CN103070856A - 含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物及其制备方法和应用。所述组合物还含有甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐，以质量百分比计，甲硫氨酸的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1%~2%，乙二胺四乙酸盐的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1~2%，并且pH为4.0~4.8。本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物在作为注射液使用时，能够耐受121℃、F0≥12的过度杀菌，从而进一步提高注射液的无菌水平。并且，在按照国家稳定性研究技术指导原则进行加速试验以及长期试验时都表现出良好的稳定性。

Description

含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

亚硫酸氢钠穿心莲内酯为临床上使用的莲必治注射液的活性物质，广泛用于细菌性痢疾、肺炎、急性扁桃体炎、腮腺炎、咽炎及上呼吸道感染等疾病，目前国内市售的莲必治注射液多采用常规制备工艺，即，将亚硫酸氢钠穿心莲内酯的水溶液灌装于安瓿中，充氮气后封装，然后进行流通蒸汽灭菌。在该制备工艺中，药物对热非常不稳定，不能耐受注射剂首选的过度灭菌（例如，121℃、F0≥12）的要求，因此，无菌保证水平低，有效期内药物降解，杂质增加，超过国家规定的杂质最高限度2.0%，注射液颜色加深，增加临床用药风险。

发明内容

为了提高上述含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液的质量，本发明人进行了深入研究，发现联合使用甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐时，能够显著降低含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物在灭菌后的杂质含量，有效抑制有效成分的降解。基于上述发现，本发明人提出以下技术方案。

一种含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其中还含有甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐，以质量百分比计，甲硫氨酸的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1%~2%，优选0.2%~1%，乙二胺四乙酸盐的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1~2%，优选为0.1%~0.2%，并且pH为4.0~4.8，优选为4.2~4.8。

在上述组合物中，亚硫酸氢钠穿心莲内酯的质量百分比浓度可以根据临床需要而定，例如可以为0.1%-10%，优选为0.2%-5%。

在上述含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物中，优选甲硫氨酸的质量百分含量与乙二胺四乙酸盐的质量百分含量之比为2:1。

在上述含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，更优选亚硫酸氢钠穿心莲内酯的含量为5%，甲硫氨酸的含量为0.02%，乙二胺四乙酸盐的含量为0.01%。

在本发明中，可以利用通常使用的pH调节剂对组合物的pH进行调节，例如可以使用选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠中的一种或二种以上物质调节pH。

上述乙二胺四乙酸盐优选为乙二胺四乙酸钙钠。

本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物可以是含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液。

优选上述注射液以质量百分比计，包括5%亚硫酸氢钠穿心莲内酯、0.02%L-甲硫氨酸、0.01%乙二胺四乙酸钠盐，余量为注射用水，并且使用枸橼酸将pH值调至4.5。

本发明还涉及含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐、亚硫酸氢钠穿心莲内酯，溶于注射用水中，加入活性炭搅拌吸附，过滤，得溶液一；

（2）将所述溶液一用注射用水稀释到终体积，并将溶液pH值调节到既定pH；

（3）进行F0≥12（例如在115℃或121℃等）的灭菌。

本发明还涉及上述含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物在制备抗菌消炎药物或清热解毒药物中的应用。

本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物在作为注射液使用时，能够耐受F0≥12的过度杀菌，从而进一步提高注射液的无菌水平。本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液，在按照国家稳定性研究技术指导原则进行加速试验以及长期试验时都表现出良好的稳定性。

具体实施方式

以下通过实施例具体说明本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物的制备方法，但本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物并不限于所列举的实施例。

含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液的制备

称取表1中所示量的L-甲硫氨酸、EDTA-CaNa，加注射用水溶解，然后向其中加入表1中所示量的亚硫酸氢钠穿心莲内酯，并使其溶解，制备得到混合液。

然后，将上述混合液加热至约60℃，向其中加入为混合液体积的0.1%（W/V）的活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，然后用0.22微米的微孔滤器过滤，用注射用水稀释至终体积100ml，用枸橼酸将混合液的pH值调节至表1所示的值后进行灌封，并于121℃下进行F0大于等于12的过度灭菌，得到实施例1-4以及比较例1-5的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液。

然后，将实施例1-4以及比较例1-5的注射液于60℃下放置10天，观察各注射液的颜色变化，并利用高效液相色谱法测定注射液中杂质的含量（即，有关物质的含量）。结果示于表1。

高效液相色谱法的测定条件（以下测定条件与此相同）

仪器：LC2010A HPLC

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱VP-ODS（4.6×250mm，5μm）

流动相：0.02ml/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈-甲醇（70：20：10）

流速：1.0ml/min

检测波长：220nm

表1

由表1可知，与不使用或者单独使用EDTA-CaNa或L-甲硫氨酸的比较例1-5的注射液相比，同时使用EDTA-CaNa和L-甲硫氨酸的实施例1-4的注射液在60℃下放置10天后，杂质含量明显降低，并且不变色。

测定实施例1-3的注射液在灭菌后的杂质含量，以及在80℃下放置10天，观察各注射液的颜色变化，结果示于表2。

表2

由表2可知，当L-甲硫氨酸与EDTA-CaNa的含量比为2:1时，注射液的稳定性更优异。

pH对注射液质量的影响

除了灭菌前pH值不同以外，利用与实施例2相同的制备方法制备实施例5-7、比较例6和7的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液，并利用与上述相同的测定方法测定灭菌后的杂质含量。

表3

由表3可知，pH值在4.0-4.8范围内的注射液在灭菌后杂质含量低，并且灭菌后可见异物符合药典规定，其中pH值在4.2-4.8范围内的注射液在灭菌后杂质含量尤其低。而比较例的注射液由于pH值不在4.0-4.8范围内，所以灭菌后杂质含量较高或者灭菌后可见异物不符合药典规定。

稳定性试验

按照表4所示的量和pH值，利用与实施例2相同的制备方法制备实施例8-10、比较例8-10的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液，进行稳定性试验。将实施例8-10、比较例8-10的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液分成两部分，一部分注射液在40℃±2℃下放置6个月，进行加速稳定性试验，并分别于第1、2、3、6个月取样检测，结果示于表5；另一部分注射液在25℃±2℃下放置12个月，进行长期稳定性试验，并分别于第3、6、9、12个月取样检测，结果示于表6。

表4

表5加速稳定性试验结果

表6长期稳定性试验结果

从表5及表6可知，实施例的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液无论是加速稳定性试验还是长期稳定性试验，其结果都符合国家相关规定。而比较例的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液，灭菌后有关物质含量大于国家标准2.0%，而且药物含量降低显著。加速试验显示在pH4.2-4.8范围内，本发明的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的注射液在40℃可保存6个月，预测可常温储存24个月，所以安全性良好。

参考例

参考例1

称量10.2g亚硫酸氢钠穿心莲内酯、0.8g盐酸半胱氨酸、0.1g EDTA二钠，加入注射用水搅拌溶解，用2M乳酸和乳酸钠调节pH为5.5，加活性炭0.01%（W/V）搅拌30分钟，过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤，灌封，并于121℃下进行F0大于等于12的过度灭菌，得到参考例1的注射液。

参考例2-4

称取葡萄糖10g加入注射用水中，搅拌使其完全溶解，加入配液量0.05%的活性炭，加热20分钟左右，放冷，过滤脱炭，得滤液；将0.20g亚硫酸氢钠穿心莲内酯用注射用水溶解后与上述滤液混合均匀，加入盐酸L-半胱氨酸0.02g、EDTA二钠0.004g，用1M乳酸溶液调节pH值分别为4.2、4.5、4.8，加入注射用水至100ml，加入配液量0.01%的活性炭，加热20分钟左右，过滤脱炭，再用0.22微米微孔滤膜过滤，灌封，并于121℃下进行F0大于等于12的过度灭菌，得到参考例2-4的注射液。

针对上述参考例1-4的注射液，利用本发明中的检测方法检测灭菌后有关物质的浓度。并且将各注射液于60℃下放置10天，观察各产品的颜色变化，并测定杂质的含量。结果示于表7。

表7

由表7可知，参考例1-4所得的注射液在灭菌后有关物质含量高，并且在60℃下放置10天后杂质含量增加，且颜色均变化较大，不能达到国家相关标准。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构思和范围，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一种含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，还含有甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐，以质量百分比计，甲硫氨酸的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1%~2%，乙二胺四乙酸盐的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1~2%，并且pH为4.0~4.8。

2.根据权利要求1所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，甲硫氨酸的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.2%~1%，乙二胺四乙酸盐的含量为亚硫酸氢钠穿心莲内酯的0.1~0.2%。

3.根据权利要求1或2所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，甲硫氨酸的质量百分含量与乙二胺四乙酸盐的质量百分含量之比为2:1。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，组合物中亚硫酸氢钠穿心莲内酯的含量为5%，甲硫氨酸的含量为0.02%，乙二胺四乙酸盐的含量为0.01%，所述pH为4.2~4.8。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钙钠。

6.根据权利要求1~5中任一项所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。

7.根据权利要求6所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物，其特征在于，所述注射剂是注射液，并且以质量百分比计，包括5%亚硫酸氢钠穿心莲内酯、0.02%L-甲硫氨酸、0.01%乙二胺四乙酸钠盐，余量为注射用水，并且使用枸橼酸将pH值调至4.5。

8.制备权利要求6或7所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）称取甲硫氨酸、乙二胺四乙酸盐、亚硫酸氢钠穿心莲内酯，溶于注射用水中，加入活性炭搅拌吸附，过滤，得溶液一；

（2）将所述溶液一用注射用水稀释到终体积，并将溶液pH值调节到既定pH；

（3）进行F0≥12的灭菌。

9.权利要求1~7中任一项所述的含有亚硫酸氢钠穿心莲内酯的组合物在制备抗菌消炎药物或清热解毒药物中的应用。