CN103058839B

CN103058839B - 替普瑞酮合成及纯化工艺

Info

Publication number: CN103058839B
Application number: CN201310029579.XA
Authority: CN
Inventors: 刘俊义
Original assignee: SICHUAN YUANJI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN YUANJI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2033-01-25
Also published as: CN103058839A

Abstract

本发明公开了一种替普瑞酮合成及纯化工艺，包括以下步骤：A：取（6E,10E）-香叶基芳樟醇、有机铝催化剂和低级醇溶液，加热到30至80度，加热过程不断搅拌，再加入乙酰乙酸烷基酯，进行Carroll重排反应，控制反应时间为8至20小时，得到替普瑞酮粗产品；B：将A步制备的替普瑞酮粗产品浓缩去除低沸点有机物杂质，再离心，取上层清液，通过硅胶柱层析，以有机试剂为流动相进行洗脱，收集替普瑞酮色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液减压浓缩得到替普瑞酮精制品。本发明替普瑞酮的合成路线只有一步，反应转化率高，容易控制，替普瑞酮粗品合成反应转化率大于95%，替普瑞酮精制品的纯度大于99.0%。

Description

替普瑞酮合成及纯化工艺

技术领域

本发明实施例涉及一种药物的合成及纯化工艺，具体涉及一种替普瑞酮合成及纯化工艺。

背景技术

替普瑞酮（Teprenone），为萜烯类化合物，分子式为C₂₃H₃₈O，分子量330.55，该化合物化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮，由（5E，9E，13E）和（5Z，9E，13E）两种几何异构体的混合物组成，摩尔比为3：2。

替普瑞酮具有广谱抗溃疡作用，对组织有修复作用；替普瑞酮通过促进胃粘膜中高分子糖蛋白、磷脂及前列腺素的生物合成，以及刺激胃粘液的分泌，提高对胃粘膜的防御和保护功能，对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜的改善作用；在临床上主要用于急性胃炎及慢性胃炎急性加重期，胃溃疡。

目前，已上市的替普瑞酮品种对原料的要求较高，纯度要求在99%以上，由于该化合物为多烯酮化合物，在空气中易氧化，加热能加速其氧化，给合成和纯化增加了难度。

已报道的替普瑞酮主要有两种途径来合成，一种是通过香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯通过Carroll反应来制备；专利JP53145922，Takahashi，Naohiko等就是使用常规的Carroll反应制备，但没有具体列出替普瑞酮合成的相关内容，很难产业化；专利CN101343219为成都理工大学的曾庆乐采用（2E，6E）-法尼醇为起始原料进行制备，以及上海三维制药有限公司的陈海荣等采用法尼基丙酮为起始原料制备（替普瑞酮合成工艺的改进，中国医药工业杂志，2004，35（8），449-450），这两篇报道都是通过合成中间体香叶基芳樟醇，然后再经过Carroll反应制备替普瑞酮，共经过五步和四步反应合成替普瑞酮，这两种方法合成步骤较多，副产物的增多给纯化带来很大的困难，而且收率较低；专利KR20080111777为韩国HANSEO化工有限公司的Rhee Hak June等采用香叶基芳樟醇和双烯酮为起始原料，发生Carroll反应制备替普瑞酮，以及专利CN102050714则采用香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯为原料，乙酰乙酸烷基酯预处理过的有机铝为催化剂，通过Carroll反应制备替普瑞酮，但是这两种方法在制备替普瑞酮过程中，均使用了酸或碱水溶液来除去催化剂，虽然能有效的除去催化剂，但是乳化严重，工艺操作麻烦，专利KR20080111777没有报道对反应产物最后纯化，专利CN102050714对反应产物的后续处理则采用分子蒸馏装置进行精馏纯化，但是由于副产物等杂质的存在，且和目标物结构相似，沸点接近，高温加热过程也对产品也有一定的影响，精馏后纯度很难达到99%以上，不适宜于大生产。

另一种方法是通过卤代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烷基酯进行取代反应，然后再脱羧来制备替普瑞酮，专利US4814353采用1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯和乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂化脱羧得到替普瑞酮，该方法要求卤代四甲基十六碳四烯原料必须是两种异构体混合物（摩尔比为3:2），这样就增加了合成难度，不适合生产，后续研究很少。

据报道，全反式的替普瑞酮合成有：（1）专利WO2002003981通过生物合成全反式香叶基香叶醇来制备；（2）（黄栋，陈志荣等，全反式替普瑞酮的化学全合成研究，化学试剂，2005，27（11），641-642）以香叶醇和乙酸香叶酯为原料经过八步反应制备全反式替普瑞酮；但是全反式替普瑞酮和市场上的替普瑞酮药品构型不同。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术的缺陷，提供一种反应转化率更高的替普瑞酮合成及纯化工艺。

为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种替普瑞酮合成及纯化工艺，包括以下步骤：

A：取（6E,10E）-香叶基芳樟醇、有机铝催化剂和低级醇溶液，加热到30至80度，加热过程不断搅拌，所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇与有机铝催化剂的摩尔比为1：0.1至1：0.2，所述低级醇溶液和有机铝催化剂的摩尔比为5:1至5：0.5，再加入乙酰乙酸烷基酯，所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯的摩尔比为1:1.5至1：3.0，以3-5度/分钟的速度升温到140至170度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为8至20小时，得到替普瑞酮粗产品；

B：将A步制备的替普瑞酮粗产品在温度为40至130度、真空度为0.01至0.05兆帕条件下浓缩去除低沸点有机物杂质，再离心，控制离心速率为8000至16000转/分钟，取上层清液，通过硅胶柱层析，以有机试剂为流动相进行洗脱，收集替普瑞酮色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度30至80度、真空度为0.01至0.05兆帕条件下减压浓缩得到替普瑞酮精制品。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物，由于替普瑞酮为（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物，这就要求合成前体香叶基芳樟醇也必须为两种几何异构体的混合物，即合成前体香叶基芳樟醇必须由（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述有机铝催化剂为正丙醇铝、异丙醇铝、仲丁醇铝、正丁醇铝或叔丁醇铝中的一种，所述的低级醇为有机铝催化剂的有机部位相应的醇。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述的低级醇为正丙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇或叔丁醇中的一种。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述乙酰乙酸烷基酯的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基中的一种。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述硅胶柱层析内的填料为100至200目硅胶、200至300目硅胶或300至400目硅胶，所述硅胶柱层析的径高比为1：4至1：10。

作为本发明的优选方式，在上述替普瑞酮合成及纯化工艺中，优选的是，所述有机试剂由石油醚、正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇中的一种或多种混合组成。

本发明的效果和优点如下：

1、本发明替普瑞酮的合成路线只有一步，以（6E，10E）-香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯为原料，有机铝为催化剂，对现有的Carroll反应进行了改进，通过加入适量低级醇试剂，增加催化剂的溶解性及催化能力，使反应更完全，反应转化率更高，容易控制，稳定性好，本发明替普瑞酮粗品杂质少、纯度在90%以上，替普瑞酮粗品合成反应转化率在95%以上；

2、由于替普瑞酮为烯酮类化合物，在空气中受热不稳定，本发明采用硅胶柱层析对反应产物进行纯化，整个工艺没有乳化现象，柱层析洗脱液经过减压回收后有机溶剂可以重复再用于该产品，最后替普瑞酮精制品的纯度在99.0%以上，硅胶柱层析纯化工序收率在85%以上，更适合于工业化生产。

附图说明

图1为施威舒对照液相色谱图。

图2为施威舒液相色谱图。

图3为实施例1替普瑞酮粗品、实施例1替普瑞酮精制品、施例2替普瑞酮精制品、施例3替普瑞酮精制品对照液相色谱图。

图4为实施例1硅胶柱层析纯化前替普瑞酮粗品色谱图。

图5为实施例1替普瑞酮精制品液相色谱图。

图6为实施例2替普瑞酮精制品液相色谱图。

图7为实施例3替普瑞酮精制品液相色谱图。

图8为实施例4替普瑞酮精制品对照液相色谱图。

图9为实施例4替普瑞酮精制品液相色谱图。

图10为实施例5替普瑞酮精制品对照液相色谱图。

图11为实施例5替普瑞酮精制品液相色谱图。

图12为实施例6替普瑞酮精制品液对照液相色谱图。

图13为实施例6替普瑞酮精制品液相色谱图。

具体实施方式

图1为施威舒对照液相色谱图，即图1为图2对照液相色谱图，对照品批号：089K47141，购自SIGMA-ALDRICH。图2为施威舒液相色谱图，施威舒批号：100524A，卫材（中国）药业有限公司制造。图3为实施例1替普瑞酮粗品、实施例1替普瑞酮精制品、施例2替普瑞酮精制品、施例3替普瑞酮精制品对照液相色谱图，即图3为图4、图5、图6、图7对照液相色谱图，对照品批号：089K47141，购自SIGMA-ALDRICH。图4为实施例1硅胶柱层析纯化前替普瑞酮粗品色谱图。图5为实施例1替普瑞酮精制品液相色谱图。图6为实施例2替普瑞酮精制品液相色谱图。图7为实施例3替普瑞酮精制品液相色谱图。图8为实施例4替普瑞酮精制品对照液相色谱图，即图8为图9对照液相色谱图，对照品批号：089K47141，购自SIGMA-ALDRICH。图9为实施例4替普瑞酮精制品液相色谱图。图10为实施例5替普瑞酮精制品对照液相色谱图，即图10为图11成品对照液相色谱图，对照品批号：089K47142，购自SIGMA-ALDRICH。图11为实施例5替普瑞酮精制品液相色谱图。图12为实施例6替普瑞酮精制品液对照液相色谱图，即图12为图13对照液相色谱图对照品批号：089K47142，购自SIGMA-ALDRICH。图13为实施例6替普瑞酮精制品液相色谱图。

本发明的实施例采用高效液相色谱法对替普瑞酮粗制品及精制品进行定量检测，采用薄层色谱法对合成反应过程及柱层析纯化过程进行定性监控；具体参数如下：

高效液相色谱法色谱参数：流动相为

时间	乙腈（v/v）	0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液（v/v）
			0	85%	15%

50	85%	15%
			100	100%	0%

色谱柱为Hypersil C18柱（5um，250×4.6mm），柱温为40℃，检测波长为210nm；流速为1ml/min，理论塔板数以（5E,9E,13E）替普瑞酮异构体计不低于5000，进样量为10ul，具体操作按照2010版药典一部附录ⅥD所述；

硅胶薄层色谱法色谱条件为：GF254薄层板，以石油醚-乙酸乙酯（5：1）（V/V）为展开剂，以碘为显色剂，具体操作按照2010版药典一部附录ⅥB所述。

实施例1：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、80克异丙醇铝和125克异丙醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至50度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入800克乙酰乙酸甲酯，以3度/分钟的速度升温到160度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为12小时，采用上述薄层色谱法定性检测，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成，然后降温至40度、于0.04兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至110度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至常温25度，以10000转/分钟的速度离心，得上层清液1181克，通过上述高效液相色谱法检测含量，双峰的含量为90.1%（附图4），（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为3.4%，其他杂质为6.5%，该合成反应转化率为95.9%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为100至200目硅胶，径高比为1：10），以石油醚-乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯的体积份数比为10:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度35度、真空度为0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品960.9克，使用高效液相色谱法检测，含量为99.5%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率和市售卫材施威舒基本一致（附图2），纯化收率为89.8%，图5为实施例1替普瑞酮精制品液相色谱图。

实施例2：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、80克异丙醇铝和140克异丙醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至45度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入1100克乙酰乙酸仲丁酯，以3度/分钟的速度升温到150度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为14小时，通过上述薄层色谱法定性检测，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成；然后降温至40度、于0.04兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至125度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至常温25度，以12000转/分钟的速度离心，取上层清液1162克，采用上述高效液相色谱法检测替普瑞酮含量，双峰的含量为92.5%，（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为2.8%，其他杂质为4.7%，该步合成反应转化率为96.7%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为100至200目硅胶，径高比为1：10），以正己烷为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度35度、真空度0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品957.8克，使用上述高效液相色谱法检测，含量为99.6%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率和市售产品施威舒基本一致（附图2），纯化收率为88.7%，图6为实施例2替普瑞酮精制品液相色谱图。

实施例3：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、90克仲丁醇铝和165克仲丁醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至45度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入1000克乙酰乙酸乙酯，以3度/分钟的速度升温到160度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为10小时，采用上述薄层色谱法定性检测，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成，然后降温至40度、于0.04兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至130度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至20度，以16000转/分钟的速度离心，取上层清液1195克，通过上述高效液相色谱法检测，双峰的含量为92.4%，（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为1.2%，其他杂质为6.4%，该步合成反应转化率为98.5%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为200至300目硅胶，径高比为1：8），以氯仿-甲醇（氯仿与甲醇的体积份数比为50:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度50度、真空度为0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品983.7克，使用上述高效液相色谱法进行含量检测，结果替普瑞酮含量为99.5%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率约为3:2，纯化收率为88.6%，图7为实施例3替普瑞酮精制品液相色谱图。

实施例4：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、85克正丙醇铝和170克正丙醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至60度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入1000克乙酰乙酸乙酯，以3度/分钟的速度升温到度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为11小时，通过上述薄层色谱法定性检测，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成，然后降温至40度、于兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至125度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至23度，以,12000转/分钟的速度离心，取上层清液1154克，采用上述高效液相色谱法检测，双峰的含量为90.8%，（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为3.6%，其他杂质为5.6%，该步合成反应转化率为95.9%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为200至300目硅胶，径高比为1：8），以正己烷-二氯甲烷-甲醇（体积份数，正己烷：二氯甲烷：甲醇为32:15:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度50度、真空度为0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品945.3克，使用上述高效液相色谱法检测所制备精制品含量，含量为99.1%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率为3:2，纯化收率为89.4%，图9为实施例4替普瑞酮精制品液相色谱图。

实施例5：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、95克正丁醇铝和175克正丁醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至45度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入1250克乙酰乙酸丙酯，以3度/分钟的速度升温到160度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为12小时，采用上述薄层色谱法定性监控，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成，然后降温至40度、于0.04兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至130度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至25度，以14000转/分钟的速度离心，取上层清液1207克，通过上述高效液相色谱法检测，双峰的含量为90.2%，（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为2.7%，其他杂质为7.1%，该步合成反应转化率为96.8%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为300至400目硅胶，径高比为1：6），以石油醚-氯仿-甲醇（体积份数，石油醚：氯仿：甲醇为30:10:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度50度、真空度为0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品973.2克，使用上述高效液相色谱法检测所制备替普瑞酮精制品含量，结果含量为99.8%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率为3:2，纯化收率为89.2%，图11为实施例5替普瑞酮精制品液相色谱图。

实施例6：合成替普瑞酮：将1000克（6E,10E）-香叶基芳樟醇（所述（6E,10E）-香叶基芳樟醇为（2E,6E,10E）-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物）、100克叔丁醇铝和165克叔丁醇加入5升三颈烧瓶中加热搅拌至45度，加热过程不断搅拌直至溶解完全，再加入1000克乙酰乙酸乙酯，以3度/分钟的速度升温到150度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为14小时，采用薄层色谱法定性检测，产物色谱中在（6E,10E）-香叶基芳樟醇对照品色谱斑点对应处无颜色，反应已完成，然后降温至40度、于0.04兆帕真空条件下开始浓缩回收低级醇，缓慢升温至125度，继续回收过量的有机试剂，当浓缩瓶内上部温度降至40度时，停止回收，然后冷却至20度，以14000转/分钟的速度离心，得上层清液1215克，高效液相色谱法检测所制备粗制品，结果双峰的含量为90.1%，（6E,10E）-香叶基芳樟醇含量为2.4%，其他杂质为7.5%，该步合成反应转化率为97.1%。

纯化替普瑞酮：将上述上层清液通过硅胶柱层析（填料为200至300目硅胶，径高比为1：8），以石油醚-氯仿-甲醇（体积份数，石油醚：氯仿：甲醇为30:10:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度50度、真空度为0.04兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品961.8克，使用高效液相色谱法检测所制备精制品含量，结果含量为99.1%，（5E,9E,13E）和（5Z,9E,13E）异构体比率和市售产品施威舒基本一致（附图2），纯化收率为87.1%，图13为实施例6替普瑞酮精制品液相色谱图。

在本说明书中所谈到的“一个实施例”、“另一个实施例”、“实施例”、等，指的是结合该实施例描述的具体特征、结构或者特点包括在本申请概括性描述的至少一个实施例中。在说明书中多个地方出现同种表述不是一定指的是同一个实施例。进一步来说，结合任一实施例描述一个具体特征、结构或者特点时，所要主张的是结合其他实施例来实现这种特征、结构或者特点也落在本发明的范围内。

尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。

Claims

1.一种替普瑞酮合成及纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：

A：取(6E,10E)-香叶基芳樟醇、有机铝催化剂和低级醇溶液，加热到30至80度，加热过程不断搅拌，所述(6E,10E)-香叶基芳樟醇与有机铝催化剂的摩尔比为1：0.1至1：0.2，所述低级醇溶液和有机铝催化剂的摩尔比为5:1至5：0.5，所述(6E,10E)-香叶基芳樟醇为(2E,6E,10E)-香叶基芳樟醇和(2Z,6E,10E)-香叶基芳樟醇两种几何异构体以3:2的摩尔比组成的混合物；所述有机铝催化剂为正丙醇铝、异丙醇铝、仲丁醇铝、正丁醇铝或叔丁醇铝中的一种，所述的低级醇为有机铝催化剂的有机部位相应的醇；

再加入乙酰乙酸烷基酯，所述(6E,10E)-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烷基酯的摩尔比为1:1.5至1：3.0，以3-5度/分钟的速度升温到140至170度，进行Carroll重排反应，控制反应时间为8至20小时，得到替普瑞酮粗产品；

2.根据权利要求1所述替普瑞酮合成及纯化工艺，其特征在于，所述乙酰乙酸烷基酯的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基中的一种。

3.根据权利要求1所述替普瑞酮合成及纯化工艺，其特征在于，所述硅胶柱层析内的填料为100至200目硅胶、200至300目硅胶或300至400目硅胶，所述硅胶柱层析的径高比为1：4至1：10。

4.根据权利要求1所述替普瑞酮合成及纯化工艺，其特征在于，所述有机试剂由石油醚、正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇中的一种或多种混合组成。