CN1192023C - 制备1－烷基吡唑－5－羧酸酯iii的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备含有出人意料地低比例的1-烷基-吡唑-3-羧酸酯的1-烷基-吡唑-5-羧酸酯III的方法，其中2，4-二酮酯和/或其烯醇化物与烷基肼和/或相应的烷基盐如果适当的话在溶剂和/或水的存在下以在至少90%的反应期间都存在游离的烷基肼这样一种方式反应。
Description
本发明涉及一种特别有利的、从2，4-二酮-羧酸酯和烷基肼制备1-烷基-、特别是1，3-二烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，其中一些或所有的2，4-二酮羧酸酯可以以其烯醇的形式使用，而一些烷基肼可以以烷基盐的形式使用。
已知通过2，4-二酮-羧酸酯与烷基肼相互反应可以制备1-烷基-吡唑-5-羧酸酯。这给出了异构体混合物，该混合物一般主要含有在此不想要的异构体，它需要一个复杂的分离过程并且想要的异构体的产率低。因此，先投料的2，4-二氧代-戊烷羧酸乙酯与甲基肼的反应给出了1，5-二甲基-吡唑-3-羧酸酯和相应的2，5-二甲基异构体的1∶1混合物(Austr.J.Chem.
36，135-147(1983))。其他的作者对该反应报道了甚至更不利的35∶65的比例(Chem.Ber.
59，1282(1926))，这一点得到了比较实验室实验的证实。同样的作者用类似的酯化了的烯醇，例如用O-乙基丙酮草酸酯和甲基肼，获得了甚至更坏的结果(异构体比例15∶85)。
EP-A 029 363也描述了从先投料的二酮酯烯醇化物与烷基肼反应合成具有长链烷基的N-烷基取代的吡唑羧酸酯。然而，以适中的产率分离得到的吡唑再次不是想要的吡唑，因为N-烷基取代基和羧基处在1，3-位，而不是想要的1，5-位。在这些反应中，或者是游离的烷基肼与先投料的二酮酯反应，或者是二酮酯的烯醇化钠和烷基盐先投料并用碱性化合物(诸如氢氧化钠或碳酸钠)从盐释放肼。
根据EP-A 854 142，通过2，4-二酮羧酸酯的烯醇化物在溶剂如醇的存在下与烷基盐反应来制备1-烷基-吡唑-5-羧酸酯。烷基盐必须在醇的存在下用酸从烷基肼制备。在此，异构体比率是有利的，但是不想要的异构体的量不是无关重要的，因此收率仍然不是最佳的。
所以，仍然需要一种选择性制备1-烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，其中与现有技术相比，形成显著少的1，3-异构体。
因此，本发明提供了一种制备式(I)的1-烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，
其中
R1和R4相互独立地各代表直链或支链的任选卤代的C1-C6烷基、
C3-C7环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基，和
R2和R3相互独立地各代表氢，直链或支链的任选卤代的C1-C6烷
基、任选卤代的C3-C7环烷基或任选被取代的C7-C12芳烷基，其特征在于，使式(II)的2，4-二酮酯
其中R2、R3和R4各自如式(I)中所定义，和/或其烯醇化物与式(III)的烷基肼
R1-NH-NH2 (III)
其中，R1如式(I)中所定义，和/或相应的烷基盐如果适当的话在溶剂和/或水的存在下以在至少90％的反应期间都存在式(III)的游离的烷基肼这样一种方式反应。
C7-C12芳烷基，优选苄基，和C6-C10芳基(如下所述)，优选苯基(如下所述)，各自可以含有，例如，最多两个来自卤原子和C1-C4烷基的取代基。
优选的式(II)的二酮酯是其中R2和R3相互独立地各代表氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C6环烷基或任选被取代的苄基的那些，以及还有其中R4代表直链或支链的C1-C4烷基的那些。
特别优选的是其中R2和R4各代表C1-C4烷基和R3代表氢的式(II)的二酮酯。
在式(III)的烷基肼中，优选的是其中R1代表直链或支链的C1-C4烷基或任选被取代的苄基的那些。
式(II)的二酮酯可以通过常规方法由式(IV)的二烷基酮与式(V)的草酸酯进行缩合反应来制备，
其中，R2和R3各自如式(I)中所定义，
R4OOC-COOR4 (V)，
其中，R4如式(I)中所定义。
该反应在碱性缩合剂，例如醇盐，和溶剂存在下进行。作为烯醇化物获得的式(II)的二酮酯可以通过酸化从所得的反应混合物粗品中释放出来，并且可以通过常规方法例如用有机溶剂萃取、浓缩和蒸馏以纯的形式获得(参见Organicum，第16版，1976，第472页)。
对于式(IV)的二烷基酮与式(V)的草酸酯的反应来说合适的溶剂是例如醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇以及正-、异-、仲-和叔-丁醇。醇盐可以通过将碱金属或碱土金属溶解在相应于醇盐的醇中来制备。
式(II)的二酮酯按照本发明与式(III)的烷基肼以在至少90％的反应期间都存在式(III)的游离的烷基肼的这样一种方式反应。优选地，游离的烷基肼在95-100％的反应期间都存在。“x％的反应”在此应理解为是指已使用的所有式(II)的二酮酯的x％都已被转化。
可以实现该目的的最简单的方式是先将等摩尔量或过量的式(III)的烷基肼，如果适当的话在溶剂或水中，进行投料，然后缓慢地加入式(II)的二酮酯，如果适当的话在溶剂中。通过先投入式(III)的烷基肼，确保了即使在使用化学计量量的烷基肼和二酮酯的情况下，在几乎100％的反应期间都存在式(III)的游离的烷基肼。
也可以先投入少量的游离烷基肼，例如总量的10-20％重量，然后同时投入其余的烷基肼和二酮酯，如果适当的话，二者都在溶剂或水中。在此，有利的是先加入少量的烷基肼。
优选以式(VI)的烯醇化物形式使用式(II)的二酮酯：
其中
R2、R3和R4各自如式(I)中所定义，
M代表等价的碱金属或碱土金属。
如果使用烷基盐，它们相应于式(VII)：
[R1NH2-NH2]+X- (VII)，
其中
R1如式(I)中所定义，
X-代表有机或无机酸的阴离子。
合适的无机酸阴离子X-有，例如，氨离子、溴离子、氟离子、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子和碳酸氢根离子。优选的阴离子X-是有机酸的阴离子。在此种情况下，X-特别代表R5COO-，其中，R5代表C1-C10-脂族的或C6-C12-芳族的基团，它们各可以任选地被取代。R5优选代表甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根或苯甲酸根。
R5与COO-部分一起也可以代表多元有机酸的阴离子。实例有草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、顺丁烯二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸的阴离子，并且在每种情况下它们可以是一价阴离子或多价阴离子。这些阴离子可以含有一个或多个COO-部分并且如果适当另外也含有COOH基团。
在多元有机酸的阴离子的情况下，烷基肼可以基于所述的酸以等量使用，即，以等于酸基团的数目的量使用。
为了即使当使用烷基盐时也存在本发明所需要的式(III)的游离的烷基肼，有利的是在与二酮酯或其烯醇化物反应前向烷基盐中加入式(III)的游离的烷基肼。
本发明的方法可以例如如下进行：将式(VI)的二酮酯烯醇化物例如以来自式(IV)的酮与式(V)的草酸酯的缩合反应的反应混合物粗品形式计量加入到尽可能等量的含有一部分式(III)的游离烷基肼的式(VII)的烷基盐的混合物中。通过与式(VII)的烷基盐反应，式(VI)的二酮酯烯醇化物就地形成了式(II)的游离二酮酯和式(III)的游离烷基肼，它们同时反应给出所需的式(I)的吡唑。
然而，也可以将式(VII)的烷基盐与式(III)的游离烷基肼的混合物，如果适当的话在溶剂或水存在下，加入到已先进料了的式(II)的二酮酯中或加入到式(VI)的其烯醇化物中。这样，就确保了从烯醇化物中释放出来的二酮酯总是遇到游离烷基肼。
如果使用溶剂和/或水，一般选择所用的溶剂和水的总量使得形成可搅拌的悬浮液或溶液。就每摩尔反应混合物而言溶剂加水的总量可以例如是100-2000ml。该量优选是200-1000ml，特别优选是250-500ml。溶剂加水的总量可以包含例如10-60％重量、优选15-40％重量的水。
对于本发明方法有利的是使用的式(III)的游离烷基肼的量和如果适当使用的式(VII)的烷基盐的量应使得在反应结束后例如仍然存在0.1-200％摩尔的式(III)的游离烷基肼(基于所用的二酮酯或其烯醇化物)。该量特别优选是1-50％摩尔、特别是5-20％摩尔。
如果式(VI)的二酮酯烯醇化物的制备在醇盐存在下进行，那么醇盐的量可以在宽限度内变化。优选是基于式(IV)的酮使用至少90％摩尔的醇盐。
如果式(II)的二酮酯如上所述在前一步中从式(IV)的二烷基酮和式(V)的草酸酯制备，它们的摩尔比也可以改变。优选的是使用稍微过量的草酸酯，例如在每种情况下比化学计量少1-10％摩尔的式(IV)的二烷基酮和下式(VIII)的醇盐来进行反应，
M(OR6)n (VIII)，
其中
M如对式(VI)所定义，
R6代表C1-C4烷基，和
N对应于M的价键。
所述的二烷基酮和醇盐优选以大约等摩尔的量使用。总共，就每0.9-0.99摩尔的式(IV)的二烷基酮而言，可以使用例如0.9-1.1摩尔的式(V)的草酸酯和0.9-1.1摩尔的醇盐，例如式(VIII)的醇盐。
如果式(VII)的烷基盐是从式(III)的烷基肼和羧酸例如式R5COOH的羧酸制备的，那么有利的是选择两种原料的摩尔比使得形成烷基盐之后存在例如1-200％摩尔的式(III)的游离烷基肼。
只有当醇盐例如由式(VI)的二酮酯烯醇化物制备的醇盐过量存在时，过量的羧酸例如式R5COOH的羧酸才是有利的。这样，过量的醇盐可以被过量的酸中和。
对于本发明反应来说反应温度可以例如在-20～+100℃之间。优选是0～80℃、特别优选是0～50℃。也可以在任何后续的搅拌中保持这样的温度。
反应时间(＝混合反应组分的时间+后续的搅拌时间)可以例如是0.5～12小时。优选是1～8小时、特别优选是2～5小时。
下列2，4-二酮酯组分优选用于本发明的方法：作为钠、锂、钾或镁的烯醇盐的2，4-二酮戊烷羧酸乙酯，2，4-二酮己烷羧酸乙酯、2，4-二酮庚烷羧酸乙酯、2，4-二酮辛烷羧酸乙酯和2，4-二酮-3-乙基戊烷羧酸乙酯(在每种情况下都是以钠、锂、钾或镁的烯醇盐的形式)或者以上述烯醇盐形式的上述二酮羧酸的甲酯、正丙酯、异丙酯和正-、异-、仲-和叔-丁酯。
优选的式(III)的烷基肼是甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、叔丁基-、苄基-和正戊基-肼。
本发明方法的一个一般的实施方案在下面用2，4-二酮庚烷羧酸乙酯与甲基肼的反应作为实例来具体说明。
首先，以类似于已知方法步骤的方法(参见例如Organicum，第19版，第490页(1993))，用在乙醇中的乙醇钠作为辅助碱从2-戊酮和草酸二乙酯制备2，4-二酮庚烷羧酸乙酯的钠盐。将该溶液保持在50℃以防止烯醇盐沉淀，并且用1小时时间加到预先制备的甲基肼和乙酸(摩尔比为1.1∶1)的混合物中。继续搅拌，蒸馏掉过量的乙醇，将混合物与甲苯混合，并且如果适当与更多的水混合。为了改善相分离，如果适当的话，可以加入适当的表面活性剂，例如烷磺酸盐，和/或增加水相中的离子浓度，例如通过加入盐诸如碱金属卤化物。然后分离甲苯相，水相用甲苯再萃取两次。合并有机相，然后再用水萃取。如果适当的话，所述的水可以含有酸和/或盐。随后吡唑粗品的甲苯溶液通过蒸馏掉溶剂而浓缩，残留物进行减压分馏。无需任何大的分离成本便可以将两种异构的吡唑以纯的形式分离。
本发明的方法一般以8倍以上、经常是10倍的量或甚至更高的量给出了所需的1-烷基吡唑-5-羧酸酯，在每种情况下都是基于非所需的异构体(＝1-烷基吡唑-3-羧酸酯)。
极其令人惊讶的是，本发明方法对于所需的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的形成的区域选择性具有这样一种超常有利的效果。如果，在反应期间，没有式(III)的游离烷基肼存在，如在现有技术的情况下(也参见比较实施例)，那么非所需的异构体就会以比所需的式(I)异构体高的量获得，或者所需的异构体以相当低的过量获得。需要提及的是，特别令人惊讶地，即使很小过量的游离烷基肼也会引起所述的异构体分布的明显反转。
式(I)的1-烷基吡唑-5-羧酸酯是制备具有血管作用的和/或解痉作用的药物活性化合物的有用的中间体(参见EP公开说明书463756、EP公开说明书526004、WO94/28902和DE公开说明书1927429)，也是制备具有杀虫和杀螨作用的农药的有用的中间体(参见JP公开说明书89-114466)。
实施例
实施例1
先将10.4g甲基肼加入到50ml乙醇中，并在搅拌和外部冷却下与42.9g的2，4-二酮庚烷羧酸乙酯在50ml乙醇中的溶液混合，在此期间，将内温保持在5-10℃(滴加时间为10分钟)。将溶液在5-10℃再搅拌30分钟，蒸馏掉溶剂和已经形成的水，并将残留物在减压下分馏。所需的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯在125-128℃(13mm)时通过。收率是理论量的78.3％。通过进一步蒸馏(166-168℃/13mm)，非所需的异构体(＝1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯)以理论量的7.9％的收率得到.这样，异构体比率大约为10∶1，有利于所需的异构体。
实施例2(对比例)
颠倒实施例1的步骤，将42.9g的2，4-二酮庚烷羧酸乙酯加入到50ml乙醇中，并用1小时时间在搅拌和外部冷却下在5-10℃滴加10.4g甲基肼。按照实施例1的方法步骤后处理和蒸馏纯化后，得到理论量的40.5％的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和理论量的51％的1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯。这样，异构体比率大约为5∶4，有利于非所需的异构体。
实施例3
将1462g草酸二乙酯先加入到1升四颈烧瓶中，加入776g戊烷-2-酮。在25-40℃和搅拌下用1小时时间计量加入3400g的20％重量的乙醇钠在乙醇中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后回流1小时，随后再冷却到50℃。在随后搅拌期间，先在另一个烧瓶中加入506g(10.95mol)甲基肼，在5-30℃用1小时时间滴加600g(10mol)的乙酸，随后将混合物冷却到10℃。用2小时的时间向该混合物中滴加已先制备的并保持在50℃的2，4-二酮庚烷羧酸乙酯烯醇化物溶液，在此期间反应混合物的温度保持在8-15℃，酯的烯醇化物溶液的温度保持在45-55℃。加完后，加入另外60g冰乙酸并蒸馏掉溶剂，直到底温达到88℃。将残留物冷却，搅拌下与2000ml甲苯、5000ml水、500g表面活性剂(MersolatH30)和20g氯化钠混合。分离水相，用200ml甲苯萃取。合并有机相，用2000g的5％重量的硫酸水溶液和2000ml水洗涤。然后在60mbar下浓缩有机相直到底温达到70℃。得到1748g棕色油状物，含有74.7％重量的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和5.8％重量的非所需的1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯，相应于所需异构体的粗收率为理论量的73.9％。这样，异构体比率大约为13∶1，有利于所需的异构体。
减压蒸馏给出第一馏分，1152g所需的产物，在11mbar下沸点是121℃，纯度(GC)是99.9％。纯产物的收率是理论量的65％。
Claims (5)
1.制备式(I)的1-烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，
其中
R1和R4相互独立地各代表直链或支链的任选卤代的C1-C6烷基、任选卤代的C3-C7环烷基或者任选卤代或被C1-C4烷基取代的C7-C12芳烷基，和
R2和R3相互独立地各代表氢、直链或支链的任选卤代的C1-C6烷基、任选卤代的C3-C7环烷基或者任选卤代或被C1-C4烷基取代的C7-C12芳烷基，
包括将式(VI)2，4-二酮酯烯醇化物加入至式(III)烷基肼中和/或相应的烷基盐中，
式(VI)中，R2、R3和R4各自如式(I)中所定义，和
M代表一当量的碱金属或碱土金属，
式(III)的烷基肼如下：
R1-NH-NH2 (III)，
其中，R1如式(I)中所定义，
如果适当的话，所述的加入在溶剂和/或水的存在下进行，其中使用如此量的式(III)的游离的烷基肼和如此量的烷基盐，基于使用的二酮酯或它的烯醇化物，在反应结束后仍然存在5-200mol％的式(III)游离的烷基肼。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在各式中，
R1代表直链或支链的C1-C4烷基或者任选卤代或被C1-C4烷基取代的苄基，
R2和R3相互独立地各代表氢、直链或支链的任选卤代的C1-C4烷基、任选卤代的C3-C6环烷基或者任选卤代或被C1-C4烷基取代的苄基，和
R4代表直链或支链的C1-C4烷基。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，所用的烷基盐是式(VII)的烷基盐：
[R1NH2-NH2]+X- (VII)，
其中
R1如权利要求1中对式(I)所定义，和
X-代表有机或无机酸的阴离子。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的2，4-二酮酯是以作为式(IV)的二烷基酮与式(V)的草酸酯的缩合反应的反应混合物粗品获得的其烯醇化物的形式使用的，
其中
R2和R3各如权利要求1中对式(I)所定义，
R4OOC-COOR4 (V)
其中
R4如权利要求1中对式(I)所定义，
将它计量加入到含有一部分式(III)的游离烷基肼的式(VII)的烷基盐的混合物中，
[R1NH2-NH2]+X- (VII)，
其中
R1如权利要求1中对式(I)所定义，和
X-代表有机或无机酸的阴离子。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，该方法在-20～+100℃的温度下进行，反应时间为0.5-12小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: LANXESS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER AG Effective date: 20070525 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070525 Address after: Germany Leverkusen Patentee after: Lanxess Deutschland GmbH Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SALTIGO GMBH Free format text: FORMER OWNER: LANXESS DEUTSCHLAND GMBH Effective date: 20081024 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20081024 Address after: Germany Langenfeld Patentee after: Saltigo GmbH Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Lanxess Deutschland GmbH |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050309 Termination date: 20150804 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |