CN113214126B - 一种维生素a醋酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维生素A醋酸酯的制备方法，所述制备方法包括：C15膦盐与C5醛在碱性化合物的存在下进行加成反应，生成内鎓盐；所述内鎓盐发生分解反应，得到所述维生素A醋酸酯；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L。所述制备方法以C15+C5的Wittig反应为基础，通过控制反应过程中的内鎓盐在反应体系的含量，得到高纯度、高反式异构选择性和高收率的维生素A醋酸酯。所述制备方法适用于任何规模的反应，可以分批、半连续或完全连续进行，得到的维生素A醋酸酯色度值低，抗氧化性和热稳定性好，变质速率低，有利于长期稳定的储存，具有很好的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种维生素A醋酸酯的制备方法。
背景技术
维生素A醋酸酯(VA醋酸酯)是一种应用于药物、化妆品、食品、食品补充剂、动物饲料添加剂中的重要物质，具有维持视觉功能、维护上皮组织细胞健康和促进免疫球蛋白合成等作用。维生素A醋酸酯在存储和使用上存在以下三方面的难点：第一，维生素A醋酸酯的抗氧化性能极差，暴露在空气中极易氧化分解；第二，维生素A醋酸酯的热稳定性差，尤其在炎热夏季的储存问题更加棘手；第三，大部分市售的维生素A醋酸酯的颜色较深，晶体偏黄或偏红，且颜色会随着时间延长逐渐加深，鲜有生产厂商能够制得具有良好色泽的产品以达到高的市场份额。以上造成维生素A醋酸酯的存储较难，大量的生产成本集中在产品的稳定性保存上；因此，制备具有高稳定性的维生素A醋酸酯具有良好的市场前景。
目前常用的维生素A醋酸酯的合成包括两种反应路线：(1)以格式试剂为特征的C14+C6路线，该方法在工业上相对成熟，但原料多达50种，固定投资大，反应步骤多，工艺繁琐；(2)以Wittig反应为特征的C15+C5路线，以β-紫罗兰酮为原料，经反应转化后，再与有机膦化合物发生成盐反应，生成Wittig前驱体，该前驱体与五碳醛在强碱作用下发生Wittig反应，生成维生素A醋酸酯。Wittig方法的路线短、工艺简单、成本较低，逐渐展现出成熟的工业化放大前景。
CN103044302A公开了一锅法制备维生素A醋酸酯的方法，其利用C14醛和中间体C1酯在碱性条件下生成C15膦酸酯，C15膦酸酯不经过分离，直接与C5醛一锅法反应，生成维生素A醋酸酯。该方法减少了溶剂的使用和分离，但是需要使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等危险性高、对空气和湿气控制要求高的试剂，且两步Wittig试剂的原子利用率较低，均为20％。
CN101219983A公开了一种改进的维生素A乙酸酯的制备方法，通过碳十五膦酸二烷基酯和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛为原料的Wittig反应制得目标产物，反应溶剂为甲苯和吡啶(或甲基取代的吡啶)的混合物，使反应在接近室温的环境下进行；但是，该方法需使用甲醇钠、乙醇钠等高危险性试剂，且产物的异构选择性较差。
CN1894208A公开了一种生成维生素A乙酸酯的方法，具体包括：β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下反应生成C15膦盐，再与4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛进行Wittig反应，得到维生素A乙酸酯。该方法中，C15膦盐的制备反应温度难以控制，生成大量异构体杂质，产物难以结晶分离，导致C15膦盐作为后续Wittig反应原料生成的维生素A乙酸酯中含有较多焦油，且顺反异构体的比例为7:3，反式维生素A乙酸酯的含量极少，不利于工业化生产。
整体而言，Wittig方法的反应条件相对苛刻，需要大量有机/无机酸碱催化剂，后处理困难，原子利用率低，反应后生成的维生素A醋酸酯中全反式的选择性较差，而且反应过程中中间体的消除分解反应较慢，导致生成的维生素A醋酸酯中因相似相溶而掺杂了较多难以除去的杂质，不利于产品的稳定性和后续结晶操作。
因此，开发一种产物稳定性高、色值低、异构选择性好的维生素A醋酸酯的制备方法，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种维生素A醋酸酯的制备方法，所述制备方法以Wittig反应为基础，通过控制反应体系中内鎓盐的含量得到高纯度、高异构选择性和高收率的维生素A醋酸酯，且产物的色度值低，抗氧化性和热稳定性得以改善，变质速率低，显著提升了维生素A醋酸酯的品质。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种维生素A醋酸酯的制备方法，所述制备方法包括：C15膦盐与C5醛在碱性化合物的存在下进行加成反应，生成内鎓盐；所述内鎓盐发生分解反应，得到所述维生素A醋酸酯；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L，例如可以为0.055mol/L、0.05mol/L、0.045mol/L、0.04mol/L、0.035mol/L、0.03mol/L、0.025mol/L、0.02mol/L、0.015mol/L、0.01mol/L或0.005mol/L等。
本发明中，所述加成反应的反应式如下：
其中，Ph代表苯基；加成反应生成的产物为内鎓盐，其进一步分解，得到目标产物维生素A醋酸酯和副产物(三苯基氧膦，)；所述维生素A醋酸酯包括全反式维生素A醋酸酯/>11顺式维生素A醋酸酯和9顺式维生素A醋酸酯/>的混合物。
本发明中，“反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量”意指反应过程中的任意时间节点下，反应体系中所述内鎓盐的含量。
示例性地，反应过程中所述内鎓盐在反应体系中的含量可通过如下方法测得：从反应体系中取样，采用化学中常规的定量检测方法(如液相色谱、气相色谱、气质联用、液质联用等)分析测试，即得。
本发明提供的制备方法以C15+C5的Wittig反应为基础，通过控制反应过程中的中间体内鎓盐在反应体系的含量(累积量)，使内鎓盐快速、完全地发生分解反应，生成维生素A醋酸酯。所述制备方法适用于任何规模的反应，可以分批、半连续或完全连续进行，制备方法的原料利用率高，C15膦盐的转化率可达99％以上，全反式产物选择性高，无需其他的光学异构化处理即可使全反式选择性＞86％，可以得到高纯度、高稳定性、低色度值的维生素A醋酸酯，且产物的抗氧化性和热稳定性好，变质速率低，有利于长期稳定的储存，具有很好的市场竞争力。
优选地，所述C15膦盐的结构式为其中，X选自Cl、Br、I或HSO4中的任意一种。
优选地，所述C5醛的结构式为
优选地，所述C15膦盐与C5醛的摩尔比为1:(0.8～2)，例如可以为1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8或1:1.9等，进一步优选为1:(1～1.6)。
优选地，所述C15膦盐与碱性化合物的摩尔比为1:(0.5～5)，例如可以为1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:4.8等，进一步优选为1:(1～2)。
优选地，所述碱性化合物包括金属无机盐、金属氢氧化物或氨水中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述金属无机盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为碳酸盐。
优选地，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述加成反应、分解反应的温度为10～80℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃或78℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为25～75℃。
优选地，反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.03mol/L，进一步优选为≤0.01mol/L。
优选地，所述制备方法的工艺包括：将C15膦盐、C5醛和第一溶剂混合均匀，得到物料A；将碱性化合物与第二溶剂混合均匀，得到物料B；所述物料A与物料B分别通过不同的进料通道同步进入反应装置，反应，得到所述维生素A醋酸酯。
优选地，所述同步进入的方法为持续滴加。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法中，物料A(C15膦盐与C5醛的溶液)与物料B(碱性化合物的溶液)同步进入反应装置，混合后首先发生加成反应，生成中间体内鎓盐；内鎓盐再进行分解反应，得到维生素A醋酸酯；同步入料的工艺有助于内鎓盐的生成和分解，使反应体系中内鎓盐的累积量≤0.06mol/L，快速转化为目标产物维生素A醋酸酯。
优选地，所述第一溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合物。
其中，所述非极性溶剂的存在有利于C15膦盐与C5醛的加成反应，促使反应正向进行，生成内鎓盐；所述极性溶剂的存在有利于所述内鎓盐的分解反应，使内鎓盐快速、完全地转化为维生素A醋酸酯，并提高全反式的异构选择性，生成更多的全反式维生素A醋酸酯。
优选地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为(0.5～1000):1，例如可以为1:1、5:1、8:1、10:1、20:1、50:1、80:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1或950:1等，进一步优选为(1～500):1，更进一步优选为(10～500):1。
优选地，所述极性溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合；所述组合的方式包括：水与甲醇的组合，水与乙醇的组合，水与丙酮的组合，水与乙酸乙酯的组合，水与三氯甲烷的组合，甲醇与丙酮的组合，甲醇与乙酸乙酯的组合等；进一步优选为水与甲醇的组合。
优选地，所述非极性溶剂包括四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正戊烷或石油醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，以所述C15膦盐的质量为1g计，所述第一溶剂的体积为1～30mL，例如可以为2mL、3mL、5mL、7mL、9mL、10mL、11mL、13mL、15mL、17mL、19mL、20mL、21mL、23mL、25mL或28mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为5～15mL。
优选地，所述第二溶剂为质子型溶剂；所述质子型溶剂有利于贡献形成碳碳双键中的氢，降低产物在构型中的空间位阻力，提升全反式异构体的选择性，形成更多高稳定性的全反式维生素A醋酸酯。
优选地，所述第二溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇或丙三醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，以所述碱性化合物的质量为1g计，所述第二溶剂的体积为1～100mL，例如可以为5mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、60mL、70mL、80mL或90mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为10～50mL。
优选地，所述物料B中碱性化合物的质量百分含量为1～90％，例如可以为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％或85％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为10～70％。
优选地，所述物料A与物料B同步匀速地进入反应装置。
优选地，所述物料A与物料B的空速各自独立地为1～50h-1，例如可以为2h-1、5h-1、8h-1、10h-1、15h-1、20h-1、25h-1、30h-1、35h-1、40h-1或45h-1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为5～30h-1。
优选地，在入料之前所述反应装置中的温度为10～50℃，例如可以为12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃或48℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20～40℃。
优选地，所述反应的温度为10～80℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃或78℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为25～75℃。
优选地，所述反应的压力为10kPaA～5MPaG，例如可以为15kPaA、20kPaA、30kPaA、40kPaA、50kPaA、60kPaA、70kPaA、80kPaA、90kPaA、100kPaA、0.2MPaG、0.5MPaG、0.8MPaG、1MPaG、1.5MPaG、2MPaG、2.5MPaG、3MPaG、3.5MPaG、4MPaG或4.5MPaG等，进一步优选为50kPaA～1MPaG。
本发明中，“A”表示绝对压力，“G”表示表压。
优选地，所述反应在搅拌条件下进行。
优选地，所述搅拌的转速为50～1000rpm，例如100rpm、200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm或900rpm，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选100～800rpm。
优选地，所述反应完成后还包括后处理的步骤，所述后处理依次包括固液分离、脱溶和重结晶。
优选地，所述固液分离的方法为离心和过滤，得到的固相为副产物(三苯基氧膦)，液相进入脱溶的步骤。
优选地，所述脱溶的装置为薄膜蒸发器。
优选地，所述薄膜蒸发器的塔釜温度为10～100℃，例如可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、80℃、90℃或95℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为30～50℃。
优选地，所述薄膜蒸发器中的压力为0.1～10kPaA，例如0.2kPaA、0.5kPaA、0.8kPaA、1kPaA、2kPaA、3kPaA、4kPaA、5kPaA、6kPaA、7kPaA、8kPaA或9kPaA，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为1～5kPaA。
优选地，所述薄膜蒸发器中的停留时间为1～60min，例如可以为5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min或55min，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为10～30min。
优选地，所述重结晶的试剂包括甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，以粗产物的质量为1g计，所述重结晶的试剂的用量为1～100mL，例如可以为5mL、10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、60mL、70mL、80mL或90mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为5～30mL。
优选地，所述重结晶的温度为-10～50℃，例如可以为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为0～30℃。
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将C15膦盐、C5醛和第一溶剂混合均匀，得到物料A；将碱性化合物与第二溶剂混合均匀，得到物料B；所述C15膦盐与C5醛的摩尔比为1:(1～1.6)，所述C15膦盐与碱性化合物的摩尔比为1:(1～2)；所述第一溶剂为体积比为(1～500):1的极性溶剂与非极性溶剂的混合物，所述第二溶剂为质子型溶剂；
(2)将步骤(1)得到的物料A与物料B分别通过不同的进料通道同步、匀速地进入反应装置，空速为5～30h-1，在温度为25～75℃、压力为50kPaA～1MPaG的条件下搅拌反应，得到反应液；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L；
(3)将步骤(2)得到的反应液固液分离，得到的液相经脱溶、重结晶，得到所述维生素A醋酸酯。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法以C15+C5的Wittig反应为基础，通过控制反应过程中的内鎓盐在反应体系的含量，使内鎓盐快速、完全地发生分解反应，生成维生素A醋酸酯，产物收率≥97.4％。所述制备方法适用于任何规模的反应，可以分批、半连续或完全连续进行，全反式产物选择性高，可达到86.2～90％，得到的维生素A醋酸酯为淡黄色至白色体的粉末颗粒，色度值＜50Hazen，纯度≥99％，具有纯度高、稳定性好、色度值低的特点，且产物的抗氧化性和热稳定性好，变质速率低，产品的平均变质速率≤0.05％/d，空气中储存7天后的色度值仍低于50Hazen，有利于长期稳定的储存，具有很好的市场竞争力。
附图说明
图1为实施例1所述制备方法的工艺流程图；
其中，1-第一原料罐，2-第一流量计，3-反应釜，4-离心机，5-薄膜蒸发器，6-缓冲罐，7-重结晶试剂储罐，8-产品罐，9-副产物储罐，10-第二原料罐，11-第二流量计。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明以下实施例中的甲醇、乙醇、碳酸盐、烷烃溶剂均购自上海泰坦科技有限公司；C5醛购自巴斯夫化工有限公司；C15膦盐为自制原料，制备方法参考现有技术，例如参考CN109651150A，具体地如下所示：在高压反应釜检漏后，往其中加入(264.5g，1.01mol)三苯基膦和(96.8g，38wt％，1.01mol)盐酸；用CO2置换3次后，往高压反应釜充入CO2气体并开启搅拌，升温使得高压反应釜内温度为45℃，并且通过调压阀使釜内的压力维持在14MPa，通过平流泵将(220g，1mol)乙烯基-β-紫罗兰醇泵入高压反应釜进行成盐反应，制取C15膦盐。
本发明以下实施例中，各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪(岛津LC-20AD)的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3，4.6μm×250mm；进样量：2～10μL，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测器：紫外检测器(UV)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；
测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
本发明以下实施例中产物的平均损失率(受热时的分解速率)采用如下方法进行测试：
维生素A醋酸酯的初始质量为m1，受热测试后的称量得到的质量为m2，平均损失率＝100％×(m1-m2)/n×m1，n表示存储的天数，以下实施例中n＝7。
本发明以下实施例中产物的变质速率采用如下方法进行测试：
称取质量为1g(以实际称量数据为准，记作m1)的分散均匀的维生素A醋酸酯(纯度99.9％)于室温下空气氛围中储存7天，将存储7天后的全部固体以溶剂稀释，以高效液相分析其中维生素A醋酸酯的含量(记作m2)，变质速率＝100％×(m1-m2)/n×m1，其中n表示存储的天数，以下实施例中n＝7。
本发明以下实施例中产物的色度值采用如下方法进行测试：
将维生素A醋酸酯晶体溶解在正己烷中，配制成质量分数10％的维生素A醋酸酯正己烷溶液，在室温下于CS-810透射分光测色仪上测量溶液的铂钴色度，色度值越低，越接近于无色透明液体；去离子水的色度值为5～15Hazen。
本发明的维生素A醋酸酯的制备方法中，反应式如下：
本发明以下实施例中仅将全反式维生素A醋酸酯记为目标产物。
实施例1
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入106g碳酸钠固体粉末，搅拌状态下加入1060mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、142g C5醛，搅拌状态下加入2500mL混合溶剂(水、甲醇与正己烷的体积比为100:1:10)，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至100rpm，将反应釜升温至25℃，调节体系压力至0.1MPaG后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为14h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.02mol/L、0.04mol/L、0.05mol/L、0.055mol/L、0.059mol/L、0.060mol/L、0.059mol/L、0.058mol/L、0.060mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.06mol/L，说明在反应过程中内鎓盐能快速分解为目标产物；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9(即三苯基氧膦接收罐)，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为10min，于30℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于3℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为99.9％，内鎓盐的转化率为98.4％，目标产物(全反式)的选择性86.2％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为97.4％。所得晶体的纯度为99.9％，结晶收率为94.5％。
稳定性测试：本实施例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.002％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.05％/d，测量其液体色度值为45Hazen。
实施例2
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入138g碳酸钾固体粉末，搅拌状态下加入280mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、156.2g C5醛，搅拌状态下加入2500mL混合溶剂(水、甲醇与正己烷的体积比为200:1:5)，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至300rpm，将反应釜升温至25℃，调节体系压力至1.0MPaG后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为10h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.01mol/L，0.03mol/L，0.04mol/L，0.035mol/L，0.036mol/L，0.038mol/L，0.036mol/L，0.035mol/L，0.035mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.035mol/L，说明在反应过程中内鎓盐能快速分解为目标产物；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为12min，于35℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于14℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为100％，内鎓盐的转化率为99.5％，目标产物(全反式)的选择性87.6％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为98.4％。所得晶体的纯度为99.9％，结晶收率为97.5％。
稳定性测试：本实施例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.001％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.03％/d，测量其液体色度值为35Hazen。
实施例3
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入276g碳酸钾固体粉末，搅拌状态下加入5520mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、227.2g C5醛，搅拌状态下加入1302.5mL混合溶剂(水、甲醇与正己烷的体积比为200:1:2)，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至400rpm，将反应釜升温至35℃，调节体系压力至50kPaA后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为20h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.03mol/L，0.023mol/L，0.034mol/L，0.055mol/L，0.056mol/L，0.049mol/L，0.051mol/L，0.051mol/L，0.050mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.050mol/L，说明在反应过程中内鎓盐能快速分解为目标产物；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为20min，于45℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于20℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为99.1％，内鎓盐的转化率为98.5％，目标产物(全反式)的选择性86.5％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为98.4％。所得晶体的纯度为99.9％，结晶收率为96.5％。
稳定性测试：本实施例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.003％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.02％/d，测量其液体色度值为31Hazen。
实施例4
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入88.8g碳酸锂固体粉末，搅拌状态下加入1780mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、213g C5醛，搅拌状态下加入7500mL混合溶剂(水、甲醇与正己烷的体积比为300:1:1)，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至400rpm，将反应釜升温至35℃，调节体系压力至0.1MPaG后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为30h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.02mol/L，0.023mol/L，0.034mol/L，0.045mol/L，0.036mol/L，0.029mol/L，0.028mol/L，0.027mol/L，0.027mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.027mol/L，说明在反应过程中内鎓盐能快速分解为目标产物；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为30min，于50℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于20℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为100％，内鎓盐的转化率为99.6％，目标产物(全反式)的选择性89.4％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为97.6％。所得晶体的纯度为98.9％，结晶收率为97.2％。
稳定性测试：本实施例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.0025％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.0152％/d，测量其液体色度值为25Hazen。
对比例1
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入106g碳酸钠固体粉末，搅拌状态下加入1060mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、142g C5醛，搅拌状态下加入2500mL去离子水，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至100rpm，将反应釜升温至25℃，调节体系压力至0.1MPaG后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为14h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.22mol/L，0.43mol/L，0.84mol/L，0.15mol/L，0.26mol/L，0.30mol/L，0.35mol/L，0.34mol/L，0.32mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.33mol/L；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9(即三苯基氧膦接收罐)，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为10min，于30℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于3℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为96.9％，内鎓盐的转化率为59.5％，反应过程中内鎓盐的最大累积量为0.33mol/L，说明在反应体系里内鎓盐不能快速分解为目标产物；目标产物(全反式)的选择性56.2％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为77.3％。所得晶体的纯度为94.6％，结晶收率为72.9％。
稳定性测试：本对比例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.012％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.04％/d，测量其液体色度值为100Hazen。与实施例1相比，对比例1中以水作为C15膦盐和C5醛的溶剂(第一溶剂)，导致内鎓盐的分解反应的速率较慢，反应体系中内鎓盐中间体的过多累积，分解反应生成的维生素A醋酸酯和副产三苯基氧膦也不能及时分离，传质效果较差，导致其选择性降低，维生素A醋酸酯中杂质含量增多，结晶纯度和结晶收率差，抗氧化性能和热稳定性大幅度降低。
对比例2
一种维生素A醋酸酯的制备方法，工艺流程图如图1所示，具体步骤如下：
(1)在第一原料罐1中加入106g碳酸钠固体粉末，搅拌状态下加入1060mL水，混合均匀得到物料B；在第二原料罐10中加入501.08g C15膦盐、142g C5醛，搅拌状态下加入2500mL混合溶剂(水、甲醇与正己烷的体积比为3:1:10)，混合均匀得到物料A，并氮封待用；
(2)反应釜3在反应前进行氮气置换5次后，将反应釜搅拌桨转速调至100rpm，将反应釜升温至25℃，调节体系压力至0.1MPaG后，控制第一流量计2和第二流量计11，同步将物料B和物料A缓慢滴加至反应釜中，物料B和物料A的空速均为14h-1，保持温度和压力进行反应，得到反应液；反应过程中每间隔10min取样一次，分析内鎓盐和产物维生素A醋酸酯的含量，直至内鎓盐含量平稳，其含量分别为0.12mol/L，0.13mol/L，0.16mol/L，0.18mol/L，0.19mol/L，0.20mol/L，0.21mol/L，0.20mol/L，0.19mol/L，内鎓盐含量基本稳定在0.20mol/L；
(3)生成的反应液经离心机4离心并过滤后分为固相和液相，固相打入副产物储罐9(即三苯基氧膦接收罐)，液相经取样分析后打入薄膜蒸发器5，控制停留时间为10min，于30℃、1kPaA下脱除溶剂后，将粗产物打入缓冲罐6中，并将重结晶试剂储罐7中的1650mL乙醇注入其中，于3℃下重结晶，得到目标产物并打入产品罐8中，取样分析纯度、结晶收率以及测试产品稳定性。
通过分析测试可知，反应稳定后原料C15膦盐的转化率为93.9％，内鎓盐的转化率为67.5％，反应过程中内鎓盐的最大累积量为0.20mol/L，说明在反应体系里内鎓盐不能快速分解为目标产物；目标产物(全反式)的选择性70.7％，总维生素A醋酸酯(包括全反式、11顺式和9顺式)的收率为56.3％。所得晶体的纯度为91.9％，结晶收率为75.4％。
稳定性测试：本对比例得到的维生素A醋酸酯晶体在45℃加热存储7天，平均损失率为0.021％/d，维生素A醋酸酯晶体置于空气氛围中存储7天，平均损失率为0.07％/d，测量其液体色度值为123Hazen。与实施例1相比，对比例2中以大量非极性溶剂作为C15膦盐和C5醛的溶剂，在反应过程中存在大量的内鎓盐转移至有机相的过程，一是带来极慢的相界面传质阻力，二是导致内鎓盐浓度较低，分解反应的速率较慢，反应体系中内鎓盐中间体的过多累积，维生素A醋酸酯中杂质含量增多，结晶纯度和结晶收率差，抗氧化性能和热稳定性大幅度降低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种维生素A醋酸酯的制备方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (41)
1.一种维生素A醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：C15膦盐与C5醛在碱性化合物的存在下进行加成反应，生成内鎓盐；所述内鎓盐发生分解反应，得到所述维生素A醋酸酯；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L；
所述制备方法的工艺包括：将C15膦盐、C5醛和第一溶剂混合均匀，得到物料A；将碱性化合物与第二溶剂混合均匀，得到物料B；所述物料A与物料B分别通过不同的进料通道同步进入反应装置，反应，得到所述维生素A醋酸酯；
所述第一溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合物，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为(1～1000):1；
所述反应的温度为25～75℃；
所述C15膦盐的结构式为其中，X选自Cl、Br、I或HSO4中的任意一种；
所述C5醛为
所述碱性化合物选自碳酸盐、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂中的任意一种或至少两种的组合；
所述极性溶剂为水与甲醇的组合；
所述非极性溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷、正戊烷或石油醚中的任意一种或至少两种的组合；
所述第二溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C15膦盐与C5醛的摩尔比为1:(0.8～2)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述C15膦盐与C5醛的摩尔比为1:(1～1.6)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C15膦盐与碱性化合物的摩尔比为1:(0.5～5)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述C15膦盐与碱性化合物的摩尔比为1:(1～2)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应、分解反应的温度为25～75℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.03mol/L。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.01mol/L。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为(1～500):1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为(10～500):1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以所述C15膦盐的质量为1g计，所述第一溶剂的体积为1～30mL。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，以所述C15膦盐的质量为1g计，所述第一溶剂的体积为5～15mL。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以所述碱性化合物的质量为1g计，所述第二溶剂的体积为1～100mL。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，以所述碱性化合物的质量为1g计，所述第二溶剂的体积为10～50mL。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述物料B中碱性化合物的质量百分含量为1～90％。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述物料B中碱性化合物的质量百分含量为10～70％。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述物料A与物料B同步匀速地进入反应装置。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述物料A与物料B的空速各自独立地为1～50h-1。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述物料A与物料B的空速各自独立地为5～30h-1。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在入料之前所述反应装置中的温度为10～50℃。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，在入料之前所述反应装置中的温度为20～40℃。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的压力为10kPaA～5MpaG。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述反应的压力为50kPaA～1MpaG。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在搅拌条件下进行。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为50～1000rpm。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为100～800rpm。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括后处理的步骤，所述后处理依次包括固液分离、脱溶和重结晶。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离的方法为离心和过滤，得到的固相为副产物，液相进入脱溶的步骤。
29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述脱溶的装置为薄膜蒸发器。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器的塔釜温度为10～100℃。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器的塔釜温度为30～50℃。
32.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器中的压力为0.1～10kPaA。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器中的压力为1～5kPaA。
34.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器中的停留时间为1～60min。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜蒸发器中的停留时间为10～30min。
36.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的试剂包括甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，以粗产物的质量为1g计，所述重结晶的试剂的用量为1～100mL。
38.根据权利要求37所述的制备方法，其特征在于，以粗产物的质量为1g计，所述重结晶的试剂的用量为5～30mL。
39.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的温度为-10～50℃。
40.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的温度为0～30℃。
41.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将C15膦盐、C5醛和第一溶剂混合均匀，得到物料A；将碱性化合物与第二溶剂混合均匀，得到物料B；所述C15膦盐与C5醛的摩尔比为1:(1～1.6)，所述C15膦盐与碱性化合物的摩尔比为1:(1～2)；所述第一溶剂为体积比为(1～500):1的极性溶剂与非极性溶剂的混合物，所述第二溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
(2)将步骤(1)得到的物料A与物料B分别通过不同的进料通道同步、匀速地进入反应装置，空速为5～30h-1，在温度为25～75℃、压力为50kPaA～1MPaG的条件下搅拌反应，得到反应液；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L；
(3)将步骤(2)得到的反应液固液分离，得到的液相经脱溶、重结晶，得到所述维生素A醋酸酯。
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