CN103393689B - 一种注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液。使用时将注射用盐酸头孢替安1次用量0.25g-2g溶于适量复方氨基酸注射液中静脉滴注30分钟-2小时。本发明的组合应用包装相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了安全性；而且对盐酸头孢替安的稳定性大有好处，提高了药品的临床应用质量和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的药物组合物，具体涉及一种注射用盐酸头孢替安和18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素，对格兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对格兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、以及手术和外伤所致的感染和败血症等。然而，盐酸头孢替安的不良反应是非常明显的，表现为过敏反应、神经反应、药物热、血尿、腹痛、静脉炎、呼吸困难等，目前临床上使用的盐酸头孢替安的制剂还未完全解决克服其不良反应，这是临床急需解决的难题。
此外，现有技术只在使用说明书中提到注射用盐酸头孢替安可将1次用量0.25g-2g添加到糖液、电解质液或氨基酸等输液中，在30分钟-2小时内进行静脉滴注，上述制剂还存在不稳定的技术缺陷。
氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生命的基本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧化分解可作为供能物质，另少量氨基酸还能转化变成一些生理活性物质，从而维持一些组织及器官的功能，各种氨基酸可通过血液在个组织之间转运。以保证组织中的氨基酸代谢。正常人血浆氨基酸浓度不高，总浓度约为2毫克分子/升，绝大部分在细胞内小儿更低，可能与儿童生长快，氨基酸摄入组织较多有关。因此，小儿对氨基酸摄取量应高于成人。
复方氨基酸注射液在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白等生理活性物质，促进组织愈合，恢复正常生理功能。
复方氨基酸注射液用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的病人的营养支持，亦用于手术后病人，改善其营养状态。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
现有技术如CN102824310A公开了盐酸头孢替安、无水碳酸钠和碱性氨基酸如精氨酸组成的药用制剂，可以看出，碱性氨基酸只是一种无水碳酸钠的替代品，pH调节剂，而不是作为一种营养成分加入，而且单独的一种碱性氨基酸也起不到复方氨基酸应有的营养作用，上述制剂虽然一定程度上解决两者共存的稳定性问题，但是并未完全克服盐酸头孢替安的临床不良反应。
申请人意外地发现将盐酸头孢替安、无水碳酸钠和复方氨基酸注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅极好地克服了其不稳定的难题，而且相对于其与碱性氨基酸的组合方式提高了抗炎作用，和降低了盐酸头孢替安的不良反应缺陷，在降低过敏反应和静脉炎的副作用方面具有预料不到的技术效果。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用复方氨基酸溶液、盐酸头孢替安和无水碳酸钠的组合，即将独立包装的由盐酸头孢替安和无水碳酸钠的无菌粉制成注射用盐酸头孢替安粉针剂和18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液溶解混合后输入体内，不仅提高了抗炎作用，而且还降低了盐酸头孢替安的不良反应缺陷，具有预料不到的技术效果。
本发明的目的之一，提供了一种含盐酸头孢替安的药物组合物，其主要由盐酸头孢替安、无水碳酸钠和复方氨基酸注射液制成。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物优选是组合应用包装，其中盐酸头孢替安加入无水碳酸钠混合均匀的制成注射用盐酸头孢替安粉针剂，复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液。
本发明的目的之一，提供了一种注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的药物组合物，其中，将盐酸头孢替安为加入无水碳酸钠混合均匀的注射用盐酸头孢替安粉针剂，复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为将注射用盐酸头孢替安1次用量0.25g-2g溶于适量复方氨基酸注射液中静脉滴注30分钟-2小时。
在优选的实施方案中，本发明的组合应用包装在实际使用中，还发现复方氨基酸注射液中的木糖醇还意料不到地有助于提高盐酸头孢替安药物的吸收，使其具有延迟吸收的效果，疗效更加明显。
本发明提供的组合应用包装规格为注射用盐酸头孢替安以C18H23N9O4S3计0.25-2.0g，复方氨基酸注射液50-1000ml。
本发明所述的注射用盐酸头孢替安粉针剂是由盐酸头孢替安与无水碳酸钠混合均匀的无菌粉分装制成。
作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
本发明还提供了一种的注射用盐酸头孢替安粉针剂的制备方法，具体步骤为：
将盐酸头孢替安和无水碳酸钠混合均匀的无菌粉末送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
本发明所述的复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌水溶液，具体组分包括盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至1000ml。
本发明还提供了一种的复方氨基酸注射液的制备方法，具体步骤为：
（1）取约全量的60%注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入约0.15%（g/ml）活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外约全量40%的已经用0.15（g/ml）活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠分为二等份，将其中一份抗氧剂投入合并液中，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂与盐酸半胱氨酸。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5.5-7.0，添加注射用水至全量，加入0.15%（g/ml）活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。
本发明还提供了一种注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的组合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物和广谱抗菌药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合，为机体提供能量和必需氨基酸的作用。另外，本品必需氨基酸符合Vuj-N配方比例，非必需氨基酸符合人体血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比为1.04：1，每种氨基酸易被有效地用于人体蛋白质的合成，其生物利用度高。本品所含的木糖醇能进入无胰岛素的细胞内部，且具抑制酮体形成，节约蛋白质，提高氨基酸利用率，以及促进肝糖原蓄积的作用，对糖代谢无不利影响，未见引起代谢性并发症。
附图说明
附图1为溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线图。
其中：
组1 组2 组3 组4
具体实施方式
实施例1注射用盐酸头孢替安粉针剂的制备
处方：
制备过程：
（1）将盐酸头孢替安无菌粉末250g（以C18H23N9O4S3计）和无水碳酸钠无菌粉末60g混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
（2）将盐酸头孢替安无菌粉末500g（以C18H23N9O4S3计）和无水碳酸钠无菌粉末120g混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
（3）将盐酸头孢替安无菌粉末1000g（以C18H23N9O4S3计）和无水碳酸钠无菌粉末240g混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
（4）将盐酸头孢替安无菌粉末2000g（以C18H23N9O4S3计）和无水碳酸钠无菌粉末480g混合均匀送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。
实施例2复方氨基酸注射液的制备
处方：
制备过程：
（1）取60L注射用水煮沸加入5000g木糖醇使溶解，再加入150g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
（2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用150g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。
（3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠50g分为二等份，将其中一份抗氧剂25g投入合并液中，然后按上述配方顺序将盐酸精氨酸289g，盐酸组氨酸246g，亮氨酸379g，异亮氨酸170g，盐酸赖氨酸333g，苯丙氨酸283g，苏氨酸197g，缬氨酸136g，甲硫氨酸106g，色氨酸39g，甘氨酸324g，丙氨酸188g，脯氨酸100g，酪氨酸11g，丝氨酸67g，门冬氨酸115g，谷氨酸197g逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂25g与盐酸半胱氨酸44g。
（4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值6.2，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
（5）滤至可见异物合格后，灌装，100ml/瓶或250ml/瓶或500ml瓶，封口，121℃热压灭菌20分钟，即得。
实施例3组合包装药物的制备
组合1：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.25g和复方氨基酸注射液100ml。
组合2：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.25g和复方氨基酸注射液250ml。
组合3：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.25g和复方氨基酸注射液500ml。
组合4：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.5g和复方氨基酸注射液100ml。
组合5：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.5g和复方氨基酸注射液250ml。
组合6：注射用盐酸头孢替安粉针剂0.5g和复方氨基酸注射液500ml。
组合7：注射用盐酸头孢替安粉针剂1.0g和复方氨基酸注射液100ml。
组合8：注射用盐酸头孢替安粉针剂1.0g和复方氨基酸注射液250ml。
组合9：注射用盐酸头孢替安粉针剂1.0g和复方氨基酸注射液500ml。
组合10：注射用盐酸头孢替安粉针剂2.0g和复方氨基酸注射液100ml。
组合11：注射用盐酸头孢替安粉针剂2.0g和复方氨基酸注射液250ml。
组合12：注射用盐酸头孢替安粉针剂2.0g和复方氨基酸注射液500ml。
实施例4稳定性试验
为了验证本发明组合包装临床应用过程中对盐酸头孢替安的稳定性大有好处，我们选取实施例1制备的注射用盐酸头孢替安与下列注射液进行配伍混合，
（1）0.9%氯化钠注射液 批号：20120903-1 青州尧王制药有限公司
（2）5%葡萄糖注射液 批号：20121101-3 青州尧王制药有限公司
（3）复方电解质注射液 批号：1211002 四川科伦药业股份有限公司
（4）复方氨基酸注射液 本发明实施例2制备
然后检测混合液在0、1、2、4、6小时盐酸头孢替安的有关物质变化情况，进行对比，结果如下：
结论：由以上试验结果可以看出，注射用盐酸头孢替安和本发明实施例2制备的复方氨基酸注射液配伍混合，6小时有关物质增加最小，说明溶液稳定性远远好于其他三种注射液，所以本发明的组合包装在临床使用过程中对盐酸头孢替安的稳定性大有好处，保障了产品质量。
实施例5血药浓度的测定
将40只大鼠随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品0.9%氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20121101-3，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品复方电解质注射液（批号：1211002，四川科伦药业股份有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液。将0.5g盐酸头孢替安与100ml注射液配伍，注射剂量为7ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h和12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定盐酸头孢替安的血药浓度。绘制四组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。
由图1可知，四组配伍溶液中，第四组溶液静脉注射具有以下优点：盐酸头孢替安的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。
实施例6生物利用度的测定
取40只大鼠，体重（205±10）g，随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20121101-3，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品复方电解质注射液（批号：1211002，四川科伦药业股份有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液。剂量均为注射用盐酸头孢替安1.0g加注射液250ml。给药后2h采血到48小时。
采用高效液相色谱法检测盐酸头孢替安的血药浓度，具体为：
色谱柱：C18柱（250×4.6mm）色谱柱：
检测波长：254nm（UV检测器）
流速：1ml/min
流动相：硫酸铵溶液（称取硫酸铵13.1g，加水850ml溶解，用2mol/L氨水调节pH值至6.5）-乙腈（850:150）
系统适用性试验：取头孢替安工作标准品适量，加水制成每1ml中约含头孢替安1mg的溶液，在95℃水浴中加热3分钟，放冷至室温，量取该溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪中，记录色谱图。相对于主峰保留时间为0.6的峰为去四唑头孢替安峰，头孢替安峰与去四唑头孢替安峰的分离度应大于4.0，理论板数按头孢替安峰计算应不低于2000，拖尾因子应不大于1.8。
测定法：精密称取适量，加水溶解并制成每1ml中含头孢替安1mg的溶液，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加流动性稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢替安工作标准品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中头孢替安（C18H23N9O4S3）的含量。
使用软件3p87和WT1.4进行数据分析，有关药动学参数结果如下表。
由以上实验数据可以看出，四组配伍溶液中，第四组溶液即本发明实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液静脉注射比其他三组配伍混合液静脉注射，生物利用度大大提高，充分说明了本发明将注射用盐酸头孢替安粉针剂和复方氨基酸注射液的组合包装静脉注射的益处，木糖醇的延迟释放，促进吸收的效果明显的体现出来，使得注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
实施例6对比例样品的制备
根据现有技术CN102824310A的实施例1的工艺制成的对比例1，其
中盐酸头孢替安和无水碳酸钠的量与本发明实施例1的量相同，碱性氨
基酸为精氨酸，289g。
根据现有技术CN102824310A的实施例1的工艺制成的对比例2，其
中盐酸头孢替安和无水碳酸钠的量与本发明实施例1的量相同，碱性氨
基酸为赖氨酸，333g。
根据现有技术CN102824310A的实施例1的工艺制成的对比例3，其
中盐酸头孢替安和无水碳酸钠的量与本发明实施例1的量相同，碱性氨
基酸为组氨酸，246g。
根据现有技术CN102824310A的实施例1的工艺制成的对比例4，其
中盐酸头孢替安和无水碳酸钠的量与本发明实施例1的量相同，碱性氨
基酸为精氨酸289g、组氨酸246g和赖氨酸333g的组合。
实施例7对比例1-4与实施例1和2的组合的不良反应的对比
取50只体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔，随机分成5组，其中第一组静脉注射对比例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射对比例2制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与与市售品氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射对比例3制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射对比例4制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与市售品氯化钠注射液（批号：20120903-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第五组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢替安粉针剂与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液。剂量均为注射用盐酸头孢替安1.0g加注射液250ml。连续用药15天，观察副作用引起的不良反应，尤其是静脉炎的反应例数，结果如下：
由以上试验结果可以看出，本发明的第五组配伍应用静脉炎和其他不良反应的数量明显低于对比例1-4，充分说明了本发明在减少不良反应和静脉炎的副作用方面具有预料不到的技术效果。
工业实用性
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (1)
1.一种包含注射用盐酸头孢替安和复方氨基酸注射液的药物组合物，其特征在于所述注射用盐酸头孢替安由盐酸头孢替安和无水碳酸钠的无菌粉以C18H23N9O4S3计0.25-2.0g制成；复方氨基酸注射液由盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至1000ml制成。
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Granted publication date: 20140910 Termination date: 20170802 |