甲肟以C16H17N9O5S3计0.25-0.5g，小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）20-250ml。
本发明所述的注射用盐酸头孢甲肟由盐酸头孢甲肟于无水碳酸钠混合均匀的无菌粉分装制成。
作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
本发明还提供了一种的注射用盐酸头孢甲肟的制备方法，具体步骤为：
将盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠混合均匀的无菌粉末送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
本发明所述的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）为19种氨基酸配制而成的灭菌水溶液，具体组分包括异亮氨酸4.9g，亮氨酸8.4g，醋酸赖氨酸4.9g，蛋氨酸/甲硫氨酸2.0g，苯丙氨酸2.9g，苏氨酸2.5g，色氨酸1.2g，缬氨酸4.7g，半胱氨酸＜0.2g，组氨酸2.9g，酪氨酸1.4g，丙氨酸3.2g，精氨酸7.3g，脯氨酸4.1g，丝氨酸2.3g，门冬氨酸1.9g，谷氨酸3.0g，甘氨酸2.2g，牛磺酸0.15g，注射用水加至1000ml。
本发明还提供了一种小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的制备方法，具体步骤为：
（1）向浓配罐中加入全量的60%注射用水，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入溶解，氨基酸投料完毕，全部溶解后，加入约0.05%（g/ml）活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入浓配液后随即通入氮气，补加注射用水至全量的90%，用约10%氢氧化钠液缓缓加入调节pH值为5.5-7.0，补加注射用水至全量，加入0.1%（g/ml）活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（3）滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。
本发明还提供了一种注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的组合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物和广谱抗菌药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合，为机体提供能量和必需氨基酸的作用。
本发明还提供了一种注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的药物组合物（或组合应用包装）在制备降低盐酸头孢甲肟的肾损伤的药物组合物中的应用
附图说明
附图1为溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线图。
其中：
具体实施方式
实施例1注射用盐酸头孢甲肟的制备
处方：
制备过程：
（1）将盐酸头孢甲肟无菌粉末250g（以(C16H17N9O5S3)2·HC1计）和58g无水碳酸钠混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
（2）将盐酸头孢甲肟无菌粉末500g（以(C16H17N9O5S3)2·HC1计）和116g无水碳酸钠混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
实施例2小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的制备
处方：
制备过程：
（1）向浓配罐中加入60L注射用水，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入溶解，氨基酸投料完毕，全部溶解后，加入50g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入浓配液后随即通入氮气，补加注射用水至全量的90L，用约10%氢氧化钠液缓缓加入调节pH值为6.4，补加注射用水至全量，加入100g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（3）滤至可见异物合格后，灌装，20ml/瓶或100ml/瓶或250ml瓶，封口，121℃湿热灭菌20分钟，即得。
实施例3组合包装药物的制备
组合1：注射用盐酸头孢甲肟0.25g和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）100ml。
组合2：注射用盐酸头孢甲肟0.25g和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）250ml。
组合3：注射用盐酸头孢甲肟0.5g和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）100ml。
组合4：注射用盐酸头孢甲肟0.5g和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）250ml。
实施例4稳定性试验
为了验证本发明组合包装临床应用过程中对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，我们选取实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与下列注射液进行配伍混合，
（1）0.9%氯化钠注射液批号：20130102-4青州尧王制药有限公司
（2）5%葡萄糖注射液批号：20130203-1青州尧王制药有限公司
（3）复方氨基酸注射液（18AA）批号：130204山东齐都药业有限公司
（4）小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）本发明实施例2制备
然后检测混合液在0、1、2、4、6小时盐酸头孢甲肟的有关物质变化情况，进行对比，结果如下：
结论：由以上试验结果可以看出，注射用盐酸头孢甲肟和本发明实施例2制备的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）配伍混合，6小时有关物质增加最小，说明溶液稳定性远远好于其他三种注射液，所以本发明的组合包装在临床使用过程中对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，保障了产品质量。
实施例5血药浓度的测定
将40只大鼠随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品0.9%氯化钠注射液（批号：20130102-4，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20130203-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品复方氨基酸注射液（18AA）（批号：130204，山东齐都药业有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的配伍混合液。将0.5g盐酸头孢甲肟与100ml注射液配伍，注射剂量为8ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h和12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定盐酸头孢甲肟的血药浓度。绘制四组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。
由图1可知，四组配伍溶液中，第四组溶液静脉注射具有以下优点：盐酸头孢甲肟的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。
实施例6生物利用度的测定
取24只大鼠，体重（205±10）g，随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品氯化钠注射液（批号：20130102-4，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20130203-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品复方氨基酸注射液（18AA）（批号：130204，山东齐都药业有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的配伍混合液。剂量均为注射用盐酸头孢甲肟0.5g加注射液100ml。给药后2h采血到48小时。
采用高效液相色谱法检测盐酸头孢甲肟的血药浓度，具体为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-醋酸（10:50:1）为流动相；检测波长为254nm,理论板数按头孢甲肟计算不低于2000，头孢甲肟峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密称取适量盐酸头孢甲肟混合粉末（约相当于头孢甲肟25mg），置于25ml量瓶中，加0.1mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.4g,磷酸氢二钠18.9g,用水750ml溶解，用1mol/L氢氧化钠调节pH值至6.8，用水稀释至1000ml）5ml使溶解，用流动相稀释制成每1ml含头孢甲肟0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪；记录色谱图；另取盐酸头孢甲肟对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中头孢甲肟的含量。使用软件3p87和WT1.4进行数据分析，有关药动学参数结果如下表。
由以上实验数据可以看出，四组配伍溶液中，第四组溶液即本发明实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的配伍混合液静脉注射比其他三组配伍混合液静脉注射，生物利用度大大提高，充分说明了本发明将注射用盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的组合包装静脉注射的益处，牛磺酸促进吸收的效果明显的体现出来，使得注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
实施例7肾功能检测指标对比
取40只体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔，随机分成4组，其中，
第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟粉针剂与市售品氯化钠注射液（批号：20130102-4，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；
第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟粉针剂与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20130203-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；
第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟粉针剂与市售品复方氨基酸注射液（18AA）（批号：130204，山东齐都药业有限公司）的配伍混合液；
第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟粉针剂与实施例2制备的小儿复方氨基酸注射液（19AA-I）的配伍混合液。
剂量均为注射用盐酸头孢甲肟0.5g加注射液250ml。连续用药7天，检测肾功能各项指标数据，结果如下：
表1肾功能检测结果
由以上试验结果可以看出，本发明的第四组配伍应用各项肾功能检测指标结果均在正常值范围之内，明显优于前三组，充分说明了本发明在降低盐酸头孢甲肟对于肾功能损伤方面具有预料不到的技术效果。
工业实用性
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (1)
1.一种含盐酸头孢甲肟和小儿复方氨基酸注射液的药物组合物，其特征在于所述盐酸头孢甲肟为盐酸头孢甲肟无菌粉制备的注射用粉针剂，其由盐酸头孢甲肟无菌粉以C25H24N8O7S2计0.25-0.5g制成；小儿复方氨基酸注射液由异亮氨酸4.9g，亮氨酸8.4g，醋酸赖氨酸4.9g，蛋氨酸/甲硫氨酸2.0g，苯丙氨酸2.9g，苏氨酸2.5g，色氨酸1.2g，缬氨酸4.7g，半胱氨酸＜0.2g，组氨酸2.9g，酪氨酸1.4g，丙氨酸3.2g，精氨酸7.3g，脯氨酸4.1g，丝氨酸2.3g，门冬氨酸1.9g，谷氨酸3.0g，甘氨酸2.2g，牛磺酸0.15g，注射用水加至1000ml制成。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20150107 Termination date: 20170906 |