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Verfahren zur Herstellung von 6-[2' 6'. 6'-Trimethylcyclohexen- (1')-yll-4-hydroxy-4-methylhexen- (5)-in- (1)
Es ist bekannt, dass man aus 8-Jonon und Propargylbromid in Gegenwart von Zink oder Magnesium unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese das 6-[2',6',6'-Trimethyclohexen-(1')-yl]-4-hydroxy-4-methylhexen-(5)-in-(1) (I) erhalten kann (vgl. Schweizer Patentschrift Nr. 258514 ; deutsche Patentschrift Nr. 1028118 ; deutsche Patentschrift Nr. 1110156). Diese Umsetzungen erfolgen bei erhöhter Temperatur (über 50 C) und liefern das Acetylencarbinol I in maximal etwaiger Ausbeute. Ein analysenreines Produkt erhält man nur durch Chromatographie oder Hochvakuumdestillation.
Ausserdem entstehen bei den genannten Verfahren das isomere 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-hy- droxy-4-methylhexatrien- (1. 2, 5) mit Allenstruktur (Allencarbinolll), das sich weder durch Chromatographie noch durch Hochvakuumdestillation völlig abtrennen lässt.
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Es ist weiterhin bekannt. dass man aus Aldehyden und Ketonen mit Propargylmagnesiumbromid die erwarteten Acetylencarbinole erhält (H. Gutmann u. a. Helv. 42 JT. 959], S. 719).
Eigene Untersuchungen haben ergeben, dass diesem Verfahren auch mit ss-Jonon durchgeführt werden kann. Jedoch entsteht im Gegensatz zu der mit andern Ketonen (H. Gutmann u. a. loc. cit.) bei tiefen Temperaturen (um-lOC) durchgeführten Reaktion bei der Umsetzung von tu-jomon mit Propargylmagnesiumbromid bei Temperaturen von -50 bis -10oC das Alleucarbinol U stets als Nebenprodukt.
Schliesslich ist noch bekannt, dass man Aldehyde und Ketone mit der aus Propargylbromid und Aluminium erhaltenen aluminiumorganischen Verbindung bei Temperaturen von über +250C zu den erwarteten Acetylencarbinolen umsetzen kann. Die Gesamtmenge des bei diesem Verfahren verwendeten Lösungsmittels beträgt etwa 225 Vol.-Teile pro Mol Propargylbromid (P. Läuger u. a. Helv. 42 [19591 S. 2379).
Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass dieses Verfahren unter den nach dem Stand der Technik bekannten Bedingungen mit ss-Jonon nicht durchgeführt werden kann. Vielmehr erfolgt hiebei eine star-
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sättigten Verbindung isolieren, die um 1 Mol HO ärmer ist als das erwartete Acetylencarbinol I.
Es han- deltsichhiebeium einisomergemisch, das hauptsächlich das 6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl]-
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4-methylhexadien- (3, 5)-in- (l) (Acetylen-Kohlenwasserstoff III) neben geringen Mengen 6- t2', 6', 6'-Tri-Führt man diese Umsetzung nun bei tieferen Temperaturen (von bis +200C) durch und verwendet man pro Mol Propargylbromid insgesamt 300-1000 Vol.-Teile Lösungsmittel, so erfolgt, wie eigene Untersuchungen weiterhin ergeben haben, keine Zersetzung mehr. Man erhält in vorzüglicher Ausbeute ausschliesslich den C -Kohlenwasserstoff m als Hauptprodukt und den "Retro-Kohlenwasserstoff'IV als Nebenprodukt.
Nach dem Stand der Technik und den geschilderten eigenen Beobachtungen nimmt das 8-Jonon also eine Sonderstellung ein.
Es war somit anzunehmen, dass das ss-Jonon mit der aus Propargylbromid und Aluminium erhältlichen metallorganischen Verbindung keine beständige aluminiumorganische Intermediär-Verbindung liefert, die bei der Hydrolyse das Acetylencarbinol I ergibt. Vielmehr musste man annehmen, dass diese aluminiumorganische Intermediär-Verbindung unmittelbar nach ihrer Bildung zerfällt, wobei das Isomerengemisch der Verbindungen III und IV entsteht.
Es wurde nun gefunden, dass man das 6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl]-4-hydroxy-4-me- thylhexen- (5)-in- (1) (1) in vorzüglicher Ausbeute und hoher Reinheit herstellen kann, wenn man 8-Jonon mit der aus einem Propargylhalogenid und Aluminium erhältlichen aluminiumorganischen Verbindung bei Temperaturen unterhalb -200C unter Verwendung von insgesamt 600 bis 1500, vorzugsweise 700 bis 1000 Vol.-Teilen Lösungsmittel pro Mol eingesetztes Propargylhalogenid umsetzt.
Es war sehr überraschend, dass Reaktionsbedingungen gefunden werden konnten, unter welchen die sich primär bildende aluminiumorganische Intermediär-Verbindung aus ss-Jonon und der aus einem Propargylhalogenid und Aluminium erhältlichen metallorganischen Verbindung beständig ist, und dass diese sehr zum Zerfall neigende aluminiumorganische Intermediär-Verbindung auch bei der Hydrolyse mit ver- dünnten Mineralsäuren ausschliesslich das gewünschte Acetylencarbinol I frei von um 1 Mol H 0 ärmeren Verbindungen (III und IV) liefert. Es war weiterhin überraschend, dass bei der Umsetzung des erfindungs- gemässen Verfahrens das Allencarbinol II nicht gebildet wird.
So liefert das erfindungsgemässe Verfahren in praktisch quantitativer Ausbeute (bezogen auf das eingesetzte ss-Jonon) das analysenreine Acetylencarbinol I, das ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A, 8-Carotin und Carotinoiden darstellt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man zunächst 1, 4-1, 6 Mol Propargylhalogenid, z. B. Propargylbromid oder-jodid, mit 1 Grammatom Aluminium in einer der üblichen For-
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Teilen pro Mol eingesetztes Propargylhalogenid eines Lösungsmittels, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen von-30 bis +500C, vorzugsweise von 0 bis +250C um. Es hat sich als zweckmässig erwiesen, das Aluminium z. B. mit einer geringen Menge Quecksilber- (II)-chlorid zu aktivieren.
Die so bereitete Lösung der aluminiumorganischen Verbindung wird zweckmässig mit 200-350 Vol.Teilen pro Mol eingesetztes Propargylhalogenid eines der oben genannten Lösungsmittel verdünnt und mit 0, 7-0, 9 Mol ss-Jonon pro Mol eingesetztes Propargylhalogenid, gelöst in 200-750, vorzugsweise 250 bis 300, Vol.-Teilen eines der oben genannten Lösungsmittel, bei Temperaturen von -50 bis -200C, vor- zugsweise -30 bis -250C umgesetzt.
Die Aufarbeitung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Einrühren des Reaktionsgemisches, dessen Temperatur zweckmässig -200C nicht Überschreiten sollte, in Eiswasser, das einen sauer reagierenden Elektrolyten (z. B. Ammonchlorid, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Essig-
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B.thylhexen-(5)-in(1) in analysenreiner Form dar.
Es ist vorteilhaft, alle Operationen unter Ausschluss von Luftsauerstoff durchzuführen und dem ssJonon geringe Mengen eines Antioxydans, z. B. Hydrochinon oder Phenothiazin, zuzusetzen.
Beispiel: 4.4 Gew.-Teile Aluminium-Schuppen werden mit einer geringen Menge Quecksilber-(II)-chlorid und 40 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Bei zirka 250C lässt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre ein Gemisch von 28. 4 Gew.-Teilen Propargylbromid und 28 Vol.Teilen absolutem Tetrahydrofuran so zufliessen, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt, wozu gegebenenfalls eine Aussenkühlung zusätzlich erforderlich ist. Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch noch zirka 1 Stunde bei 20 - 300C nachgerührt.
Nach Zusatz von 50 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran kühlt man das Reaktionsgemisch auf -300C und setzt bei dieser Temperatur unter starkem Rühren ein Gemisch von 34 Gew.-Teilen ss-Jonon und 60 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran in zirka 1 Stunde zu. Nach einstündigem Rühren bei-30 C wird das Reaktionsgemisch rasch in Eis-Wasser eingerührt und der organische Teil mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge werden nach dem Waschen mit kaltgesättigter Ammonchloridldsung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 40, 5
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