JPH05194337A - α−アミノ酸、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents
α−アミノ酸、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの製造方法Info
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- JPH05194337A JPH05194337A JP4214924A JP21492492A JPH05194337A JP H05194337 A JPH05194337 A JP H05194337A JP 4214924 A JP4214924 A JP 4214924A JP 21492492 A JP21492492 A JP 21492492A JP H05194337 A JPH05194337 A JP H05194337A
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- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
Abstract
(57)【要約】
【目的】 一般式（１）：
【化１】
（Ｒはアリール基または置換されたアリール基、シクロ
アルキル基またはアルキル基を表す）で示されるα−ア
ミノ酸を製造する。 【構成】 該方法は、グリオキシル酸またはその前駆体
または誘導体をスルファミン酸の存在下で芳香族化合
物、シクロアルケンおよびアルケンの群から選択された
不飽和化合物と接触させることよりなる。 【効果】 該方法を使用することにより高い効率が達せ
られ、反応混合物として得られた酸は前もって単離せず
にエステル化しかつアミド化することができる。
アルキル基またはアルキル基を表す）で示されるα−ア
ミノ酸を製造する。 【構成】 該方法は、グリオキシル酸またはその前駆体
または誘導体をスルファミン酸の存在下で芳香族化合
物、シクロアルケンおよびアルケンの群から選択された
不飽和化合物と接触させることよりなる。 【効果】 該方法を使用することにより高い効率が達せ
られ、反応混合物として得られた酸は前もって単離せず
にエステル化しかつアミド化することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（２）：
【０００２】
【化７】
【０００３】で示されるグリオキシル酸またはその前駆
体または誘導体を、Ｎ−含有化合物の存在下で芳香族化
合物、シクロアルケンおよび／またはアルケンと接触さ
せることにより、一般式（１）
体または誘導体を、Ｎ−含有化合物の存在下で芳香族化
合物、シクロアルケンおよび／またはアルケンと接触さ
せることにより、一般式（１）
【０００４】
【化８】
【０００５】（Ｒはアリール基または置換されたアリー
ル基、シクロアルキルまたはアルキル基を表す）で示さ
れるα−アミノ酸を製造する方法に関する。
ル基、シクロアルキルまたはアルキル基を表す）で示さ
れるα−アミノ酸を製造する方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】英国特許公開第１３７１８９６号明細書
から、たとえばフェノールおよびグリオキシル酸のほか
にＮ−含有化合物としてアンモニアを使用する方法が公
知である。
から、たとえばフェノールおよびグリオキシル酸のほか
にＮ−含有化合物としてアンモニアを使用する方法が公
知である。
【０００７】公知方法は低い転化率が得られることが欠
点である。たとえばｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの
製造においては、グリオキシル酸の量で計算して約４０
％より高い効率を達成しないばかりか、更に前記方法で
はグリオキシル酸の量で計算して過剰のフェノールおよ
びアンモニアを使用する。
点である。たとえばｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの
製造においては、グリオキシル酸の量で計算して約４０
％より高い効率を達成しないばかりか、更に前記方法で
はグリオキシル酸の量で計算して過剰のフェノールおよ
びアンモニアを使用する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
方法より高い効率を実現できる方法を提供することであ
った。
方法より高い効率を実現できる方法を提供することであ
った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
りスルファミン酸（ＮＨ2ＳＯ3Ｈ）の存在下で反応を実
施することにより解決される。
りスルファミン酸（ＮＨ2ＳＯ3Ｈ）の存在下で反応を実
施することにより解決される。
【００１０】実際には、公知方法により塩基状態でアン
モニアまたはアンモニアの塩を使用してｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンの比較的低い収率を達成するにすぎな
いのに対して、本発明によりスルファミン酸の存在下
で、グリオキシル酸で計算して多くの場合に６０％より
高い、かなり高い効率で酸アミドアルキル化が可能であ
ることが判明した。フェノール、スルファミン酸および
グリオキシル酸の（オルトおよびパラ）−ヒドロキシフ
ェニルグリシンへの一定の転化のためには９０％より高
い転化率が達成される。更に、意想外にも、反応混合物
が水を有する場合に、たとえば反応中に形成される硫酸
をそのために必要な特別な工程を使用せずに分離できる
ことが判明した。更に、効率に著しい逆効果を生じない
で、グリオキシル酸とフェノールとスルファミン酸のモ
ル比を実質的に等モルであるように選択できることが判
明した。
モニアまたはアンモニアの塩を使用してｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンの比較的低い収率を達成するにすぎな
いのに対して、本発明によりスルファミン酸の存在下
で、グリオキシル酸で計算して多くの場合に６０％より
高い、かなり高い効率で酸アミドアルキル化が可能であ
ることが判明した。フェノール、スルファミン酸および
グリオキシル酸の（オルトおよびパラ）−ヒドロキシフ
ェニルグリシンへの一定の転化のためには９０％より高
い転化率が達成される。更に、意想外にも、反応混合物
が水を有する場合に、たとえば反応中に形成される硫酸
をそのために必要な特別な工程を使用せずに分離できる
ことが判明した。更に、効率に著しい逆効果を生じない
で、グリオキシル酸とフェノールとスルファミン酸のモ
ル比を実質的に等モルであるように選択できることが判
明した。
【００１１】得られた化合物は、広域抗生物質の製造の
中間体として使用することができる。
中間体として使用することができる。
【００１２】本発明による製造方法を適用することによ
り、生成物は一般にラセミ体の形で得られる。該生成物
は常法により引き続きエナンチオマーに分離することが
できる。
り、生成物は一般にラセミ体の形で得られる。該生成物
は常法により引き続きエナンチオマーに分離することが
できる。
【００１３】グリオキシル酸と反応するための出発物質
として芳香族化合物、たとえば置換または非置換のベン
ゼン、たとえばフェノール、シクロアルケンまたはアル
ケン、たとえばイソブテンまたはシクロヘキセンを使用
することができる。これらの化合物は、一般に２〜２０
個の炭素原子を有し、たとえばヒドロキシ基または１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基
またはハロゲン原子により置換されていてもよい。本発
明による製造方法を適用することにより、式１によりα
−アミノ酸（Ｒはアリール基または置換されたアリール
基、シクロアルキル基またはアルキル基を表す）が得ら
れ、該方法において置換基は、たとえばヒドロキシ基ま
たはアルキル基またはハロゲン原子であってもよい。
として芳香族化合物、たとえば置換または非置換のベン
ゼン、たとえばフェノール、シクロアルケンまたはアル
ケン、たとえばイソブテンまたはシクロヘキセンを使用
することができる。これらの化合物は、一般に２〜２０
個の炭素原子を有し、たとえばヒドロキシ基または１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基
またはハロゲン原子により置換されていてもよい。本発
明による製造方法を適用することにより、式１によりα
−アミノ酸（Ｒはアリール基または置換されたアリール
基、シクロアルキル基またはアルキル基を表す）が得ら
れ、該方法において置換基は、たとえばヒドロキシ基ま
たはアルキル基またはハロゲン原子であってもよい。
【００１４】本発明による方法において、たとえばｐ−
ヒドロキシフェニルグリシンを製造するために使用され
る出発物質は、フェノールおよびグリオキシル酸の代り
に式（４）：
ヒドロキシフェニルグリシンを製造するために使用され
る出発物質は、フェノールおよびグリオキシル酸の代り
に式（４）：
【００１５】
【化９】
【００１６】のｐ−ヒドロキシマンデル酸であってもよ
い。
い。
【００１７】グリオキシル酸の代りにグリオキシル酸の
前駆体または誘導体、たとえばジハロ酢酸、グリオキシ
ル酸（ヘミ）アセタール、グリオキシル酸エステル（ヘ
ミ）アセタール、グリオキシル酸ハロゲン化物、グリオ
キシル酸エステルまたはグリオキシル酸アミドを使用す
ることも可能である。
前駆体または誘導体、たとえばジハロ酢酸、グリオキシ
ル酸（ヘミ）アセタール、グリオキシル酸エステル（ヘ
ミ）アセタール、グリオキシル酸ハロゲン化物、グリオ
キシル酸エステルまたはグリオキシル酸アミドを使用す
ることも可能である。
【００１８】本発明による方法に使用されるスルファミ
ン酸とグリオキシル酸とのモル比は重要でなく、一般に
１：２〜２：１である。グリオキシル酸で計算して実質
的に等モル量のスルファミン酸を、たとえば０．９：
１．１〜１．１：０．９のモル比で使用するのが有利で
ある。
ン酸とグリオキシル酸とのモル比は重要でなく、一般に
１：２〜２：１である。グリオキシル酸で計算して実質
的に等モル量のスルファミン酸を、たとえば０．９：
１．１〜１．１：０．９のモル比で使用するのが有利で
ある。
【００１９】芳香族化合物または（シクロ）アルケンと
グリオキシル酸とのモル比もまた重要でなく、一般に
１：２〜２：１である。この場合もまた、グリオキシル
酸で計算して実質的に等モル量の芳香族化合物または
（シクロ）アルケンを、たとえば芳香族化合物または
（シクロ）アルケンとグリオキシル酸を０．９：１．１
〜１．１：０．９のモル比で使用するのが有利である。
グリオキシル酸とのモル比もまた重要でなく、一般に
１：２〜２：１である。この場合もまた、グリオキシル
酸で計算して実質的に等モル量の芳香族化合物または
（シクロ）アルケンを、たとえば芳香族化合物または
（シクロ）アルケンとグリオキシル酸を０．９：１．１
〜１．１：０．９のモル比で使用するのが有利である。
【００２０】反応は一般に、有機溶媒を含有してもよい
水性媒体中で実施する。
水性媒体中で実施する。
【００２１】有利には強酸、たとえば硫酸を同様に反応
混合物に加える。実際には、反応媒体がまた触媒量の強
酸を含有する場合により高い効率を達成できることが判
明した。
混合物に加える。実際には、反応媒体がまた触媒量の強
酸を含有する場合により高い効率を達成できることが判
明した。
【００２２】本発明による方法を使用することにより、
前もって単離せずに反応生成物として得られたアミノ酸
をエステル化することがまた完全に可能である。エステ
ル化を、強酸、たとえば硫酸、発煙硫酸、ベンゼンスル
ホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の影響下でアルコ
ールを使用して実施する場合にきわめて有利であること
が判明した。エステル化に使用されるアルコールは、大
抵は１〜４個の炭素原子を有する脂肪族の１価アルコー
ルである。エステル化工程で一般的として、過剰のアル
コールを、本発明による方法においても、たとえば化学
量論的に必要な量の５〜１０倍のアルコールを使用す
る。エステル化における濃縮した酸の量は変更すること
ができる。良好な成果を得るためには、多くの場合に強
酸を使用する。エステルの加水分解を回避するために
は、反応混合物の水含量をできるだけ少なくすることが
好ましい。それによりエステル化の前および／または実
施中に連続的蒸留により水を除去することが有利であ
る。
前もって単離せずに反応生成物として得られたアミノ酸
をエステル化することがまた完全に可能である。エステ
ル化を、強酸、たとえば硫酸、発煙硫酸、ベンゼンスル
ホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の影響下でアルコ
ールを使用して実施する場合にきわめて有利であること
が判明した。エステル化に使用されるアルコールは、大
抵は１〜４個の炭素原子を有する脂肪族の１価アルコー
ルである。エステル化工程で一般的として、過剰のアル
コールを、本発明による方法においても、たとえば化学
量論的に必要な量の５〜１０倍のアルコールを使用す
る。エステル化における濃縮した酸の量は変更すること
ができる。良好な成果を得るためには、多くの場合に強
酸を使用する。エステルの加水分解を回避するために
は、反応混合物の水含量をできるだけ少なくすることが
好ましい。それによりエステル化の前および／または実
施中に連続的蒸留により水を除去することが有利であ
る。
【００２３】生じたエステルを前もって単離せずにアミ
ド化することも可能であり、それにより相当するアミド
が入手可能になる。このために、たとえば反応混合物を
場合により圧力下でアンモニアと接触させる。
ド化することも可能であり、それにより相当するアミド
が入手可能になる。このために、たとえば反応混合物を
場合により圧力下でアンモニアと接触させる。
【００２４】本発明による方法を使用する有利な実施態
様によれば、スルファミン酸、フェノール、場合により
硫酸またはほかの強酸およびグリオキシル酸を、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンを製造するために室温で連続
的に水に加え、生じた懸濁液を撹拌しながら２０〜９０
℃の温度に３〜１５時間維持する。引き続き、反応混合
物を再び撹拌しながら、たとえばアンモニアで５０〜１
００℃の温度でｐＨ２〜６に中和する。１０〜５０℃の
温度に冷却後、形成されたｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン懸濁液を濾過し、かつ洗浄する。
様によれば、スルファミン酸、フェノール、場合により
硫酸またはほかの強酸およびグリオキシル酸を、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンを製造するために室温で連続
的に水に加え、生じた懸濁液を撹拌しながら２０〜９０
℃の温度に３〜１５時間維持する。引き続き、反応混合
物を再び撹拌しながら、たとえばアンモニアで５０〜１
００℃の温度でｐＨ２〜６に中和する。１０〜５０℃の
温度に冷却後、形成されたｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン懸濁液を濾過し、かつ洗浄する。
【００２５】得られた懸濁液は、前もって単離せずに相
当するメチルエステルに転化することができる。このた
め、たとえばまずメタノールを粗製反応混合物に加え、
引き続き混合物のメタノール部分を再び留去する。その
後もう一度定量のメタノールおよび硫酸を反応混合物に
加え、反応混合物を６０〜９０℃の温度に０．５〜２時
間維持し、過剰のメタノールを部分的に留去する。撹拌
しかつ冷却しながら反応混合物を水およびアンモニアの
混合物に注入する。引き続き、濾過および洗浄後、形成
されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステ
ルを回収する。
当するメチルエステルに転化することができる。このた
め、たとえばまずメタノールを粗製反応混合物に加え、
引き続き混合物のメタノール部分を再び留去する。その
後もう一度定量のメタノールおよび硫酸を反応混合物に
加え、反応混合物を６０〜９０℃の温度に０．５〜２時
間維持し、過剰のメタノールを部分的に留去する。撹拌
しかつ冷却しながら反応混合物を水およびアンモニアの
混合物に注入する。引き続き、濾過および洗浄後、形成
されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステ
ルを回収する。
【００２６】引き続き、反応混合物中に存在するメチル
エステルを前もって単離せずに、相当するアミドに再び
転化することができる。このために、たとえばエステル
溶液をアンモニアに加え、撹拌しながら２０〜５０℃の
温度に１０〜２５時間維持する。その後スラリーを水に
注入する。濾過および洗浄後アミドを回収する。
エステルを前もって単離せずに、相当するアミドに再び
転化することができる。このために、たとえばエステル
溶液をアンモニアに加え、撹拌しながら２０〜５０℃の
温度に１０〜２５時間維持する。その後スラリーを水に
注入する。濾過および洗浄後アミドを回収する。
【００２７】
【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。本発明はこれらの実施例に限定されない。
る。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００２８】例１ 水９０ｍｌに、室温で撹拌しながら、スルファミン酸４
８．５ｇ（０．５０モル）、フェノール４０．０ｇ
（０．４２モル）、硫酸１０ｍｌ（０．１８モル）およ
び５０．４重量％のグリオキシル酸水溶液５８．７ｇ
（０．４０モル）を連続的に加えた。撹拌しながら、生
じた懸濁液を７０℃の温度に４時間維持した。１．５時
間後、溶液の色は黄色であった。反応混合物はわずかに
発熱した。引き続き、２５重量％のアンモニア９０ｍｌ
（１．２０モル）を使用して反応混合物を撹拌しながら
６０〜７５℃の温度でｐＨ＝４〜５に中和した。２５〜
３０℃の温度に冷却後、全量２５０ｍｌの生じたｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシン懸濁液をガラスフィルタ上で
濾過し、かつ該フィルタ上で連続的に水２０ｍｌで３回
およびメタノール２０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後収量
は４１．０ｇであった。
８．５ｇ（０．５０モル）、フェノール４０．０ｇ
（０．４２モル）、硫酸１０ｍｌ（０．１８モル）およ
び５０．４重量％のグリオキシル酸水溶液５８．７ｇ
（０．４０モル）を連続的に加えた。撹拌しながら、生
じた懸濁液を７０℃の温度に４時間維持した。１．５時
間後、溶液の色は黄色であった。反応混合物はわずかに
発熱した。引き続き、２５重量％のアンモニア９０ｍｌ
（１．２０モル）を使用して反応混合物を撹拌しながら
６０〜７５℃の温度でｐＨ＝４〜５に中和した。２５〜
３０℃の温度に冷却後、全量２５０ｍｌの生じたｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシン懸濁液をガラスフィルタ上で
濾過し、かつ該フィルタ上で連続的に水２０ｍｌで３回
およびメタノール２０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後収量
は４１．０ｇであった。
【００２９】純度：＞９５％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００３０】グリオキシル酸にもとづく効率は６１．４
％であった。
％であった。
【００３１】例２ Ｈ2Ｏ８５ｍｌ、スルファミン酸１０７ｇ（１．１モ
ル）およびフェノール９４ｇ（１モル）の混合物に、５
０重量％のグリオキシル酸水溶液１４８ｇ（１モル）を
５０℃で撹拌しながら２時間で配量した。引き続き混合
物を７０℃の温度で４時間撹拌した。その後２５重量％
のアンモニアを使用して７０℃で中和した。２５〜３０
℃の温度に冷却後、懸濁液を濾過した。Ｈ2Ｏ６０ｍｌ
で３回洗浄しおよび引き続き乾燥した後、乾いた生成物
９９ｇが得られた。グリオキシル酸で計算した効率は５
９．５％であった。
ル）およびフェノール９４ｇ（１モル）の混合物に、５
０重量％のグリオキシル酸水溶液１４８ｇ（１モル）を
５０℃で撹拌しながら２時間で配量した。引き続き混合
物を７０℃の温度で４時間撹拌した。その後２５重量％
のアンモニアを使用して７０℃で中和した。２５〜３０
℃の温度に冷却後、懸濁液を濾過した。Ｈ2Ｏ６０ｍｌ
で３回洗浄しおよび引き続き乾燥した後、乾いた生成物
９９ｇが得られた。グリオキシル酸で計算した効率は５
９．５％であった。
【００３２】固形物の純度：＞９７％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
ドロキシフェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００３３】例３ 水９０ｍｌに、室温で撹拌しながら、スルファミン酸７
８ｇ（０．８モル）、フェノール４０ｇ（０．４２モ
ル）および５０重量％のグリオキシル酸水溶液５８．７
ｇ（０．４０モル）を連続的に加えた。撹拌しながら、
生じた懸濁液を９７℃で３時間維持した。７０℃に冷却
後、２５重量％のアンモニアを使用して懸濁液をｐＨ＝
４に中和した。２０℃に冷却後、懸濁液を濾過し、水２
０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後生成物３４ｇが得られ
た。
８ｇ（０．８モル）、フェノール４０ｇ（０．４２モ
ル）および５０重量％のグリオキシル酸水溶液５８．７
ｇ（０．４０モル）を連続的に加えた。撹拌しながら、
生じた懸濁液を９７℃で３時間維持した。７０℃に冷却
後、２５重量％のアンモニアを使用して懸濁液をｐＨ＝
４に中和した。２０℃に冷却後、懸濁液を濾過し、水２
０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後生成物３４ｇが得られ
た。
【００３４】純度：＞９５％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００３５】例４ 水３００ｍｌに、室温で撹拌しながら、フェノール２８
２ｇ（３モル）およびスルファミン酸３２０ｇ（３．３
モル）を連続的に加えた。２８℃で（５０重量％）グリ
オキシル酸４５７ｇ（３．０８モル）を８時間で配量し
た。引き続き混合物を２８℃で１５時間撹拌した。その
後水１０００ｍｌを加え、６５℃に加熱した。引き続き
懸濁液を６５℃で更に６時間撹拌した。２５重量％のア
ンモニアを使用して１．５時間で懸濁液をｐＨ＝４．１
に中和し、２時間で４０℃に冷却した。この温度で更に
１時間撹拌し、引き続き濾過し、水１５０ｍｌで３回洗
浄した。乾燥後生成物３２４ｇが得られた。
２ｇ（３モル）およびスルファミン酸３２０ｇ（３．３
モル）を連続的に加えた。２８℃で（５０重量％）グリ
オキシル酸４５７ｇ（３．０８モル）を８時間で配量し
た。引き続き混合物を２８℃で１５時間撹拌した。その
後水１０００ｍｌを加え、６５℃に加熱した。引き続き
懸濁液を６５℃で更に６時間撹拌した。２５重量％のア
ンモニアを使用して１．５時間で懸濁液をｐＨ＝４．１
に中和し、２時間で４０℃に冷却した。この温度で更に
１時間撹拌し、引き続き濾過し、水１５０ｍｌで３回洗
浄した。乾燥後生成物３２４ｇが得られた。
【００３６】グリオキシル酸で計算した効率は６５％で
あった。
あった。
【００３７】純度：＞９８％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００３８】例５ 水３００ｍｌに、室温で撹拌しながら、フェノール２８
２ｇ（３モル）およびスルファミン酸４５０ｇ（４．６
モル）を連続的に加えた。３０℃でグリオキシル酸４５
０ｇ（３モル）を６時間で配量した。引き続き混合物を
２８℃で１５時間撹拌した。その後水１０００ｍｌを加
え、６５℃に加熱した。引き続き懸濁液を６５℃で更に
２時間撹拌した。２５重量％のアンモニアを使用して７
０℃の温度で１．５時間で懸濁液をｐＨ＝４に中和し、
４０℃に冷却した。この温度で更に１時間撹拌し、濾過
し、水１５０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後生成物３３０
ｇが得られた。
２ｇ（３モル）およびスルファミン酸４５０ｇ（４．６
モル）を連続的に加えた。３０℃でグリオキシル酸４５
０ｇ（３モル）を６時間で配量した。引き続き混合物を
２８℃で１５時間撹拌した。その後水１０００ｍｌを加
え、６５℃に加熱した。引き続き懸濁液を６５℃で更に
２時間撹拌した。２５重量％のアンモニアを使用して７
０℃の温度で１．５時間で懸濁液をｐＨ＝４に中和し、
４０℃に冷却した。この温度で更に１時間撹拌し、濾過
し、水１５０ｍｌで３回洗浄した。乾燥後生成物３３０
ｇが得られた。
【００３９】純度：＞９８％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００４０】例６ ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルの製
造。
造。
【００４１】水２５ｍｌに、室温で撹拌しながらフェノ
ール０．４モル（４０ｇ）およびスルファミン酸０．４
モル（４０ｇ）を加えた。その後グリオキシル酸０．４
モル（５８．７ｇ）を６８〜７１℃で２０分間で配量し
た。該混合物を７０℃の温度で１．５時間維持した。
ール０．４モル（４０ｇ）およびスルファミン酸０．４
モル（４０ｇ）を加えた。その後グリオキシル酸０．４
モル（５８．７ｇ）を６８〜７１℃で２０分間で配量し
た。該混合物を７０℃の温度で１．５時間維持した。
【００４２】引き続き、トルエン７０ｍｌを加え、９２
〜１００℃の温度で１時間で共沸蒸留により水を除去し
た。メタノール７０ｍｌを添加後混合物を７４℃で２時
間維持し、２５℃で相分離を行った。メタノール溶液を
水１００ｍｌおよび２５重量％のアンモニア６０ｍｌの
混合物に注入した（２０分間、２０〜４０℃）。形成さ
れたエステルを２５℃で濾別し、ガラスフィルタ上で連
続的に水２５ｍｌで３回およびメタノール２５ｍｌで３
回洗浄した。含水重量は６４．６ｇであった。乾燥重量
は４２．９ｇであった。
〜１００℃の温度で１時間で共沸蒸留により水を除去し
た。メタノール７０ｍｌを添加後混合物を７４℃で２時
間維持し、２５℃で相分離を行った。メタノール溶液を
水１００ｍｌおよび２５重量％のアンモニア６０ｍｌの
混合物に注入した（２０分間、２０〜４０℃）。形成さ
れたエステルを２５℃で濾別し、ガラスフィルタ上で連
続的に水２５ｍｌで３回およびメタノール２５ｍｌで３
回洗浄した。含水重量は６４．６ｇであった。乾燥重量
は４２．９ｇであった。
【００４３】効率は５９．６％であった。
【００４４】例７ ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルの製
造 水２５ｍｌに、室温で撹拌しながらフェノール０．４モ
ル（４０ｇ）およびスルファミン酸０．４モル（４０
ｇ）を加えた。その後グリオキシル酸０．４モル（５
０．２重量％の溶液５８．７ｇ）を６８〜７０℃で４５
分間で配量した。該混合物を７０℃の温度で２時間維持
した。
造 水２５ｍｌに、室温で撹拌しながらフェノール０．４モ
ル（４０ｇ）およびスルファミン酸０．４モル（４０
ｇ）を加えた。その後グリオキシル酸０．４モル（５
０．２重量％の溶液５８．７ｇ）を６８〜７０℃で４５
分間で配量した。該混合物を７０℃の温度で２時間維持
した。
【００４５】引き続き、トルエン１００ｍｌを加え、９
２〜１１１℃の温度で７５分間で共沸蒸留により水５２
ｍｌを除去した。メタノール１００ｍｌおよび濃硫酸１
０ｍｌを添加後、混合物を７６℃で２．５時間維持し、
２０℃で相分離を行った。メタノール溶液を水１７５ｍ
ｌおよび濃縮したアンモニア７５ｍｌの混合物に冷却し
ながら滴加した。形成されたエステルを２０℃で濾別
し、ガラスフィルタ上で連続的に水２５ｍｌで３回およ
びメタノール２５ｍｌで３回洗浄した。含水重量は６
２．８ｇであった。乾燥重量は４５．８ｇであった。
２〜１１１℃の温度で７５分間で共沸蒸留により水５２
ｍｌを除去した。メタノール１００ｍｌおよび濃硫酸１
０ｍｌを添加後、混合物を７６℃で２．５時間維持し、
２０℃で相分離を行った。メタノール溶液を水１７５ｍ
ｌおよび濃縮したアンモニア７５ｍｌの混合物に冷却し
ながら滴加した。形成されたエステルを２０℃で濾別
し、ガラスフィルタ上で連続的に水２５ｍｌで３回およ
びメタノール２５ｍｌで３回洗浄した。含水重量は６
２．８ｇであった。乾燥重量は４５．８ｇであった。
【００４６】効率は６３．６％であった。
【００４７】例８ ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドの製造 水７５ｍｌに、室温で撹拌しながらフェノール１．０モ
ル（１００ｇ）およびスルファミン酸１．０モル（１０
０ｇ）を加えた。引き続き、グリオキシル酸１．０モル
（５０．２重量％の溶液１４６．８ｇ）を６９〜７１℃
で３０分間で配量した。該混合物を７０℃の温度で１．
５時間維持した。
ル（１００ｇ）およびスルファミン酸１．０モル（１０
０ｇ）を加えた。引き続き、グリオキシル酸１．０モル
（５０．２重量％の溶液１４６．８ｇ）を６９〜７１℃
で３０分間で配量した。該混合物を７０℃の温度で１．
５時間維持した。
【００４８】引き続き、トルエン２５０ｍｌを加え、９
２〜１００℃の温度で１．５時間で共沸蒸留により水１
４５ｍｌを除去した。メタノール２００ｍｌおよび濃硫
酸２５ｍｌを添加後、混合物を７７℃で２時間維持し、
３０℃で相分離を行った。メタノール溶液を２５重量％
のアンモニア２５０ｍｌに配量し、ＮＨ3圧１．５バー
ルで３０℃で１６時間維持した。ＮＨ3圧を放圧後、懸
濁液を水２５０ｍｌに注入した。形成されたアミドを濾
別し、ガラスフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回お
よびメタノール５０ｍｌで３回洗浄した。含水重量は８
５ｇであった。乾燥重量は７０．６ｇであった。ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンアミドはｔｌｃ純粋であり、
硫酸塩を含まなかった。ＨＰＬＣ測定によりｏ−ヒドロ
キシフェニルグリシンアミド含量は０．１％より低いこ
とが判明した。
２〜１００℃の温度で１．５時間で共沸蒸留により水１
４５ｍｌを除去した。メタノール２００ｍｌおよび濃硫
酸２５ｍｌを添加後、混合物を７７℃で２時間維持し、
３０℃で相分離を行った。メタノール溶液を２５重量％
のアンモニア２５０ｍｌに配量し、ＮＨ3圧１．５バー
ルで３０℃で１６時間維持した。ＮＨ3圧を放圧後、懸
濁液を水２５０ｍｌに注入した。形成されたアミドを濾
別し、ガラスフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回お
よびメタノール５０ｍｌで３回洗浄した。含水重量は８
５ｇであった。乾燥重量は７０．６ｇであった。ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンアミドはｔｌｃ純粋であり、
硫酸塩を含まなかった。ＨＰＬＣ測定によりｏ−ヒドロ
キシフェニルグリシンアミド含量は０．１％より低いこ
とが判明した。
【００４９】効率は４２．５％であった。
【００５０】例９ 出発物質としてｐ−ヒドロキシマンデル酸およびスルフ
ァミン酸を使用したｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの
製造 水７０ｍｌに、室温で撹拌しながらｐ−ヒドロキシマン
デル酸のナトリウム塩０．４モル（８４ｇ）およびスル
ファミン酸０．４モル（３８．８ｇ）を加えた。該混合
物を１０５℃の温度で７時間維持した。引き続き７０〜
９０℃の温度で、２５重量％のアンモニア３２ｍｌを使
用して反応混合物を酸性度ｐＨ＝５に中和した。３０℃
に冷却後、濾過により結晶のｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシンを単離し、フィルタ上で連続的に水２０ｍｌで３
回およびメタノール２５ｍｌで３回洗浄した。含水重量
は５３．５ｇであった。乾燥重量は４５．８ｇであっ
た。
ァミン酸を使用したｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの
製造 水７０ｍｌに、室温で撹拌しながらｐ−ヒドロキシマン
デル酸のナトリウム塩０．４モル（８４ｇ）およびスル
ファミン酸０．４モル（３８．８ｇ）を加えた。該混合
物を１０５℃の温度で７時間維持した。引き続き７０〜
９０℃の温度で、２５重量％のアンモニア３２ｍｌを使
用して反応混合物を酸性度ｐＨ＝５に中和した。３０℃
に冷却後、濾過により結晶のｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシンを単離し、フィルタ上で連続的に水２０ｍｌで３
回およびメタノール２５ｍｌで３回洗浄した。含水重量
は５３．５ｇであった。乾燥重量は４５．８ｇであっ
た。
【００５１】効率は６８．８％であった。
【００５２】純度：＞９９％ ｄ，ｌ−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
フェニルグリシン（ＨＰＬＣ）。
【００５３】例１０ ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルの製
造 水１５ｇ、フェノール０．８モル（８０ｇ）およびスル
ファミン酸０．８モル（８０ｇ）の混合物に、６５〜７
０℃の温度で撹拌下で２０分間で、グリオキシル酸メチ
ルエステルヘミアセタール０．８モル（９６ｇ）を配量
した。７０℃で１時間撹拌後、メタノール２．５モル
（８０ｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌下で７０
℃に維持した。３０℃に冷却後反応混合物を水２００ｍ
ｌおよび２５重量％のアンモニア２００ｍｌの混合物に
加えた。このようにして得られたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンのメチルエステル懸濁液を３０℃で濾別し、
ガラスフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回およびメ
タノール５０ｍｌで３回洗浄した。含水重量は５５ｇで
あった。ｔｌｃ−純粋 ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの乾燥重量は４８ｇであった。
造 水１５ｇ、フェノール０．８モル（８０ｇ）およびスル
ファミン酸０．８モル（８０ｇ）の混合物に、６５〜７
０℃の温度で撹拌下で２０分間で、グリオキシル酸メチ
ルエステルヘミアセタール０．８モル（９６ｇ）を配量
した。７０℃で１時間撹拌後、メタノール２．５モル
（８０ｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌下で７０
℃に維持した。３０℃に冷却後反応混合物を水２００ｍ
ｌおよび２５重量％のアンモニア２００ｍｌの混合物に
加えた。このようにして得られたｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンのメチルエステル懸濁液を３０℃で濾別し、
ガラスフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回およびメ
タノール５０ｍｌで３回洗浄した。含水重量は５５ｇで
あった。ｔｌｃ−純粋 ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの乾燥重量は４８ｇであった。
【００５４】効率は３３．１％であった。
【００５５】例１１ ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルの製
造 水３０ｇ、フェノール０．８モル（８０ｇ）およびスル
ファミン酸０．８モル（８０ｇ）の混合物に、６５〜７
０℃の温度で撹拌下で１時間で、グリオキシル酸メチル
エステルヘミアセタール０．８モル（９６ｇ）を配量し
た。７０℃で１時間撹拌後、メタノール５モル（１６０
ｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌下で７０℃に維
持した。３０℃に冷却後反応混合物を水２００ｍｌおよ
び２５重量％のアンモニア２００ｍｌの混合物に加え
た。このようにして得られたｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシンのメチルエステル懸濁液を３０℃で濾別し、ガラ
スフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回およびメタノ
ール５０ｍｌで３回洗浄した。ｔｌｃ−純粋 ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシンの乾燥重量は４９．３ｇであっ
た。
造 水３０ｇ、フェノール０．８モル（８０ｇ）およびスル
ファミン酸０．８モル（８０ｇ）の混合物に、６５〜７
０℃の温度で撹拌下で１時間で、グリオキシル酸メチル
エステルヘミアセタール０．８モル（９６ｇ）を配量し
た。７０℃で１時間撹拌後、メタノール５モル（１６０
ｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌下で７０℃に維
持した。３０℃に冷却後反応混合物を水２００ｍｌおよ
び２５重量％のアンモニア２００ｍｌの混合物に加え
た。このようにして得られたｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシンのメチルエステル懸濁液を３０℃で濾別し、ガラ
スフィルタ上で連続的に水５０ｍｌで３回およびメタノ
ール５０ｍｌで３回洗浄した。ｔｌｃ−純粋 ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシンの乾燥重量は４９．３ｇであっ
た。
【００５６】効率は３４％であった。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（２）： 【化１】 で示されるグリオキシル酸またはその前駆体または誘導
体を、Ｎ−含有化合物の存在下で芳香族化合物、シクロ
アルケンおよび／またはアルケンの群から選択された不
飽和化合物と接触させることにより、一般式（１）： 【化２】 （Ｒはアリール基または置換されたアリール基、シクロ
アルキル基またはアルキル基を表す）で示されるα−ア
ミノ酸を製造する方法において、Ｎ−含有化合物として
スルファミン酸を使用することを特徴とするα−アミノ
酸の製造方法。 - 【請求項２】 芳香族化合物、シクロアルケンおよび／
またはアルケンの群から選択された不飽和化合物として
フェノールを使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 スルファミン酸とグリオキシル酸との比
が１．１：０．９〜０．９：１．１である請求項１また
は２記載の方法。 - 【請求項４】 芳香族化合物、シクロアルケンおよび／
またはアルケンの群から選択された不飽和化合物とグル
オキシル酸とのモル比が０．９：１．１〜１．１：０．
９である請求項１から３までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項５】 一般式（４）： 【化３】 で示される相当のｐ−ヒドロキシマンデル酸をスルファ
ミン酸の存在下で変化させることにより、一般式
（３）： 【化４】 で示されるｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを製造する
方法。 - 【請求項６】 反応混合物がまた強酸を含有する請求項
１から５までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか１項記載
の方法により得られた相当する酸を、単離する前にアル
コールと接触させることにより、一般式（５）： 【化５】 （Ｒはアリール基または置換されたアリール基、シクロ
アルキル基またはアルキル基を表す）で示されるアミノ
酸エステルを製造する方法。 - 【請求項８】 請求項７記載の方法により得られた相当
するエステルを、単離する前にアンモニアを使用して処
理し、引き続き常法で単離することにより、一般式
（１）： 【化６】 で示されるアミノ酸アミドを製造する方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9101380 | 1991-08-13 | ||
| NL9101380A NL9101380A (nl) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | Werkwijze voor de bereiding van een alfa-aminozuur, de overeenkomstige ester en amide. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194337A true JPH05194337A (ja) | 1993-08-03 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21492492A Expired - Fee Related JP3190442B2 (ja) | 1991-08-13 | 1992-08-12 | α−アミノ酸、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336805A (ja) |
| EP (1) | EP0530879B1 (ja) |
| JP (1) | JP3190442B2 (ja) |
| KR (1) | KR100240798B1 (ja) |
| AT (1) | ATE133160T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ290435B6 (ja) |
| DE (1) | DE69207681T2 (ja) |
| ES (1) | ES2084263T3 (ja) |
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| TW (1) | TW207990B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014515733A (ja) * | 2012-02-15 | 2014-07-03 | ホーナン ニューランド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 左旋性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法 |
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| DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
| CN101362703B (zh) * | 2007-08-09 | 2011-11-16 | 谢建中 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
| WO2009127446A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Deretil, S.A. | METHOD FOR THE PREPARATION OF D-p-HYDROXYPHENYLGLYCINE |
| CN104370765A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 成都化工股份有限公司 | D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法 |
| CN106631850B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-05-24 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸合成的后处理工艺 |
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| CN115784913A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-14 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种d，l-对羟基苯甘氨酸的生产方法及装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4205185A (en) * | 1970-07-11 | 1980-05-27 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing racemic 4-hydroxyphenylglycine |
| GB1371896A (en) * | 1970-10-15 | 1974-10-30 | Beecham Group Ltd | Hydroxyaryl amino acids |
| JPS5917104B2 (ja) * | 1977-05-02 | 1984-04-19 | 田辺製薬株式会社 | ヒドロキシフエニルグリシン類化合物の製法 |
| EP0001060B1 (de) * | 1977-08-30 | 1982-10-06 | Riedel-De Haen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver, ggf. substituierter 2-Amino-2-phenylessigsäure |
| JPS5446741A (en) * | 1977-09-16 | 1979-04-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Preparation of hydroxy-phenyl glycine derivatives |
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| GB2090595B (en) * | 1978-11-25 | 1983-05-11 | Nippon Kayaku Kk | Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylacetice acid derivatives |
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