KR100240798B1 - 알파-아미노산, 그의 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드를 제조하는 방법 - Google Patents

알파-아미노산, 그의 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은-아미노산, 그의 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드를 제조하는 방법에 관한 것으로,-아미노산이 R이 아릴 그룹 또는 치환된 아틴, 시큔로 알킬 또는 알킬 그룹을 나타내는 하기 일반식 (1)
을 가지고

Description

-아미노산, 그의 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드를 제조하는 방법
본 발명은-아미노산, 그의 아미노산 에스테르 및 아미노산아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (1)을 가지는-아미노산을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
(상기 식에서, R은 아릴기 또는 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 알킬기를 나타냄)
하기 일반식 (2)를 가지는 글리옥실산 또는
그의 선구체 또는 유도체를 방향족 화합물, 시클로 알켄 및/또는 알켄과 N-함유 화합물 존재하에 접촉시킨다.
GB-A-1371896으로부터, 예컨대, 페놀 및 글리옥실 산에 부가하여 암모니아가 N-함유 화합물로 사용되는 방법이 공지되어 있다.
공지된 방법의 불리점은 낮은 전환 효율이 이루어진다는 것이다.
예컨대, p-하드록시페닐 글리신의 제조에서 도달되는 효율은 글리옥실 산의 양으로 계산된 약 40%보다 더 높지 않은 반면에, 또한, 기술된 공정에서 과량의 페놀 및 암모니아가 글리옥실산으로 계산되어 사용된다.
본 발명에 따라 더 높은 효율이 얻어질 수 있는 방법이 제공되고 이것은 슐팜 산(NH2SO3H)존재하에서 반응을 수행함으로써 이루어진다.
공지된 방법에 따라서는 비교적 낮은 수득율의 P-히드록시페닐 글리신만이 암모니아 또는 그의 염을 사용해서 염기 조건하에 얻어지는 반면에 산 아미도 알킬화는 본 발명에 따라서 다수의 경우에 글리옥실 산으로 계산된 60%보다 심지어 더 많은 비교적 높은 효율을 가진 슐팜 산 존재하 가능하다는 것이 알려져 있다.
페놀, 슐팜산 및 글리옥실산을(오르토 및 파라)-히드록시페닐 글리신으로 특정하게 전환시키는 것은 90%이상의 전환율이 얻어진다.
놀랍게도 반응 혼합물이 물을 함유한다면, 예컨대 반응시 형성된 황산은 상기 목적에 대해 요구되는 특수한 공정 단계 없이 분리될 수 있다는 것이 또한 알려져 있다.
더욱이, 글리옥실 산 대 페놀 대 슐팜 산의 몰비는 실질적으로 효율에 대한 주요한 역효과를 가지지 않고 동일 몰이 되도록 선택될 수 있다.
목적으로 하는 화합물은 광-범위(broas-spectrum) 항생물질의 제조에 중간 생성물로 사용될수 있다.
본 발명에 따른 방법을 적용함에 의해 생성물은 일반적으로 라세믹 형태로 얻어지고 그 자체로 공지된 방법을 사용하여 이 생성물은 이후에 에난티오머로 분리될 수 있다.
글리옥실 산으로 반응시킬때 출발 물질로서, 치환이 있거나 없는 벤젠과 같은 방향족 화합물 예컨대, 페놀-시클로 알켄 또는 알켄, 예를들어 이소부텐 또는 시클로헥센이 사용될수 있다.
상기 화합물들은 대개 2-20개의 탄소 원자를 갖고 예를들어 히드록시 그룹 또는 1-6개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 알콕시 그룹 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 공정을 적용시킴에 의해,-아미노산이 화학식 1에 따라 얻어지고, 여기에서 R은 아릴 그룹 또는 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 알킬그룹을 나타내며, 상기 방법에서 치환체는 예컨대 히드록시 또는 알킬 그룹 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명에 따른 공정에서, 예컨대 p-히드록시페닐 글리신 제조에 사용되는 출발물질은 또한 페놀 및 글리옥실 산 대신에 하기 일반식 (3)에 따른
p-히드록시 만델 산 일 수 있다.
글리옥신 산 대신에 글리옥실 산의 선구체 또는 유도체, 가령 예를들면 디할로아세트 산, 글리옥실 산(헤미)아세탈, 글리옥실 산 에스테르(헤미)아세탈, 글리옥실 산 할라이드, 글리옥실 산 에스테르 또는 글리옥실 산 아미드와 같은 것을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 방법에 적용된 슐팜 산 대 글리옥실 산의 몰비는 결정적이지 않고 대개 1:2-2:1이다.
글리옥실 산으로 계산된 슐팜 산의 실질적으로 동일 몰양, 예컨대 0.9:1.1-1.1:0.9의 몰비를 사용하는 것이 바람직스럽다.
방향족 화합물 또는 (시클로)알켄대 그리옥실 산의 몰비는 또한 결정적이지 않고 대개 1:2-2:1이다.
글리옥실 산으로 계산된 방향족 화합물 또는(시클로)알켄 대 글리옥시 산의 몰비는 0.9:1.1-1.1:0.9이다.
반응은 수용액 매제에서 수행되고 또한 유지 용매를 함유할 수 있다.
바람직스럽기로는 황산과 같은 강산이 마찬가지로 반응 혼합물에 첨가되고 반응 매개가 촉매량의 강산을 함유할 적에 더 높은 효율에 도달하는 것이 가능하다고 입증된다.
본 발명에 따른 공정을 적용시킴에 의해 반응 생성물로 얻어진 아미노산을 에스테르화시키는 것이 선행되는 분리 과정없이 또한 가능하다.
에스테르화가 황산, 올레움, 벤젠 슐폰산 및 p-톨루엔 슐폰산과 같은 강산의 영향하 알콜을 가지고 행해진다면 훨씬 편리하다고 밝혀져있다.
에스테르화에 사용되는 알콜은 대개 1-4개의 탄소 원자를 가진 지방족 일가 알콜이다.
에스테르화 공정의 통례로서, 과량의 알콜이 본 발명에 따른 공정에서 사용되며 예를들면 화학 양론적으로 요구되는 알콜의 또한 본 발명에 따른 공정에서 사용되는 예를들어 화학 양론적으로 요구되는 알콜의 5-10배이다.
에스테르화시 농축된 산의 양은 변경될 수 있고 우수한 결과를 얻기 위해서 강산이 대개 사용된다.
에스테르의 가수분해를 피하기 위해서 반응 혼합물의 수분 함량을 가능한한 낮게 하는 것이 바람직스럽다.
이것은 에스테르화 전 및/또는 에스테르화 시에 연속적인 증류에 의해 수분을 제게하는 것이 바람직스러운 이유이다.
결과 에스테르가 선행의 분리없이 아미드화되는 것이 또한 가능하며, 그 결과 대응되는 아미드가 쉽게 얻어질 수 있다.
이러한 목적을 위하여, 예를들어 반응 혼합물이 선택적으로 가압하에서 암모니아와 접촉된다.
본 발명에 따른 방법을 적용하는 편리한 형태에 따라, 슐팜산, 페놀 임의의 황산 또는 다른 강산 및 글리옥실산이 p-히드록시페닐 글리신 제조를 위해 실온에서 연속적으로 물에 첨가되어 결과 현탁액이, 교반될 적에 3-15 시간동안 20-90℃ 온도로 유지된다.
반응 혼합물은 이후에 예를들어 다시 교반되는 동안 암모니아로 50-100℃온도에서 pH 2-6까지 중화된다.
10-50℃온도까지 냉각된 후, 형성된 p-히드록시페닐 글리신 현탄액이 여과되고 세척된다.
얻어진 현택액은 대응되는 메틸 에스테르로 선행의 분리과정 없이 전환될수 있다. 상기의 목적을 위해 예를들어 메탄올은 우선 조야한 반응 혼합물에 첨가되고, 메탄올의 일부는 이후에 다시 증류되며; 그후 다시 한번, 일정량의 메탄올 또한 황산을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물하에서 0.5-2 시간동안 60-90℃온도로 유지되고 과량의 메탄올이 부분적으로 증류에 의해 제거된다.
교반되고 냉각되는 동안, 반응 혼합물이 물 및 암모니아 혼합물에 부어진다. 형성된 p-히드록시페닐 글리신의 메틸 에스테르가 이후에 여과 및 세척후 회수된다.
반응 혼합물내 존재하는 메틸 에스테르는 이후에, 다시 선행의 분리없이 대응되는 아미드로 전환된다.
상기와 같은 목적을 위해, 예컨대 에스테르 용액이 암모니아에 첨가되고 교반되는 동안, 10-25 시간동안 20-25℃온도에서 유지된다.
슬러리는 그후 물에 부어지고 아미드는 여과 및 세척후 회수된다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 구체화 되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
실온에서 교반되는 동안 48.5g(0.50몰)슐팜 산, 40.0g(0.42몰)페놀, 10ml(0.18몰) 황산 및 58.7g(0.40몰) 50.4중량% 글리옥실산 수용액을 90ml물에 연속적으로 첨가시켰다.
교반되는 동안, 결과 현탁액은 4시간동안 70℃의 온도로 유지되었다.
반시간 후 용액의 색깔은 노랑이 되고 희미하게 발열 반응을 나타낸다.
25중량% 암모니아(1.20몰)을 90ml 사용할 적에, 교반되는 동안 반응 혼합물은 60-75℃ 온도에서 pH=4-5까지 중화된다.
25-35℃의 온도까지 냉각시킨후, 결과 p-히드록시페닐 글리신 현탁액 총 부피 250ml를 유리 여과기로 여과시키고 3×20ml 물 및 3×20ml메탄올로 연속적으로 여과기 상에서 세척한다.
건조후 수득율은 41.0g이다.
순도 : 〉 95% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC).
글리옥실 산에 기초를 둔 효율은 61.4%이다.
[실시예 2]
85ml H2O, 107g(1.1몰)슐팜산 및 94g(1몰) 페놀의 혼합물에 2시간동안의 교반시 50℃에서 148g(1몰)50중량% 글리옥실산 수용액이 가해진다.
상기 혼합물은 이후에 70℃온도에서 4시간동안 교반되었다.
그후, 25중량% 암모니아를 사용할 적에 70℃에서 중화된다.
25 내지 30℃온도까지 냉각된후, 현탄액을 여과시키고 3×60ml H2O로 세척한 후에 건조시키면 99g건조 생성물이 얻어진다.
글리옥실 산으로 계산된 효율은 59.5%이다,
고체의 순도 : 〉 97% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC)
[실시예 3]
실온에서 교반시 78g(0.8몰)슐팜산, 40g(0.42몰)페놀 및 58.7(0.40몰)의 50중량% 글리옥실산 수용액이 90ml물에 연속적으로 첨가되었다.
교반되는 동안, 결과 현탁액은 3시간동안 97℃로 유지되고, 70℃까지 냉각시킨후, 현탁액은 25중량% 암모니아를 사용해서 pH=4로 중화된다.
20℃까지 냉각시킨후, 현탁액을 여과시키고 3×20ml 물로 세척한다.
건조후, 34g의 생성후 얻어진다.
순도 : 〉 95% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC)
[실시예 4]
실온에서 교반시 282g(3몰) 페놀 및 320g(3.3몰)슐팜 산이 300ml 몰에 연속적으로 첨가되고 28℃에서 457g(3.08몰)글리옥실산(50%중량%)가 8시간내 가해진다.
상기 혼합물은 이후에 15시간동안 28℃에서 교반된다.
그후, 1000ml 물은 첨가시키고 65℃까지 가열시킨다.
65℃에서, 현탁액을 6시간동안 더 교반된다.
25중량% 암모니아를 사용할 적에, 현탁액을 1.5시간내 pH=4.1까지 중화시키고 2시간 40℃까지 냉각시킨다.
상기 온도에서, 1시간동안 더 교반한후 여과시키고, 3×150ml 물로 세척한다.
건조후, 324g 생성물이 얻어진다.
글리옥실 산으로 계산된 효율 : 65%. 순도 : 〉 98% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC)
[실시예 5]
실온에서 교반시 282g(3몰)페놀 및 450g(4.6몰)슐팜산이 300ml 물에 연속적으로 첨가된다.
30℃에서, 450g(3몰)글리옥실산이 6시간내 첨가된다.
상기 혼합물은 28℃에서 15시간동안 교반되고 그후, 1000ml 물을 첨가시키며 65℃까지 가열된다.
현탁액은 이후에 65℃에서 2시간 더 교반된다.
1.5시간내 25중량% 암모니아를 사용해서 70℃의 온도에서 pH=4까지 중화되고 40℃까지 냉각된다.
상기 온도에서, 1시간 더 교반되고 여과된 후 3×150ml 물로 세척된다.
건조후, 330g 생성물이 얻어진다.
순도 : 〉 98% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC)
[실시예 6]
[p-히드록시페닐 글리신의 메틸 에스테르 제법]
실온에서 교반시 0.4몰(40g)페놀 및 0.4몰(40g)슐팜산을 25ml 물에 첨가시킨다.
그후, 0.4몰(58.7몰)글리옥실 산이 68-71℃에서 20분동안 첨가되고 상기 혼합물은 1.5시간동안 70℃에서 유지된다.
이후에, 70ml 톨루엔을 첨가하고 물이 1시간동안 92-100℃온도에서 공비적으로 제거된다.
메탄올 70ml를 첨가한 후 혼합물은 2시간동안 74℃에서 유지되고, 상분리는 25℃에서 일어난다.
메탄올 용액을 100ml 물 및 60ml 25중량% 암모니아(20분:20-40℃)에 붓는다.
생성된 에스테르는 25℃에서 여과되고 유리 여과기에서 3×25ml 물 및 3×25ml 메탄올로 연속적으로 세척된다.
습윤 중량은 64.6이고 : 건조 중량은 42.9g이다.
효율은 59.6%이다.
[실시예 7]
[p-히드록시페닐 글리신의 메틸 에스테르 제법]
실온에서 교반시 0.4몰(40g)페놀 및 0.4몰(40g)슐팜산을 25ml 물에 첨가한다.
그후, 0.4몰(50.2중량% 용액의 58.7g)글리옥실 산이 45분동안 68-70℃에서 가해진다.
상기 혼합물은 2시간동안 70℃에서 유지된다.
이후에, 100ml 톨루엔을 첨가하고 52ml 물이 75분동안 92-111℃에서 공비적으로 제거된다.
100ml 메탄올 및 10ml 농축된 황산을 첨가한후, 혼합물은 2.5시간동안 76℃에서 유지되고 상 분리는 20℃에서 발생한다.
메탄올 용액을 냉각시 175ml 물 및 75ml 농축된 암모니아 혼합물에 적가한다.
형성된 에스테르는 20℃에서 여과되고 3×25ml 물 및 3×25ml 메탄올로 연속적으로 사용해서 유리 여과기 상에서 세척된다.
습윤 중량은 62.8g이고 : 건조 중량은 45.8g이다.
효율은 63.6%이다.
[실시예 8]
[p-히드록시페닐 글리신 아미드 제법]
실온에서 교반시 1.0몰(100g)페놀 및 1.0몰(100g)슐팜산을 75ml 물에 첨가시킨다.
이후에, 1.0(146:8g의 50.2 중량% 용액)글리옥실 산일 30분동안 69-71℃에서 가해진다,
상기 혼합물은 1.5시간동안 70℃온도에서 유지된다.
이후에, 250ml 톨루엔을 첨가하고 145ml물이 1.5시간동안 92-100℃에서 공비적으로 제거된다.
200ml메탄올 및 25ml 농축된 황산을 첨가한후, 혼합물은 2시간동안 77℃에서 유지하고 상분리는 30℃에서 발생한다.
메탄올 용액을 250ml 25중량% 암모니아에 가해지고 1.5바아 NH3압력에서 16시간동안 30℃에서 유지된다.
NH3압력을 경감한후, 현탁액이 250ml물에 부어진다.
형성된 아미드가 여과되고 유리 여과기상에서 3×50ml 물 및 3×50ml 메탄올로 연속적으로 세척된다.
습윤 중량은 85g이고 : 건조 중량은 70.6g이다.
p-히드록시-페닐 글리신 아미드는 tlc가 오점이 없고(tlc-pure)황산염이 없다. HPLC측정은 o-히드록시-페닐 글리신 아미드의 함량이 0.1%보다 더 낮다는 것을 나타낸다.
효율은 42.5%이다.
[실시예 9]
[p-히드록시 만델 산 및 슐팜 산으로 부터의 p-히드록시페닐 글리신 제법]
실온에서 교반시 0.4몰(84g)나트륨 염인 p-히드록시 만델 산 및 0.4몰(38.8g)슐팜산이 70ml물에 첨가된다.
상기 혼합물은 7시간동안 105℃에서 유지되고 70-90℃온도에서, 반응 혼합물이 32ml 25중량% 암모니아를 사용해서 pH=5의 산도까지 중화된다.
30℃까지 냉각시킨후, 결정 p-히드록시페닐 글리신이 여과에 의해 분리되고 여과기 상에서 3×20㎖물 및 3×20㎖메탄올로 연속적으로 세척된다.
습윤 중량은 53.5g이고 ; 건조 중량은 45.8이다.
효율은 68.8%이다.
순도 : 〉 99% d,1-p-히드록시페닐 글리신(HPLC)
[실시예 10]
[p-히드록시페닐 글리신의 메틸 에스테르 제법]
0.8물(96g)글리옥실 산 메틸에스테르 헤미아세탈을 20분동안 교반하에 65-70℃온도에서 15g 물, 0.8(80g)페놀 및 0.8몰(80g)슐팜산의 혼합물에 가한다.
1시간동안 70℃에서 교반한 후, 2.5몰(80g)메탄올이 첨가되고 상기 혼합물이 70℃에서 교반하 1시간 더 유지된다.
30℃까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 200㎖물 및 200㎖ 25중량% 암모니아 혼합물에 첨가시킨다.
그 결과 얻어진 p-히드록시페닐글리신의 메틸에스테르 현탁액은 30℃은 여과되고 유리 여과기상에서 3×50㎖물 및 3×50㎖메탄올로 연속적으로 세척된다.
습윤 중량은 55g이고 ; tlc-오점이 없는 p-히드록시페닐글리신의 건조 중량은 48.0g이다.
효율은 33.1%이다.
[실시예 11]
[p-히드록시페닐 글리신의 메틸 에스테르 제법]
0.8물(96g)글리옥실 산 메틸에스테르 헤미아세탈을 1시간동안 교반하 65-70℃온도에서 30g 물, 0.8(80g)페놀 및 0.8몰(80g)슐팜산의 혼합물에 가한다.
1시간동안 70℃에서 교반후 5몰(160g)메탄올이 첨가된다.
상기 혼합물이 70℃에서 교반하 1시간 더 유지된다.
30℃까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 200㎖물 및 200㎖ 25중량% 암모니아 혼합물에 첨가시킨다.
그결과 얻어진 p-히드록시페닐글리신의 메틸에스테르 현탁액은 30℃에서 여과되고 3×50㎖물 및 3×50㎖메탄올로 연속적으로 유리 여과기로 세척된다.
tlc-오점이 없는 p-히드록시페닐글리신의 건조 중량은 49.3g이다.
효율은 34%이다.

Claims (9)

  1. R이 아릴 그룹 또는 치환된 아릴, 시클로 알킬 또는 알킬 그룹을 나타내는 하기 일반식 (1)
    을 가진 α-아미노 산을 제조하는 방법에 있어서,
    하기 일반식 (2)를 가지는 글리옥실산
    또는 그의 선구체 또는 유도체가 N-함유 화합물 존재내 방향족 화합물, 시클로 알켄 및/또는 알켄 그룹으로부터 선택되는 불포화 화합물과 접촉되고 N-함유 화합물로서 슐팜산이 사용되는 것을 특징으로 하는 α-아미노산의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방향족, 시클로알켄 및/또는 알켄그룹으로부터 선택되는 불포화 화합물이 페놀인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 슐팜산 대 글리옥실 산의 비가 1.1:0.9-0.9:1.1인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방향족 화합물, 시클로 알켄 및/또는 알켄 그룹으로부터 선택되는 불포화 화합물 대 글리옥실 산의 몰비는 0.9:1.1-1.1:0.9인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 슐팜 산 존재하에 하기 일반식 (3)
    를 가지는 대응하는 p-히드록시 만델 산을 전환시킴에 의해 하기 일반식
    을 가진 p-히드록시페닐 글리신을 제조하는 방법.
  6. 제1항, 제2항 또는 제5항중 어느 한항에 있어서, 반응 혼합물이 또한 강산을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. R이 아릴 그룹 또는 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 알킬 그룹을 나타내는 하기 일반식
    를 가지고 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따라 얻어진 대응되는 산이 분리 저에 알콜과 접촉되는 것을 특징으로 하는 아미노산 에스테르를 제조하는 방법.
  8. R이 아릴 그룹 또는 치환된 아릴, 시클로 알킬 또는 알킬 그룹을 나타내는 하기 일반식
    을 가지고 제7항에 따라 얻어진 대응하는 에스테르가 암모니아를 사용하는 처리에 분리전에 주입되고 이후에 당기술 분야에서 공지된 방법으로 분리되는 것을 특징으로 하는 아미노산 아미드를 제조하는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 방향족 화합물, 시클로 알켄 및/또는 알켄 그룹으로부터 선택되는 불포화 화합물 대 글리옥실 산의 몰비는 0.9:1.1-1.1:0.9인 것을 특징으로 하는 방법.
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