CN1014893B - 1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法 - Google Patents
1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法Info
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Abstract
本发明叙述一个1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法，此方法通过5-氟尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在吡啶溶剂中在羧酸存在下反应，随后，得到的溶液通过加入羧酸盐水溶液来处理，这样，可以选择性地水解副产物1，3-双-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，使其生成需要的产物。本发明可提供高纯度产率的产物。
Description
本发明提供一个简单而廉价地在商业上生产高纯度的1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的方法。1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶是一个已知的产品，它可用作抗肿瘤和抗病毒剂，虽然制备1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶有多种方法，但这些方法在廉价而简单地进行商业化的生产方面存在一些问题。1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的化学结构基本上由两部分组成，一部分是5-氟尿嘧啶，另一部分是四氢呋喃基，许多研究的目标是用商业上能接受的方法，将这两部分联在一起。
以前知道的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐（英国专利B.P.1168391），2，4-双（三烷基甲硅烷基）-5-氟尿嘧啶[例如可参考日本公开专利（以下简称为）JPALO 53-135989]，或2，4-双-（三烷基甲锡烷基）-5-氟尿嘧啶（例如，JPALO 53-137973）作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。因为这些方法需要使用比较昂贵的试剂从5-氟尿嘧啶开始作为反应物来制备5-氟尿嘧啶部分，所以这些方法无论是从经济观点还是从它们所需要的制备阶段来说都是不希望的。特别是当应用5-氟尿嘧啶的汞盐的方法时，由于对人类有毒性和环境污染问题更不希望使用。因此，具有商业生产所希望的优点的制备方法需要提供容易利用的5-氟尿嘧啶作为反应物并能与提供的四氢呋喃部分反应物反应。
作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃[B.P.1168391，日本专利出版物（以下简称为JPP）49-10510），日本公开专利JPALO-51-8282，JPP53-12518等可作为例子]，2-烷氧基四氢呋喃（例如JPALO49-127981和JPALO52-118479），2-酰氧基四氢呋喃（JPALO′S50-50383和53-7688）的方法是已知的。但是，这些化合物，化学稳定性低，特别是2-氯四氢呋喃是很不稳定的化合物，反应必须在低温-60℃-10℃进行，操作不便，使其在商业上不受欢迎。另一方面，因为2-烷氧基四氢呋喃和2-酰氧基四氢呋喃一般是从2-氯四氢呋喃或2，3-二氢呋喃制备，2-氯四氢呋喃本身也是从2，3-二氢呋喃制备，在这些制备方法中，2-烷氧基-或2-酰氧基-四氢呋喃不能说在商业上更可取，因为它们需要的反应步骤太多。
JPALO53-119881报导的制备方法，使用四氢呋喃在磺酰氯（SO2Cl2-译者注）存在下作为提供四氢呋喃基部分的反应物与5-氟尿嘧啶反应。但此制备方法很难适应作为商业上的方法，这是由于用此法制备1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的产率低，并且需要使用具有强烈毒性的磺酰氯以及在反应中逸出具有腐蚀性的氯化氢气体。
问题和障碍已如前述，可以说，对于用5-氟尿嘧啶和四氢呋喃基部分作为开始的原料，宁可是使用5-氯尿嘧啶本身和2，3-二氢呋喃，因为这两者是可以使用的且化学上也稳定。而且，这两个开始原料之间的反应，可以预料能进行下面的两个分子结合在一起的反应：
上面叙述的所应用的开始原料可以带来一些好处，即在随后的纯化阶段产物的分离很方便。为些，在一些制备方法中这些开始的原料被采用了。有一个制备方法，在此方法中，开始的原料在极性溶剂中被加热（JPALO53-119880，JPP53-28435），另一方法中，开始的原料是在压力下加热（JPP54-12472）。但是，所提出的这些方
法均有一些障碍，即反应进行时必需高温和长的反应周期，产生了较多的副产物，即产生了1，3-双（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶，这样一来降低了反应的效率，并且较多副产物的生成使得随后的纯化步骤变得复杂。为了减轻或消除前述障碍，又提出了一些方法，在反应中加入一些反应加速剂，如（1）一个路易士酸例如无水三氯化铝等（JPALO52-89678，53-2484），（2）五氯化磷（JPALO54-27583），（3）氯亚磷酸盐（JPALO54-30187），（4）叔胺盐酸盐（JPALO54-27584），（5）一个两性化合物如氨基酸（JPP54-9197）和（6）一个强酸性阳离子交换树脂或一个强碱性阴离子交换树脂等（JPP53-35954）。但是，这些制备方法不能避免后面的复杂的纯化阶段，因为这些加入的原料不能在正常的条件下用蒸馏法除去，况且，前面叙述的反应加速剂（1）到（3）在反应条件下产生较大数量的氯化氢，又产生了腐蚀的问题。前面叙述的制备方法（4）加入的叔胺盐酸盐也不能避免腐蚀的问题，因为应用了盐酸盐。此外，这些制备方法存在着纯化和产率问题不能解决，因为副产物1，3-双（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的形成不可避免。为了消除形成副产物的缺陷也提出了一些制备方法，这些方法将形成的副产物1，3-双（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶在酸性或碱性介质中进行水解以转化其成为需要的产物1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶（JPALO53-119880，JPP56-10911）。在这些方法中，需要的产物1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶也可以过度-水解成为开始的原料5-氟尿嘧啶，为了进行仅选择性地水解副产物1，3-双（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶而无任何需要的产物的过度-水解，其反应条件存在着范围狭窄的严格的限制。因此，在商业实际中，这些制备方法有很多问题。按常规，水解必须除去先前的反应阶段中，即需要的产物形成阶段中所加入的溶剂，因为这样的方法需要除去前面反应阶段中的溶剂，不能认为是方便的商业上的制备方法。
鉴于以前方法有上述的障碍和缺陷，我们致力于研究生产1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的制备方法，结果发现了一个新的制备方法，此法能选择性地水解副产物而使需要的产物具有高产率。
本发明的目的是提供一个高产率的生产1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的制备方法。
本发明的另一个目的是通过选择性地水解副产物而提供没有过度-水解的需要的产物。
本发明的进一步目的是提供一个生产1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的方法，此法不需要除去在水解之前的反应阶段加入的溶剂。
本发明在其他方面的优点将是很明显的，由下面的叙述可知。
本发明基于发现：如果一个羧酸相伴地存在于溶剂吡啶中，相对于羧酸不存在时（参考下面叙述的比较例子），能有效地增加在5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃之间的反应效率，并且副产物1，3-双-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的选择性水解能产生需要的产物1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶，如果水解时不从反应溶液中蒸出溶剂，如果水解时将一个羧酸盐加到有溶剂的反应溶液中去，那么在反应阶段中副产物水解将在没有1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶过度一水解的情况下进行。
本发明提供一个生产1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的方法，通过5-氟尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在吡啶溶剂中在羧酸存在下进行反应，并加入羧酸盐水溶液处理得到的反应溶液。
按照本发明提出的制备方法可以简单而廉价地高产率地生产1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶。
2，3-二氢呋喃应用的数量可以是5-氟尿嘧啶的1-10倍，从反应效率和经济观点来考虑，最好是后者的1-4倍。
按照本发明的制备方法需在羧酸存在下在吡啶溶剂中进行反应。至于羧酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、草酸，琥珀酸，苯甲酸等，从经济的观点和从反应后分离方面考虑四个或四个以下碳原子的低级羧酸较可取。羧酸的数量可以选择为0.1～2.5摩尔/每摩尔5-氟尿嘧啶。如果前者少于0.1摩尔或大于2.5摩尔，通过加入羧酸产生的良好的效应将减小。在5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃之间的反应可以在80℃～180℃之间进行，为提高反应效率和产品纯度最好在100～160℃之间进行。
按照本发明，从前面的反应相与羧酸盐水溶液得到的反应溶液的处理是紧要的。这里的羧酸盐，可是醋酸钠，醋酸钾，醋酸锂，醋酸镁，醋酸钙，丙酸钠，甲酸钠，甲酸钾，草酸钠，琥珀酸钠，醋酸铜，醋酸锌，丁酸钠，戊酸钠，辛酸钠，癸酸
钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠等。从经济方面考虑具有八个或八个以下碳原子的碱金属或碱土金属盐是可取的。从反应的选择性，效率和经济观点考虑羧酸盐的水溶液可以选择在0.01-10摩尔的浓度范围，最好选择在0.05～5摩尔浓度范围。用羧酸盐水溶液处理反应溶液的温度可以在室温到100℃之间改变，但从反应效率这一点考虑最好在40～90℃范围。而且，在使用羧酸盐水溶液处理时可以加入一些象甲醇、乙醇等另外的溶剂，其数量以不损害本发明反应的优点为限。并且，酸的残余物和羧酸盐可以是相同的或不同的。加入羧酸盐的有益效应不仅是可以将1，3-双（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶选择性转变为1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶，而且，当用有机溶剂如氯仿从水相提取产物时，也产生盐效应，这样一来附加的增强了提取的产率。以下的实施例与比较的实施例结合在一起将很详细地解释本发明。
例1
从5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃制备1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶：
往一个10毫升反应管中，加入0.25克（1.92毫摩尔）的5-氟尿嘧啶，2.5毫升的吡啶，58毫克（0.97毫摩尔）的乙酸和0.27克（3.8毫摩尔）的2，3-二氢呋喃，在真空条件下密封以形成反应溶液。这样得到的溶液在120℃加热24小时，然后放置冷却。冷却后，将2.5毫升为1.0摩尔/升醋酸钠水溶液加到反应溶液中并在70℃搅拌4.5小时。将这样得到的反应溶液减压蒸馏，其残存物加入水和氯仿，将获得的残存物摇动，放置，氯仿层与水层分离。氯仿层用硫酸镁干燥，蒸出氯仿后得到的产物为0.347克的1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的结晶。产率是90%。用此结晶作的薄层硅胶色谱显示一个单独的点。
用乙醇重结晶后获得部分结晶，此结晶有如下的熔点和分析数据：
熔点：164～168℃（文献值：165～169℃，日本药典医药说明书，1983年（YAKUGYOJIJIHOSHA）
分析数据：
计算值：C：48.00%，H：4.53%，N：14.00%
实验值：C：47.72%，H：4.56%，N：13.84%
例2～8
除去特别说明之外实例2～8与例1一样在表1中说明，结果也转载在同一表1中。例1的结果也转载在表1中。
比较例子
在一个10毫升反应管内制备一个反应溶液，方法是将115毫克（1.92毫摩尔）的乙酸加到0.25克（1.92毫摩尔）5-氟尿嘧啶和0.27克（3.8毫摩尔）的2，3-二氢呋喃的混合物中并将含有反应溶液的反应管在真空条件下密封。一个不含有乙酸的反应溶液在一个同样的反应管内用同样的方法密封。将含有反应溶液的反应管在110℃加热24小时。反应溶液的分析揭示，含有乙酸的溶液5-氟尿嘧啶的转换比率是82%，而无乙酸存在时转换比率是50%。
表1
例 5-氟尿 羧酸 2，3-二氢 反应 羧酸盐 产率
号数 嘧啶 （毫克) 呋喃（克） 温度 时间 (摩尔/升) 产率（％）
（克） （℃） （小时）
1 0.25 CH3COOH，58 0.27 120 24 CH3COONa，1.0 90
2 0.25 CH3COOH，115 0.27 120 24 CH3COONa，1.0 91
3 0.25 CH3COOH，58 0.27 120 24 CH3COONa，0.1 86
4 0.25 CH3COOH，115 0.27 120 24 C2H5COONa，1.0 87
5 0.25 CH3COOH，58 0.27 120 24 （CH3COO）2Ca，0.5 88
6 0.25 CH3COOH，115 0.27 130 24 CH3COONa，1.0 90
7 0.25 CH3COOH，58 0.27 150 5 CH3COONa，1.0 89
8 0.25 HCOOH，44 0.27 120 24 CH3COONa，1.0 89
Claims (5)
1、通过5-氟尿嘧啶与2，3-二氢呋喃进行反应以生产1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法，该反应是在一种羧酸存在下、于80-180℃温度在吡啶溶剂中进行，其特征在于该反应之后，用加入一种羧酸盐水溶液的方法于室温至100℃温度范围处理所得到的反应溶液。
2、根据权利要求1的制备方法，所述羧酸是低级脂族羧酸。
3、根据权利要求1的制备方法，所使用的羧酸的量是5-氟尿嘧啶的0.1到2.5倍。
4、根据权利要求1的制备方法，所述羧酸盐是一种具有1-4个碳原子羧酸的碱金属盐。
5、根据权利要求1的制备方法，所述羧酸盐水溶液的浓度是在0.01-10M范围之内。
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