EP1697317A1 - Verfahren zur herstellung von vitamin a- acetat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vitamin a- acetat

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Publication number
EP1697317A1
EP1697317A1 EP04803835A EP04803835A EP1697317A1 EP 1697317 A1 EP1697317 A1 EP 1697317A1 EP 04803835 A EP04803835 A EP 04803835A EP 04803835 A EP04803835 A EP 04803835A EP 1697317 A1 EP1697317 A1 EP 1697317A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
salt
weight
formula
synthesis
acetate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04803835A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kai Michael Exner
Klemens Massonne
Harald Laas
Detlev Glas
Laszlo Szarvas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1697317A1 publication Critical patent/EP1697317A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of vitamin A acetate (VAA) by reacting? -Vinyl-lonol with triphenylphosphine in the presence of sulfuric acid to yS-lonylidenethyltriphenylphosphonium salts (C15 salt) and subsequent Wittig reaction with 4-acetoxy -2-methyl-but-2-en-al (C5 acetate).
  • VAA vitamin A acetate
  • Vitamin A acetate is an important industrial product that is widely used in the pharmaceutical and cosmetic sectors, as well as in food and nutritional supplements and as a feed additive in animal nutrition.
  • DE-A 2729974 describes a technical synthesis of C15 salt starting from jff-vinyl-ionol by reaction with triphenylphosphine in the presence of sulfuric acid.
  • Lower aliphatic alcohols, in particular methanol, are described as solvents.
  • DE-A 1279677 discloses a continuous process for carrying out the Wittig reaction of C15 salt with C5 acetate in methanolic solution at temperatures below 5 ° C.
  • DE-A 2636879 describes a reaction in two-phase systems consisting of water and halogenated organic solvents at temperatures from 0 to 60 ° C.
  • DE-A 2733231 describes an embodiment of the Wittig reaction of various C15 salts with C5 acetate in water at temperatures from 0 to about 100 ° C.
  • ammonia is disclosed as the base.
  • the reaction of the C15 salts obtained using sulfuric acid, a hydrogen sulfate or phosphoric acid is particularly advantageously carried out at room temperature.
  • -Vinyl-lonol produced in any way is suitable for producing the C15 salt.
  • -VinylI-lonol is used with a purity of about 90 to about 99%, preferably those with a purity of about 90 to about 95%.
  • triphenylphosphine is suitable for the implementation of the yff vinyl ionol.
  • Triphenylphosphine with a purity of about 95 to about 99.9%, preferably of about 98 to about 99.9%, is advantageously used in the process according to the invention.
  • an approximately equimolar amount of triphenylphosphine preferably from about 0.95 to about 1.05 equivalents, is used. It is often advantageous to use triphenylphosphine in a slight deficit, i.e. in an amount of, based on yff-vinyl-ionol, about 0.95 to about 0.995 equivalents.
  • methanol and water which additionally contain further organic solvents, serve as the dissolving medium in carrying out the C15 synthesis according to the invention.
  • Aqueous methanol is usually used, with an excess of methanol usually being present.
  • Another organic component is added to the solvent mixture, for example a hydrocarbon with 5 to 8 carbon atoms, which can be aliphatic, cyclic or aromatic, such as e.g.
  • methanol which already contains the hydrocarbons as an impurity.
  • alkanes such as heptane, cyclohexane, octane, isooctane or mixtures thereof has proven to be particularly advantageous. It has been shown that the course of the reaction depends on the composition of the dissolving medium. Good results are generally achieved using ternary solvent mixtures which consist of methanol, water and heptane, the heptane used also being able to contain up to about 40% by weight of further hydrocarbons with about 5 to about 8 carbon atoms.
  • solvent mixtures which consist of about 64 to 72% by weight of methanol and about 14 to 18% by weight.
  • Water and about 14 to 18 wt .-% of heptane which can contain up to 40 wt.% Of other hydrocarbons.
  • solvent mixtures which consist of about 66.5% by weight of methanol, about 16.5% by weight of water and about 17% by weight of heptane, with heptane in the mixture instead of heptane can be used with other hydrocarbons as mentioned above.
  • concentration of the reagents in the selected solvent mixture can in principle be varied over a wide range. Taking into account the economic aspect, however, it is advantageous not to work with excessive dilution. Concentrations based on the amount of the total reaction mixture of about 16 to about 24% by weight, preferably about 18 to about 22% by weight? -Vinyl-ionol and about 18 to about 26% by weight, have been found to be expedient about 20 to about 24 weight percent triphenylphosphine.
  • the solvent mixtures used are separated off from the reaction products and preferably recycled, for example in the course of a further reaction according to the invention of yff-vinyl-ionol with triphenylphosphine to give the C15 salt.
  • Changes in the composition of the solvent mixture caused thereby can be compensated for by adding additional amounts of the respective components.
  • Changes in the composition of the alkane component for example due to the enrichment or depletion of individual hydrocarbons, are not critical as long as they do not appreciably affect the course of the reaction.
  • the reaction of ⁇ -vinyl ionol with triphenylphosphine to form the C15 salt is carried out in the presence of sulfuric acid.
  • concentration of sulfuric acid can be varied over a wide range and is usually about 50 to about 96% by weight.
  • Sulfuric acid is preferably used at a concentration of about 60 to about 90% by weight, particularly preferably from about 70 to about 80% by weight.
  • About 73 to about 77% by weight sulfuric acid is very particularly preferably used. It is expressed in an approximately equimolar amount, based on the jff vinyl alcohol to be reacted, i.e. used in an amount of about 0.9 to about 1.1 equivalents. It is advantageous to use a slight excess of sulfuric acid, i.e. about 1.01 to about 1.1 equivalents.
  • triphenylphosphine is generally introduced in the selected solvent mixture and the necessary amount of sulfuric acid is added at from about 30 to about 50.degree.
  • the sulfuric acid is advantageously added in portions or continuously over a longer period of time (about 1 to about 10 h).
  • the selected amount of jff-vinyl-ionol is added and a temperature of about 45 to about 55 ° C. is advantageously set.
  • the reaction is usually complete after about 2 to about 20 hours.
  • the reaction mixture obtained can be worked up in a manner known per se to the person skilled in the art.
  • preferred reaction products contain as little as possible, for example about 0.1 to about 15 mol% of the methyl sulfate.
  • C15 salt, which contains only about 0.1 to about 5 mol% of the methyl sulfate, is particularly preferred, especially in the context of the further reaction according to the invention to give vitamin A acetate.
  • the C15 salt obtained is converted into vitamin A acetate by reaction with the aldehyde of the formula IV (4-acetoxy-2-methyl-but-2-en-al) referred to as C5 acetate.
  • the C5 acetate there are no special requirements for the C5 acetate to be used. As a rule, it is obtained in a purity that is usually expected from chemical intermediates, i.e. a purity of about 90 to about 99%.
  • the reaction with the C15 salt obtained according to the invention is carried out in water or aqueous solvent mixtures which can contain, for example, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol.
  • the reaction is preferably carried out in water.
  • a solution or a mixture of the C15 salt in the chosen solvent medium is advantageously placed at about 45 to about 55 ° C, preferably at about 48 to about 52 ° C, and a suitable base such as e.g. Sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, alkali or alkaline earth hydroxides, alkaline earth oxides such as MgO or BaO, sodium carbonate, potassium carbonate or other basic carbonates, alcoholates or amines such as e.g. Triethylamine or mixtures of the compounds mentioned.
  • a suitable base such as e.g. Sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, alkali or alkaline earth hydroxides, alkaline earth oxides such as MgO or BaO, sodium carbonate, potassium carbonate or other basic carbonates, alcoholates or amines such as e.g. Triethylamine or mixtures of the compounds mentioned.
  • a base which is preferred in the process according to the invention is ammonia, which is advantageously used in an amount of about 2 to about 2.3 equivalents, based on the amount of C15 salt to be reacted.
  • Ammonia is particularly preferably used in an amount of from 2.1 to about 2.2 equivalents.
  • the selected amount of ammonia can be introduced into the reaction mixture or the reaction solution in various forms.
  • gaseous or liquid ammonia can be introduced into the reaction mixture or evaporated or dripped onto its surface.
  • Ammonia is preferably added in the form of aqueous solutions, which can contain, for example, about 5 to about 20% by weight of ammonia. Preferred solutions contain about 9 to about 15 weight percent ammonia.
  • a molar amount approximately equal to the amount of C15 salt to be reacted, ie about 0.9 to about 1.1 equivalents, of C5 acetate is added to the reaction mixture.
  • the reagents are advantageously added in portions or continuously.
  • reaction mixture can be stirred in the specified temperature range or, if appropriate, also at lower or higher temperatures.
  • the reaction mixture can be worked up by methods known per se to the person skilled in the art, for example extractively.
  • the method according to the invention is suitable for reactions on any scale. It can be carried out batchwise, semi-continuously or fully continuously with good success.
  • the special efficiency of the process is particularly important for implementations on a technical scale.
  • the semi-continuous or fully continuous design of the process steps offers clear advantages in terms of process technology as well as economically.
  • all of the time data influenced thereby are understood, e.g. Response times, dosing times and the like as average times.
  • 0.98 equivalents of triphenylphosphine are accordingly in a solvent mixture consisting of 66.5% by weight of methanol, 16.5% by weight of water and 17% by weight of heptane in a concentration of 32% by weight .-% submitted at 40 ° C with stirring and 1, 02 equivalents of about 75 wt .-% sulfuric acid added dropwise within about 1 h.
  • 1.0 equivalents of? -Vinyl-ionol are added at about 50 ° C. and stirring is continued at about 50 ° C. until the reaction is complete.
  • the work-up and isolation of the C15 salt obtained as a reaction product can be carried out in a manner known per se in the art.
  • triphenylphosphine 139.7 g of triphenylphosphine were placed in a solvent mixture consisting of 206.8 g of methanol, 44.46 g of water and 40.68 g of heptane at 40 ° C. with stirring. 72.7 g of 75% sulfuric acid were added dropwise within 1 h. Subsequently, 130 g of? -Vinyl-lonol with a purity of 92.1% were metered in over the course of 2 h, the temperature was raised to 50 ° C. and the mixture was stirred for 4 h. After extractive work-up, C15 salt was obtained in a yield of 99.9% (based on triphenylphosphine used).

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Acetat durch Umsetzung von ß-Vinyl-Ionol mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus - 60 bis 80 Gew.-% Methanol, - 10 bis 20 Gew.-% Wasser und - 10 bis 20 Gew.-% aliphatischer, cyclischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zu ß-Ionylidenethyltriphenyl-phosphonium-Salzen und anschliessender Wittig-Reaktion mit 4-Acetoxy-2-methyl-but-2-en-al.

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Acetat
Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Acetat (VAA) durch Umsetzung von ?-Vinyl-lonol mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure zu yS-lonylidenethyltriphenylphosphonium-Salzen (C15-Salz) und anschließender Wittig-Reaktion mit 4-Acetoxy-2-methyl-but-2-en-al (C5-Acetat).
Vitamin A-Acetat ist ein wichtiges industrielles Produkt, das weitverbreitete Anwendung im pharmazeutischen und kosmetischen Bereich sowie in Nahrungs- bzw. Nahrungs- ergänzungsmitteln und als Futterzusatz in der Tierernährung Anwendung findet.
Die DE-A 2729974 beschreibt eine technische Synthese von C15-Salz ausgehend von jff-Vinyl-lonol durch Reaktion mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure. Als Lösungsmittel werden niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, beschrieben.
Curley et al. beschreiben in J. Org. Chem. 1984, 49, 1941 - 44 die gleiche Umsetzung in methanolischer Lösung in Gegenwart von HBr.
Die DE-A 1279677 offenbart ein kontinuierliches Verfahren zur Durchführung der Wittig-Reaktion von C15-Salz mit C5-Acetat in methanolischer Lösung bei Temperaturen unterhalb von 5°C.
Eine Reaktionsführung in Zweiphasensystemen aus Wasser und halogenierten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 60°C beschreibt die DE-A 2636879.
Die DE-A 2733231 beschreibt eine Ausgestaltung der Wittig-Reaktion von verschiedenen C15-Salzen mit C5-Acetat in Wasser bei Temperaturen von 0 bis etwa 100°C. Als Base werden neben Alkalicarbonaten Ammoniak offenbart. Die Umsetzung der unter Verwendung von Schwefelsäure, einem Hydrogensulfat oder Phosphorsäure erhaltenen C15-Salze erfolgt besonders zweckmäßig bei Raumtemperatur.
In Anbetracht der technischen Aufwendigkeit von Vitamin A-Acetat-Synthesen besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Einzelstufen des Gesamtverfahrens und somit den gesamten Herstell prozess zu optimieren und dadurch wirtschaftlicher zu gestalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, die Umsetzung von yS-Vinyl-lonol zu Vitamin A-Acetat in einem technisch wie ökonomisch vorteilhaften Temperaturbereich bei hohem Umsatz und hoher Raum-Zeit-Ausbeute durchzuführen. Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Vitamin A-Acetat der Formel (I)
durch Umsetzung von ?-Vinyl-lonol der Formel (II)
mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure zum C15-Salz der Formel (III)
wobei X" für HSO4 " und/oder CH3SO4 " steht, und anschließender Wittig-Reaktion mit C5-Acetat der Formel (VI)
in Wasser als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel III ausgehend von ?-Vinyl- lonol bei einer Temperatur von 45 bis 55°C in einem Lösemittelgemisch bestehend aus - 60 bis 80 Gew.-% Methanol, - 10 bis 20 Gew.-% Wasser und - 10 bis 20 Gew.-% aliphatischer, cyclischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei sich die innerhalb der genannten Bereiche gewählten Angaben in Gew.-% zu 100 Gew.-% addieren müssen, durchführt.
Zur Herstellung des C15-Salzes eignet sich auf jedwede Weise hergestelltes ?-Vinyl- lonol. Üblicherweise setzt man ?-VinyI-lonol mit einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 99%, bevorzugt solches mit einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 95% ein.
Alle im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten ein- oder mehrfach olefinisch ungesättigten Verbindungen können in Form ihrer jeweils möglichen Doppelbindungsisomere oder in Form von Gemischen derselben vorliegen bzw. eingesetzt oder erhal- ten werden.
Für die Umsetzung des yff-Vinyl-lonols eignet sich beispielsweise handelsübliches Triphenylphosphin. Vorteilhaft setzt man Triphenylphosphin mit einer Reinheit von etwa 95 bis etwa 99,9%, bevorzugt von etwa 98 bis etwa 99,9% im Rahmen des erfindungs- gemäßen Verfahrens ein. Üblicherweise setzt man eine, bezogen auf ß-Vinyl-lonol, etwa äquimolare Menge Triphenylphosphin, bevorzugt etwa 0,95 bis etwa 1 ,05 Äquivalente ein. Oft ist es vorteilhaft, Triphenylphosphin im leichten Unterschuss, d.h. in einer Menge von, bezogen auf yff-Vinyl-lonol, etwa 0,95 bis etwa 0,995 Äquivalenten einzusetzen.
Als Lösemedium bei der erfindungsgemäßen Durchführung der C15-Synthese dienen Gemische von Methanol und Wasser, die zusätzlich noch weitere organische Lösemittel enthalten. Üblicherweise verwendet man wässriges Methanol, wobei normalerweise Methanol im Überschuss vorliegt. Dem Lösemittelgemisch wird noch eine weitere or- ganische Komponente, beispielsweise ein Kohlenwasserstoff mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der aliphatisch, cyclisch oder aromatisch sein kann wie z.B. Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Cyclohexan, Toluol, Cyclopentan, Methylcyclopentan, Di methylcyclo- pentan (1, 1-, 1 ,2-, 1,3-, 1 ,4-), Ethylcyclopentan, 2-Methylhexan, 3-Methylhexan, 2- Methylheptan, 3-Methylheptan, 4-Methylheptan, 2-Ethylhexan, 3-Ethylhexan, Methyl- cyclohexan, Dimethylcyclohexane (1, 1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-) und dergleichen mehr oder Gemische derselben zugesetzt. Anstelle des Zusatzes der genannten Kohlenwasserstoffe kann man auch Methanol verwenden, dass die Kohlenwasserstoffe bereits als Verunreinigung enthält. Als besonders vorteilhaft hat sich der Zusatz von Alkanen wie etwa Heptan, Cyclohexan, Octan, Isooctan oder Gemischen derselben erwiesen. Da- bei hat es sich gezeigt, dass der Verlauf der Reaktion von der Zusammensetzung des Lösemediums abhängt. Gute Ergebnisse erzielt man in der Regel unter Einsatz von ternären Lösemittelgemischen, die aus Methanol, Wasser und Heptan bestehen, wobei das verwendete Heptan auch bis zu etwa 40 Gew.-% weitere Kohlenwasserstoffe mit etwa 5 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen enthalten kann.
Bevorzugt setzt man bei der erfindungsgemäßen Herstellung von C15-Salz Lösemittelgemische ein, die zu etwa 64 bis 72 Gew.-% aus Methanol, zu etwa 14 bis 18 Gew.-% Wasser und zu etwa 14 bis 18 Gew.-% aus Heptan, welches bis zu 40 Gew.% weiterer Kohlenwasserstoffe enthalten kann, bestehen. Ganz besonders bevorzugt sind Lösemittelgemische, die zu etwa 66,5 Gew.-% aus Methanol, zu etwa 16,5 Gew.-% aus Wasser und zu etwa 17 Gew.-% aus Heptan bestehen, wobei anstelle von Heptan auch Heptan im Gemisch mit anderen Kohlenwasserstoffen, wie oben genannt, verwendet werden kann.
Die Konzentration der Reagenzien in dem gewählten Lösemittelgemisch kann prinzipiell über einen weiten Bereich variiert werden. Unter Berücksichtigung des wirtschaft- liehen Aspektes ist es jedoch vorteilhaft, nicht unter zu starker Verdünnung zu arbeiten. Als zweckmäßig haben sich auf die Menge des gesamten Reaktionsgemisches bezogene Konzentrationen von etwa 16 bis etwa 24 Gew.-%, bevorzugt etwa 18 bis etwa 22 Gew.-% ?-Vinyl-lonol und etwa 18 bis etwa 26 Gew.-%, bevorzugt etwa 20 bis etwa 24 Gew.-% Triphenylphosphin erwiesen.
Die eingesetzten Lösemittelgemische werden nach Abschluss der Reaktion von den Reaktionsprodukten abgetrennt und bevorzugt wiederverwertet, beispielsweise im Rahmen einerweiteren erfindungsgemäßen Umsetzung von yff-Vinyl-lonol mit Triphenylphosphin zum C15-Salz. Dadurch verursachte Änderungen der Zusammensetzung des Lösemittelgemisches können durch Zugabe zusätzliche Mengen der jeweiligen Komponenten ausgeglichen werden. Änderungen der Zusammensetzung der Alkan- komponente, beispielsweise durch An- bzw. Abreicherung einzelner Kohlenwasserstoffe, sind unkritisch, solange sie den Verlauf der Reaktion nicht merklich in ungünstiger Weise beeinflussen.
Die Umsetzung von ?-Vinyl-lonol mit Triphenylphosphin zum C15-Salz wird erfindungsgemäß in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt. Die Konzentration der Schwefelsäure kann über einen breiten Bereich variiert werden und beträgt üblicherweise etwa 50 bis etwa 96 Gew.-%. Bevorzugt setzt man Schwefelsäure mit einer Kon- zentration von etwa 60 bis etwa 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 70 bis etwa 80 Gew.-% ein. Ganz besonders bevorzugt setzt man etwa 73 bis etwa 77 Gew.%-ige Schwefelsäure ein. Sie wird in, bezogen auf das umzusetzende jff-Vinyl- lohol etwa äquimolarer Menge, d.h. in einer Menge von etwa 0,9 bis etwa 1 ,1 Äquivalenten eingesetzt. Mit Vorteil setzt man einen leichten Überschuss an Schwefelsäure, d.h. etwa 1,01 bis etwa 1 ,1 Äquivalente, ein.
Zur erfindungsgemäßen Durchführung der C15-Salz-Synthese legt man in der Regel Triphenylphosphin in dem gewählten Lösemittelgemisch vor und setzt die nötige Menge Schwefelsäure bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 50°C zu. Vorteilhaft wird die Schwefelsäure portionsweise bzw. kontinuierlich über einen längeren Zeitraum (etwa 1 bis etwa 10 h) zugegeben. Anschließend setzt man die gewählte Menge jff-Vinyl-lonol zu und stellt vorteilhafterweise eine Temperatur von etwa 45 bis etwa 55°C ein. Die Reaktion ist in der Regel nach etwa 2 bis etwa 20 h abgeschlossen. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann in dem Fachmann an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden.
Das so erhaltene C15-Salz der Formel III fällt üblicherweise in Form eines Gemisches bestehend aus dem Hydrogensulfat (X = HSO4) und dem Methylsulfat (X = CH3SO4) an. Bevorzugte Reaktionsprodukte enthalten neben dem vorwiegend gebildeten Hydrogensulfat möglichst wenig, beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 15 mol-% des Methylsulfats. Besonders bevorzugt, vor allem im Rahmen der weiteren erfind ungsgemä- ßen Umsetzung zum Vitamin A-Acetat ist C15-Salz, das nur etwa 0,1 bis etwa 5 mol-% des Methylsulfats enthält.
Das erhaltene C15-Salz wird erfindungsgemäß durch Umsetzung mit dem als C5- Acetat bezeichneten Aldehyd der Formel IV (4-Acetoxy-2-methyl-but-2-en-al) in Vita- min A-Acetat überführt. An das einzusetzende C5-Acetat sind keine besonderen Anforderungen zu stellen. In der Regel wird es in einer Reinheit, die üblicherweise von chemischen Zwischenprodukten erwartet wird, d.h. einer Reinheit von etwa 90 bis etwa 99 %, eingesetzt. Die Umsetzung mit dem erfindungsgemäß erhaltenem C15-Salz wird in Wasser oder wässrigen Lösemittelgemischen, die beispielsweise Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol enthalten können, durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Wasser durch.
Zur Durchführung der Wittig-Reaktion legt man vorteilhafterweise eine Lösung bzw. ein Gemisch des C15-Salzes in dem gewählten Lösemedium bei etwa 45 bis etwa 55°C, bevorzugt bei etwa 48 bis etwa 52°C vor und setzt eine geeignete Base wie z.B. Natronlauge, Kalilauge, Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide wie z.B. MgO oder BaO, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder andere basische Carbonate, AJkoholate oder Amine wie z.B. Triethylamin oder Gemische der genannten Verbindungen zu. Eine im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugte Base ist Ammoniak, das vorteilhaft in einer, auf die Menge an umzusetzendem C15-Salz bezogenen Menge von etwa 2 bis etwa 2,3 Äquivalenten eingesetzt wird. Besonders bevorzugt setzt man Ammoniak in einer Menge von 2,1 bis etwa 2,2 Äquivalenten ein.
Die gewählte Menge Ammoniak kann in verschiedenen Formen in das Reaktionsge- misch bzw. die Reaktionslösung eingetragen werden. So kann man beispielsweise gasförmiges oder flüssiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch einleiten oder auf dessen Oberfläche aufdampfen bzw. auftropfen. Bevorzugt setzt man Ammoniak in Form wässriger Lösungen, die beispielsweise etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% Ammoniak enthalten können, zu. Bevorzugte Lösungen enthalten etwa 9 bis etwa 15 Gew.-% Ammoniak. Parallel zur Zugabe der Base oder auch mit zeitlicher Versetzung dazu wird dem Reaktionsgemisch eine der Menge an umzusetzendem C15-Salz ungefähr entsprechende molare Menge, d.h. etwa 0,9 bis etwa 1 ,1 Äquivalente, an C5-Acetat zugesetzt. Die Reagenzien werden vorteilhafterweise portionsweise bzw. kontinuierlich zugegeben. In der Regel werden sie über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 h zudosiert. Im An- schluss daran kann das Reaktionsgemisch noch im angegebenen Temperaturbereich oder gegebenenfalls auch bei tieferen oder höheren Temperaturen nachgerührt werden. Das Reaktionsgemisch kann durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden, beispielsweise extraktiv, aufgearbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für Umsetzungen in jedem Maßstab. Es kann chargenweise, semi- oder vollkontinuierlich mit gutem Erfolg durchgeführt werden. Die besondere Leistungsfähigkeit des Verfahren kommt vor allem bei Umsetzungen in technischem Maßstab zum tragen. In diesem Fall bietet die semi- bzw. vollkon- tinuierliche Ausgestaltung der Verfahrensschritte deutliche Vorteile in verfahrenstechnischer wie auch in wirtschaftlicher Hinsicht. Bei kontinuierlicher bzw. semikontinuierlicher Ausgestaltung des Verfahrens verstehen sich alle dadurch beeinflussten Zeitangaben wie z.B. Reaktionszeiten, Dosierzeiten und dergleichen als mittlere Zeitangaben.
Besonders bei semi- bzw. vollkontinuierlicher Prozessführung, aber auch bei chargenweiser Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt es sich, dass die angegeben Verfahrensparameter oft nicht unabhängig voneinander variiert werden können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden demzufolge 0,98 Äquivalente Triphenylphosphin in einem Lösemittelgemisch bestehend aus 66,5 Gew.-% Methanol, 16,5 Gew.-% Wasser und 17 Gew.-% Heptan in einer Konzentration von 32 Gew.-% bei 40°C unter Rühren vorgelegt und 1 ,02 Äquivalente einer etwa 75 gew.-%igen Schwefelsäure innerhalb von etwa 1 h zugetropft. Anschließend werden bei etwa 50°C 1 ,0 Äquivalente ?-Vinyl-lonol zugegeben und bis zum Abschluss der Reaktion bei etwa 50°C nachgerührt. Die Aufarbeitung sowie Isolierung des als Reaktionsprodukt erhaltenen C15-Salzes kann in dem Fachmann an sich bekannterweise durchgeführt werden.
Im Anschluss daran wird bevorzugt 1 Äquivalent des so erhaltenen C15-Salzes bei einer Temperatur von etwa 50°C vorgelegt und unter Rühren 2,1 bis 2,2 Äquivalente einer etwa 12 Gew.-%igen wässrigen Ammoniak-Lösung sowie 1 ,0 bis 1 ,1 Äquivalente C5-Acetat zudosiert. Nach Abschluss der Reaktion wird das Gemisch in üblicher Weise aufgearbeitet bzw. gereinigt.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung ohne sie jedoch in irgend einer Weise einzuschränken: Beispiel 1 : Herstellung von C15-Salz
139,7 g Triphenylphosphin wurden in einem Lösemitelgemisch bestehend aus 206,8 g Methanol, 44,46 g Wasser und 40,68 g Heptan bei 40°C unter Rühren vorgelegt. Innerhalb vonl h wurden 72,7 g 75%ige Schwefelsäure zugetropft. Anschließend wurden 130 g ?-Vinyl-lonol mit einer Reinheit von 92,1% innerhalb von 2 h zudosiert, die Temperatur auf 50°C angehoben und 4 h nachgerührt. Nach extraktiver Aufarbeitung erhielt man C15-Salz in einer Ausbeute von 99,9% (bezogen auf eingesetztes Triphenylphosphin).
Beispiele 2 bis 5: Herstellung von Vitamin A-Acetat
Eine Lösung von 100 g C15-Salz in 150 g Wasser wurde bei 50°C vorgelegt und die in Tabelle 1 angegebene Menge Ammoniak sowie 1,0 bis 1,1 Äquivalente C5-Acetat zudosiert und nach beendeter Zugabe noch 30 min bei der gewählten Reaktionstemperatur (siehe Tabelle 1)nachgerührt. Nach extraktiver Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhielt man Vitamin A-Acetat in Ausbeuten von 82 bis 89%.
Tabelle 1

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Acetat der Formel (I)
durch Umsetzung von ß-Vinyl-lonol der Formel (II)
mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Schwefelsäure zum C15-Salz der Formel (III)
wobei X" für HSO4 " und/oder CH3SO4 " steht, und anschließender Wittig-Reaktion mit C5-Acetat der Formel (IV)
O^X^ . (IV) OAc in Wasser als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel IM ausgehend von ß- Vinyl-Ionol in einem Lösemittelgemisch bestehend aus
60 bis 80 Gew.-% Methanol, 10 bis 20 Gew.-% Wasser und 10 bis 20 Gew.-% aliphatischer, cyclischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen wobei sich die innerhalb der genannten Bereiche gewählten Angaben in Gew.-% zu 100 Gew.-% addieren müssen, durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Wittig- Reaktion bei einer Temperatur von 45 bis 55°C in Gegenwart von, bezogen auf das eingesetzte C15-Salz, 2 bis 2,3 Äquivalenten Ammoniak als Base durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel III bei einer Temperatur von 45 bis 55°C durch- führt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel III in Gegenwart von Schwefelsäure mit einer Konzentration von 70 bis 80 Gew.-% durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man a. die Synthese von C15-Salz der Formel IM bei einer Temperatur von 48 bis 52°C in einem Lösemittelgemisch bestehend aus
64 bis 72 Gew.-% Methanol, 14 bis 18 Gew.-% Wasser und 14 bis 18 Gew.-% Heptan, welches bis zu 40 Gew.-% weiterer Koh- lenwasserstoffe enthalten kann, durchführt und b. die Wittig-Reaktion bei einer Temperatur von 48 bis 52°C in Gegenwart von, bezogen auf das eingesetzte C15-Salz, 2,1 bis 2,2 Äquivalenten Ammoniak als Base durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Synthese von C15-Salz der Formel III in Gegenwart von Schwefelsäure mit einer Konzentration von 73 bis 77 Gew.-% durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Durchführung der Wittig-Reaktion C15-Salz der Formel III in Form eines Gemisches bestehend aus dem Hydrogensulfat (X = HSO4) und dem Methylsulfat (X = CH3SO ) einsetzt, wobei der Anteil an Methylsulfat 0,1 bis 15% beträgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Methylsulfat 0,1 bis 5% beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Wittig-Reaktion Ammoniak in Form einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von 5 bis 20 Gew.-% einsetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man es semi- oder vollkontinuierlich durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das zur Synthese des C15-Salzes eingesetzte Lösern ittelgemisch, gegebe- nenfalls nach Wiedereinstellung der gewünschten Zusammensetzung durch Zugabe mindestens einer der Lösemittelkomponenten, wieder in den Prozess zurückführt.
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