HUP0202797A2 - Javított stabilitású készítmények - Google Patents

Javított stabilitású készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202797A2
HUP0202797A2 HU0202797A HUP0202797A HUP0202797A2 HU P0202797 A2 HUP0202797 A2 HU P0202797A2 HU 0202797 A HU0202797 A HU 0202797A HU P0202797 A HUP0202797 A HU P0202797A HU P0202797 A2 HUP0202797 A2 HU P0202797A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
active ingredient
solvent
liquid
pharmaceutical
Prior art date
Application number
HU0202797A
Other languages
English (en)
Inventor
Jayant Eknath Khanolkar
Original Assignee
The Procter & Gamble Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/467,333 external-priority patent/US20020082307A1/en
Application filed by The Procter & Gamble Co. filed Critical The Procter & Gamble Co.
Publication of HUP0202797A2 publication Critical patent/HUP0202797A2/hu
Publication of HUP0202797A3 publication Critical patent/HUP0202797A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát gyógyszerhatóanyagot hordozó, javított stabilitásúkészítmények képezik. Ezek a készítmények kivételes stabilitásúak,amikor különböző termékformákban alkalmazzák, beleértve szájbahelyezett és végül lenyelt folyékony elixíreket vagy folyadékkaltöltött pasztillákkal szállíthatják, kimért folyadékot adagolóeszközökkel, porlasztókkal és folyadék kibocsátókkal, ehetőkapszulákkal adagolhatják. Az ilyen készítmények különösen a légútimegbetegedésekkel kapcsolatos tüneteinek kezeléséhez hasznosak. Ó

Description

K.
Szabadalmi
.. ;... ....
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY.......
P02 02 797
Javított stabilitású készítmények
A találmány tárgyát javított stabilitású, gyógyászati hatóanyagot szállító készítmények képezik. Ezek a készítmények kivételes stabilitásúak, amikor különböző termékformákban alkalmazzuk, beleértve szájba helyezett és végül lenyelt folyékony elixíreket, vagy folyadékkal töltött pasztillákkal szállíthatjuk, kimért folyadékot adagoló eszközökkel, porlasztókkal és folyadék kibocsátókkal, ehető kapszulákkal adagolhatjuk. Az ilyen készítmények különösen a légúti megbetegedésekkel kapcsolatos tüneteinek kezeléséhez hasznosak.
A gyógyászati hatóanyagok szállítási útvonalai a hatóanyagoknak orron (intranazális) , tüdőn, szájon át, nyelv alatt, bőrön, vaginán és végbélen keresztül szállítását, és szembe adagolását tartalmazzák. A legáltalánosabb azonban, hogy a készítményeket lenyelik. Amikor ezeket a készítményeket lenyelik, akkor azok belépnek a gyomor-bél traktusba, és a nagyvérkörbe abszorbeálódnak. Az emberek által lenyelt tételek — beleértve élelmiszert, italt és gyógyszereket — belépnek a gyomorba, és onnan a bélbe áramlanak. Az élelmiszerrel, itallal vagy gyógyszerekkel társuló vegyi anyagok közül sok áthalad a gyomor-bél traktusban levő nyálkahártya membránokon, és a bélből a bélfodri vivőerekben levő vérbe ürül. A vér a bélfodri vivőerekből a májba megy át. A bél nyálkahártyája membránjában és a májban levő, anyagcserében résztvevő enzimek kémiailag megváltoztathatják a bélből a májon keresztülhaladó, és a test nagyvérkörébe jutó anyagok természetét.
A légzéssel kapcsolatos betegségek a megbetegedések széles tartományát fedik, beleértve vírusfertőzéseket és a belélegzett allergénekre való allergiás reakciókat. Az emberek felső légúti szakaszában jelentkező vírusfertőzések rendszerint meghűlésnek vagy influenzának megfelelő betegséghez vezetnek. Egy ilyen betegség teljesen közönséges a teljes népességben, és jelentős kényelmetlenség és szenvedés oka lehet. Az allergén belégzés is negatív módon befolyásolja a népesség meglehetősen nagy részét, ugyanúgy vagy még nagyobb mértékben érintheti azokat, akik vírussal fertőzöttek.
Nincsenek általánosan hatékonynak és kézenfekvőnek tekinthető eljárások a vírusfertőzések vagy allergiák megakadályozására. Vírusfertőzések esetében a test természetes védő mechanizmusai rendesen 3 naptól 2 hétig terjedő idő alatt leküzdik a fertőzést. Mivel ez az eset áll fenn, a legáltalánosabban alkalmazott gyógyszerek ezeknek a légzéssel kapcsolatos betegségeknek kényelmetlen, problémás tüneteit kezelik. Ezek a tünetek a bedugult és csöpögő orr, fájdalom és gyulladás az orrban és torokban, köhögés, általános fájdalomérzet a testben,a láz és fejfájás rohamai. Ezen tünetek közül a nem szabályozható köhögési rohamokat tartják sokan a legproblémásabbnak és legkényelmetlenebbnek. A köhögéstől összeomlik a rendes légzés, fokozott fejfájáshoz és torokfájáshoz vezet, valamint a beteg, és a vele együtt élő személyek nem tudnak aludni.
Az előzőekben említett tünetek kezelésére alkalmazott készítmények általában a következő gyógyszercsoportok egyikébe tartoznak: antihisztaminok; orrcseppek; köhögés elleni szerek;
74.376/BE köptetők; mukolitikumok; fájdalomcsillapítók; lázcsillapító és gyulladás ellenes szerek. A készítményeket számos termékformában előállítják, lenyeléshez legáltalánosabbak a folyékony szirupok és elixírek, szájcseppek és pasztillák, valamint inhaláló szerek és külsőleg alkalmazott krémek vagy oldatok, amelyek illő komponenseket bocsátanak ki, amelyek az orron keresztül inhalálhatók a légző traktusba. A készítmények jellemzően azonnal lenyelhetek vagy a szájban lassan oldódnak. Ezek jellemzően hatóanyagokat tartalmaznak, például guaifenesint, amely segíti a testet a légzési nyálka- vagy váladékfelesleg eltávolításában; difenhidramint, amely csökkenti a testben a vírusfertőzésre reagálva termelődött hisztamin következtében jelentkező negatív hatásokat, beleértve a köhögést és egyéb tüneteket; és dextromethorphan!, amely az emberi agynak a köhögési reflexet szabályozó részében hat. Ezen hatóanyagok között a köhögés enyhítéséhez a világon legáltalánosabban alkalmazott hatóanyag a dextromethorphan .
Az U.S.P. 4,839,176 számú szabadalmi leírás (karboxi-metil)-cellulózt (CMC-t) tartalmazó, le nem bomló tabletták előállításánál biszulfitok alkalmazását közli. Az U.S.P: 4,474,985 számú szabadalmi leírás nyers N-amino-fenol elszíneződéstől mentes élettartamának növelésére közöl eljárást. Az eljárás a nyers N-acetil-amino-fenolnak egy redukáló szert, például metabiszulfitot tartalmazó oldószerben való oldását tartalmazza. Az U.S.P. 4,478,822 számú és az U.S.P. 4,474,752 számú szabadalmi leírások polimereket tartalmazó gél készítmények védését igénylik, amelyek a testüregbe belépve a folyadék gélesedését bizto
74.376/BE sítják. Közölnek egy mikrobiológiai tartósítószer csoportot, beleértve nátrium-biszulfitot és nátrium-tioszulfátot. Az általunk ismert szakma nem szemléltet oldat vagy folyadék alapú termékformák bevitelével speciális kémiai stabilizációs előnyt.
Mindmáig nem valósították meg, hogy a hagyományos oldószerekkel kombinált hatóanyag vegyületek, a készítményekhez sajátos anyagok hozzáadásával pozitív módon befolyásolhatók legyenek. Meglepő módon a gyógyászati hatóanyagokat tartalmazó folyékony készítményben kelátképző szerek és redukáló szerek bizonyos elegyítése javítja az ilyen készítményekben a hatóanyag stabilitását.
A találmány szerinti készítmények az orális termékformák kitűnő szállítását biztosítják. Ezek a készítmények kitűnő eltarthatóságot mutatnak, amikor egy sorozat ilyen orális termékformába beletesszük, beleértve elixíreket, folyadékkal töltött pasztillákat, kimért folyadékot adagoló eszközöket, porlasztókat és folyadék kibocsátókat, ehető kapszulákat. Az ilyen készítmények különösen légzéssel kapcsolatos betegségekkel kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmazhatók.
Mindmáig nem valósították meg, hogy a hatóanyag vegyületek gyógyászati, terápiás és mellékhatás tulajdonságainak gondos és szorgalmas kutatása után előállítható készítmények megnőtt mellékhatások vagy toxicitás nélkül, pozitív módon befolyásolják a terápiás hatást. Ezek a vegyületek javított stabilitásúak az ilyen készítmények szállítására kiválasztott termékformában. Ezt az előnyt a hatóanyagot tartalmazó olyan formázó anyagokhoz való hozzáadással érik el, amelyek a készítményben levő hatóanyag stabilitását elősegítik. Ezek az anyagok hatékonyan csökkentik,
74.376/BE sőt kiküszöbölik a hatóanyag oxidációs lebomlási módja következtében fellépő labilitást, ezáltal megnövelik a készítmények élettartamát.
A találmány egyik tárgyát ennélfogva a légzéssel kapcsolatos betegségekkel társuló tünetek kezelésére, különösen a köhögési rohamok minimálisra csökkentésére való javított készítmények képezik. Egy különösen előnyös készítmény a hatóanyagoknak — beleértve köhögés elleni szereket; antihisztaminokat (beleértve a nem nyugtató antihisztaminokat); orrcseppeket; köptetőket; mukolitikumokat; fájdalomcsillapítókat, lázcsillapítókat és gyulladás gátló szereket és a légzéssel kapcsolatos betegségek tüneteinek kezelésére szolgáló helyi érzéstelenítő szereket — gyors szállításához nagyon stabil környezetben levő vízmentes, hidrofil folyadékok formájában van. A készítményeket egy sor termékforma és/vagy csomag szállítási alternatíva alkalmazásával adagolhatjuk. A találmány szerinti készítmények biztosítják a kívánt aktivitást, mialatt minimálisra csökkentik a hatóanyag vegyületek potenciális mellékhatásait. A találmány tárgyát képezik eljárások is, az előzőekben említett készítményeknek gyors nyálkahártyán való átszállításának eléréséhez.
Definíciók és kifejezések
A leírásban található kifejezések definíciói a következők:
1. Szállítás a nyálkahártyán keresztül:
Gyógyszereknek a szájüreg nyálkahártya membránjaira való alkalmazásának felel meg, — beleértve a szájat (arcot), ajkakat, fogínyt, szájpadlásokat és nyelvet — abból a célból, hogy a gyógyszer az ezen részeket fedő bőrön áthaladva belépjen a véráramba.
74.376/BE
2. terápiás adag:
Az anyag olyan mennyiségének felel meg, amely egy személynek megfelelő formában beadva a testen belül, minimális nemkívánatos mellékhatással létrehozza az kívánt hatást.
3. gyógyászati hatóanyag/hatóanyag:
Annak a kémiai molekulának felel meg, amely a testen kifejti a kívánt hatást, amikor a megfelelő mennyiségben és formában alkalmazzuk .
4. aktív anyagcseretermékek:
A gyógyászati hatóanyag azon kémiai anyagféleségének felel meg, amely akkor képződik, amikor a hatóanyag az anyagcserén átmegy .
5. monomolekuláris diszperzió:
Annak ténynek felel meg, hogy a hatóanyag molekulái mentesek a kristályos vagy amorf szilárd anyagformákkal társuló diffúziótól vagy többmolekulás társulástól, és azok által nem akadályozottak.
6. százalékos oldódási érték:
Egy oldószerben, rendszerint szobahőmérsékleten levő molekula egyensúlyi oldódási határértékének vagy maximális oldhatóságának felel meg, a készítményben levő molekula tömeg%-ában kifejezve .
7. vízmentes oldószer:
Körülbelül 5%-nál kevesebb vizet tartalmazó oldószereknek felel meg.
Gyógyászati hatóanyagok
A találmány szerinti készítmények betegségek kezelésére, kü
74.376/BE lönösen a légúti betegségekkel, például megfázással, influenzával, valamint allergiával kapcsolatos tünetek kezelésére szolgáló, a leírásban „hatóanyagok-nak is nevezett gyógyszer hatóanyagokat tartalmaznak. Ezek a hatóanyagok azok, amelyeket a leggyakrabban a legtöbb problémát okozó tünetek, beleértve a bedugult és csöpögő orrot, fájdalmat és gyulladást az orrban és torokban, köhögési rohamokat, az általános testi fájdalmakat, lázat és fejfájást, kezelésére alkalmazunk; lásd az U.S.P. 5,196,436 számú, a leírásban hivatkozásként tekintett szabadalmi iratot. A találmányban fontos előny, hogy amikor a hatóanyagokat a készítményben a hatóanyag szállításához bizonyos anyagokkal elegyítjük, akkor a készítmény hosszú távú stabilitását növelő sajátos anyagokat alkalmazunk. Stabil készítményben pozitív hatás létrehozásához a hatóanyagok hatékonyan szállítottak.
A készítmény az illető hatóanyagok szállítására való készítmény előállításához egy gyógyszer hatóanyagot és egy stabilizáló anyagot tartalmaz az egyéb közönségesen ismert alkotórészek mellett. Egy különösen előnyös megvalósításban a készítmény egy oldószert tartalmaz, amely hidrofil, vízzel elegyedő, vízmentes oldószer, amelyben a gyógyászati hatóanyag nem-ionizált formájában, környezeti hőmérsékleten az oldószerben 0,075%-kal egyenlő vagy annál nagyobb százalékos oldódású, és a gyógyászati hatóanyag szabad, nem-ionizált formájában, monomolekuláris diszperzióként van jelen az oldószerben.
A találmány szerinti előnyös gyógyászati hatóanyagok molekulatömege 500 g/mólnál kisebb, vizes oldószerben ionizációra képesek, és nem-ionizált formában az oktanol-víz megoszlási koef?4 . 376/BE ficiensük legalább 100. Az oktanol-víz megoszlási koefficienst A. Martin, P. Bustamante és A.H.C. Chun közük a Physical Pharmacy-ban, Forth Edition, Lea and Febiger kiadó, Philadelphia 237 (1993); amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk.
A találmány szerinti készítményekben levő hatóanyagok a következő gyógyszercsoportoknak legalább egyikébe tartozó hatóanyagok: köhögés elleni szerek; antihisztaminok; nem nyugtató antihisztaminok; orrcseppek; köptetők; mukolitikumok; fájdalomcsillapítók; lázcsillapító gyulladás ellenes szerek, helyi érzéstelenitők és ezek keverékei. Az ilyen hatóanyagok alkalmazását közlő hivatkozások közé tartozik J. G. Hardman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1995). Ezen gyógyászati csoportosításon belül azok a hatóanyagok, amelyek alkalmasak a nyálkaszöveteken keresztül való abszorpcióra. Ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk önmagukban, vagy ezen a módon nem szükségszerűen abszorbeálódó egyéb hatóanyagokkal kombináltan, és létező formálási technikákkal megformálhatjuk .
Amikor nyálkahártya abszorpcióra szánt hatóanyagokat alkalmazunk, akkor a készítmény oldószer részében levő hatóanyagok koncentrációja előnyösen a százalékos oldódási érték 125%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő, előnyösebben a gyógyászati hatóanyag százalékos oldódási értékénél kisebb vagy azzal egyenlő. A találmány szerinti készítmények előnyeinek maximálissá Tételekéhez a hatóanyag előnyösen monomolekuláris diszperzióként van az oldatban. A találmányban alkalmazható abszorbeált hatóanyagok az oldószerrendszerben a készítmény tömegére körülbelül 0,075-25,0%
74.376/BE közötti, előnyösen körülbelül 0,28-10,0% közötti mennyiségben vannak jelen. Előnyös, ha az illető hatóanyag a közölt oldószerrendszerben szabad, nem-ionizált formájában, monomolekuláris diszperzióként van jelen. Azokban az esetekben, ahol a gyógyszer hatóanyag só formákban vagy ionizált formákban létezik, a találmányban előnyös a gyógyszer töltés nélküli szabad (nem só) formájának alkalmazása.
A köhögés elleni szerek különösen a nem szabályozható köhögési rohamok feltartóztatására alkalmazható hatóanyagok. A találmányban alkalmazható köhögés elleni szerek kodein, dextromethorphan, dextrorphan, difenhidramin, hidrokodon, noscapine, oxi-kodon, pentoxi-verin, morfin, folkodein és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. Ezen köhögés elleni szerek közül a dextromethorphan előnyös. A dextromethorphan gyógyászati aktivitásáról köhögés elleni szerként ismert, és az U.S.P. 5, 196,436 számú szabadalmi iratban közük, amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk. A leírás szerinti értelemben a „dextromethorphan racemethorphan-t, 3-metoxi-17-metil-morfinant (dl-cisz-1,3,4,9,10,10a-hexahidro-6-metoxi-ll-metil-2H-10,4a-imino-etano-fenantrén) és ennek gyógyászatilag elfogadható sóit jelenti. A találmány szerinti dextromethorphan tartalmú készítmények előnyösen körülbelül 0,1-9,3% közötti, előnyösebben körülbelül 0,26-6,2% közötti és legelőnyösebben körülbelül 1,164,6% közötti dextromethorphan-t tartalmaznak. Az ilyen dextromethorphan tartalmú készítményekbe egyéb köhögés/megfázás elleni gyógyszer hatóanyagoknak egyéb biztonságos és hatékony mennyiségeit beletehetjük. 74,376/BE
A találmányban alkalmazható antihisztaminok az acrivasztin, azatadin, bróm-feniramin, klór-feniramin, klemasztin, ciproheptadin, dexbróm-feniramin, dimenhidrinát, difenhidramin, doxil-amin, hidroxizin, meklizin, feniramin, fenil-toluxamin, prometazin, piril-amin, tripelenamin, triprolidin és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható nem nyugtató antihisztaminok az asztemizol, cetirizin, ebasztin, fexofenadin, loratidin, terfenadin és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható orrcseppek a fenil-propanol-amin, pszeudoefedrin, efedrin, fenilefrin, oximetazolin és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható köptetek az ammónium-klorid, guaifenesin, ipekakuána folyékony extrakt, kálium-jodid és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható mukolitikumok az acetil-cisztein, ambroxol, bróm-hexin és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladást gátló szerek az acetaminophen, aszpirin, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, nabumeton, naproxen, piroxicam, koffein és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre. A találmányban alkalmazható helyi érzéstelenítő szerek a lidokain, benzokain, fenol, diklonin, benzonotat és ezek keverékei által alkotott csoport, de nem korlátozódnak ezekre.
Oldószerek
A gyógyászati hatóanyag nem-ionizált formáját egy kiválasz74.376/BE tott oldószercsoport alkalmazásával tartjuk fenn. A találmány szerinti készítmények oldószer része körülbelül 60-99,975%, előnyösen körülbelül 70-99% és legelőnyösebben körülbelül 85-98% a készítmény tömegére.
A találmány szerinti oldószer környezeti vagy szobahőmérsékleten rendszerint folyékony. Vízben oldódik vagy vízzel elegyedik. A találmány szerinti oldószereket előnyösen propilénglikol, etanol, polietilénglikol vagy PEG, propilén-karbonát, dietilénglikol-monoetil-éter, poloxamer, glikofurol, glicerin, poli(vinil-pirrolidon) (PVP) , Transcutol™ [ 2- (2-etoxi-etatoxi) -etanol] , Lauroglycol 90™ (zsírsav-észterek és propilénglikol), Labrasol™ (glicerin és polietilénglikol észterek) , Capryol 90™ (propilénglikol-monokaprilát és ezek keverékei, mind beszerezhetők Gattefosse SA. Company of 69804 Saint Priest Cedex-től, Franciaország) és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki. Különösen előnyös a propilénglikol és etanol. Ezen oldószereknek léteznek olyan elegyei, amelyek bizonyos találmány szerinti termékformákhoz különösen előnyösek. Ha a termékforma például elixir, folyadék kapszula vagy folyadékot tartalmazó pasztilla, akkor az oldószer propilénglikol, etanol és PEG elegye. Ha a termékforma permet, akkor az oldószer propilénglikol, etanol, PEG és rendszerint propilén-karbonát elegye. Az ezen elegyeket alkotó egyes oldószerek mennyisége részben a gyártó által igényelt esztétikai előnyöktől függ. Az előző oldószereknek vízmentes formái a legelőnyösebbek.
Kelátképző szerek
Úgy találtuk, hogy kelátképző szerek adagolása a találmány 74 . 376/BE szerinti hatóanyagokra előnyös kémiai stabilizáló hatást gyakorol. Ez a jelenség meglepő módon ott jelenik meg, ahol a kelátképző szer a készítménynek attól a fázisától eltérő fázisban van jelen, amely a hatóanyagot tartalmazza. Például amikor a hatóanyag a készítmény nem-poláris környezetében vagy fázisában oldódik, akkor a kiválasztott kelátképző szernek poláris fázisban, például vízben kell lenni. Ennélfogva, annak ellenére, hogy külön fázisokban vannak, a hatóanyag kémiai stabilitását mégis pozitív módon befolyásolja. Ugyanezt a stabilitási előnyt nem figyeltük meg, amikor a hatóanyag és a kelátképző szer egy oldószerben együttesen oldódik. Ennélfogva a készítményben alkalmazható kelátképző szerek a kiválasztott hatóanyagtól és annak oldhatóságától függnek.
A találmányban alkalmazható kelátképző szerek közé tartoznak a kelát átmenetifém ionok, például vas, réz, cink és egyéb fémek. Elmélethez való kötődés nélkül ésszerűen feltételezhető, hogy a fém kationok játsszák a főszerepet az oxidáló anyagféleségek képződésében. A szabad gyököt képező reakciók magukban foglalják a két különböző vegyértékű hely közötti redox ciklussal való elektronátvitelt. A nehézfém-ionok nyomnyi mennyisége gyakran autooxidációs reakciót katalizál. Ténylegesen kevés, 0,05 ppm fémion elég lehet az oxidáció iniciálására, és a láncreakció terjedési sebességének növelésére. Lásd W. Lund, The Pharmaceutical DODEX 12th Edition, p. 287 & 290, The Pharmaceutical Press (1994), amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk.
A kelátképző szerek kimutatottan csökkentik ezen vegyérték állapotok közötti elektron-átviteli reakciók gyorsaságát. A kel74.376/BE átképző szerek ezen tulajdonsága elnyomja az autooxidációs reakciókat. Ez magyarázhatja, hogy a kelátképző szerek miért védik hatékonyan a gyógyszer hatóanyagokat. Köztudott, hogy az oxidáció sebessége és mértéke nagyobb lúgos pH értékeknél, mint savas pH értékeknél. Ez részben annak következménye lehet, hogy a kétértékű kationok láthatóan lúgos közegben hajlamosabbak az oxidációs reakciók katalizálására. Lásd Townsend M. W. and Byron P. R., „The Effect of Formulation Additives on Degradation of Freeze-Dried Ribonuclease A, Pharmaceutical Research 7, 10, 1086-1091 (1990). Néhány egyéb, oldalláncában nitrogénatommal rendelkező gyógyszervegyület kimutatottan EDTA-val stabilizált; lásd Fog A. G. & Summan A. M-et. Az EDTA hatékonynak bizonyult a gyógyszer és élelmiszerszínezék vegyűletekben levő acetamido-csoportoknak aszkorbinsav jelenlétében fénnyel való lebomlása elleni stabilizálásában; „Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 17 , 107-109 (1992).
A találmányban alkalmazható kelátképző szerek stabilak és hatékonyak nemvizes és vizes közegben, és 5-12 pH érték közötti tartományban. Előnyös kelátképző szereket etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) dinátrium- és kalciumsói, EDTA tetranátriumsója, nátrium-hexametafosztát (SHMP), citromsav, foszforsav, di(hidroxi-etíl)-glicin, 8-hidroxi-kinolin és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki.
A találmányban alkalmazható kelátképző szerek mennyisége az alkotórészek szennyezettsége útján a készítménybe valószínűleg bevitt fémion terheléstől függ. A találmányban a kelátképző szereket a készítmény tömegére körülbelül 0,005-1,000%, előnyösen .376/BE körülbelül 0,150-0,050% és legelőnyösebben körülbelül 0,300-0,010% mennyiségekben alkalmazzuk.
Redukáló szerek
Azt is megfigyeltük, hogy amikor egy redukáló szer az előzőekben közölt találmány szerinti kelátképző szer jelenlétében található meg, akkor a redukáló szer jelentékenyen megnöveli az eltarthatóságot. Ez az eset áll fenn még akkor is, amikor a kelátképző szer a készítményben 0,001%-nyi, kis mennyiségekben van jelen. A meghosszabbított élettartam a redukáló szer antioxidánsként való hatékonyságának hosszú távú javulásába megy át. Elmélethez való kötődés nélkül úgy véljük, hogy a redukciós reakció (a redukáló szer oxidációja) eltérő módon megy végbe, amikor kelátképző szer van jelen. Kelátképző szer jelenlétében az iniciációs folyamat a szuperoxid gyökök fejlődésétől függ, míg kelátképző szer hiányában az 02^-tól eltérő (oxidáló) gyökök vannak jelen iniciáló anyagféleségként. A kelátképző szerek ennélfogva a redukáló szerek levegő általi oxidálásában kettős szerep játszására képesek. Komplexbe viszik a fémnyomokat, amelyek a spontán oxidációt katalizálhatnák, és így megváltoztatják az iniciálás mechanizmusát. A láncreakciót továbbító oxidáló gyökök befogásával lánctörőként is működhetnek. Ennélfogva a redukáló szer kémiai stabilizáló hatása a találmány szerinti hatóanyagokra drámaian megnő. Ez a jelenség meglepő módon akkor megy végbe, amikor a hatóanyag a redukáló szertől eltérő fázisban van. Például ahol a hatóanyag például a készítmény nem poláris környezetében vagy fázisában oldódik, ott a kiválasztott redukáló szernek a poláris fázisban, például vízben kell lenni. Ennél
74.376/BE fogva, annak ellenére, hogy külön fázisokban vannak, a hatóanyag kémiai stabilitása mégis pozitív módon befolyásolt. Ugyanez a stabilitási előny nem figyelhető meg, amikor a hatóanyag és a redukáló szer együtt oldódnak az oldószerben. A készítményben alkalmazható redukáló szerek ezért függnek a kiválasztott hatóanyagtól és annak oldhatóságától.
A redukáló szerek olyan anyagok, amelyek kisebb redoxpotenciállal rendelkeznek, mint az a gyógyszer vagy hatásjavító anyag, amelyet oxidáció ellen védeni szándékozunk. így a redukáló szerek gyorsabban oxidálódnak, mint a gyógyszer vagy hatásjavító anyag, és oxidáló szerek jelenlétében hatékonyak. Lásd W. Lund, The Pharmaceutical DODEX 12th Edition, p. 290, The Pharmaceutical Press (1994), amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk. A találmány szerinti redukáló szerek egy elektródpotenciállal rendelkeznek. Ezt a Nernst egyenlet definiálja, és gyakorlatilag standard elektrokémiai összehasonlító cellák alkalmazásával mérjük. A nyert értékeket ennélfogva voltokban (V) mért E^ standard elektródpotenciálnak nevezzük. A különböző redukáló szerek hatékonyságának értékelésére a különböző anyagokra vonatkozó standard elektródpotenciálok összehasonlítását alkalmazhatjuk; lásd Wells, Pharmaceutical Preformulation, Ellis Horwood Limited Publishing (1988), 168-172; amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk. A találmányban alkalmazható redukció körülbelül -0,119 V-nál nagyobb, előnyösen körülbelül -0,119 - +0,250 V közötti értékű. Előnyös redukáló szereket metabiszulfit és biszulfit sói, beleértve nátrium- és káliumsóikat, ditiotreitol, tiokarbamid, nátrium-tioszulfát, tioglikolsav, terbutil-hidroki
74.376/BE non (TBHQ), acetil-cisztein, hidrokinon és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki.
A találmányban alkalmazható redukáló szerek mennyisége körülbelül 0,005-1,000%, előnyösen körülbelül 0,5000-0,050% és legelőnyösebben körülbelül 0,100-0,010% közötti, a készítmény tömegére.
A redukáló szer a találmány szerinti gyógyszer hatóanyagot a lebomlástól olyan donor-oxidálószerként működve védi, amely inkább magát teszi ki az oxidációnak, mint a hatóanyagot. A kelátképzők is nyújtanak némi gyakorlati védelmet a készítmény alkotórészekben — beleértve illatanyagokat, hűtőanyagokat és édesítőszereket, valamint a csomagolóanyagokból a fémionok potenciális vándorlását — jelenlevő fémionok kelátképzésével. Ilyen fémionok hiányában a fémkatalízis által oxi- és peroxicsoportok csak kevéssé vagy nem fejlődnek. Ez a gyógyszer hatóanyagok stabilizálását eredményezi.
Bár nem meglepő bármilyen redukáló szer és kelátképző szerek együttes alkalmazásának összeadódó hatása, az ezen sajátos redukáló szerek alkalmazásával talált előnyök meglepők. Továbbá egy fémionokat folyamatosan nem fejlesztő rendszerben az összes fémion kelátképzéséhez szükségeshez képest feleslegben alkalmazott kelátképző mennyiségek alkalmazásának megfigyelt előnyei szintén meglepők. Anélkül, hogy elmélethez kívánnánk kötődni, úgy véljük, hogy egy feleslegben levő kelátképző, például EDTA, jelenlétében egy redukáló szer, például metabiszulfit elbomlása meglepően késleltetett. A találmány szerinti készítményben a redukáló szer jelenlétének fenntartása a készítményben levő a gyógy . 376/BE szer hatóanyagok nagyobb mennyiségeinek megőrzését szolgálja.
Adott esetben alkalmazott alkotórészek
A találmány szerinti készítményekben vizet alkalmazhatunk. A találmányban a víz maximális mennyisége a készítmény tömegére körülbelül 10%, előnyösen körülbelül 1-10%, előnyösebben körülbelül 5-10% és legelőnyösebben körülbelül 5-8%.
A megfázást és influenzát kezelő gyógyszerekben rendesen megtalálható alkotórészeket alkalmazhatjuk a leírásba közölt gyógyszer hatóanyagokkal. Ilyen alkotórészeket az U.S.P. 5,196,436 számú, a leírásban hivatkozásként tekintett szabadalmi iratban közölnek. Ezenkívül a következő alkotórészeket alkalmazhatjuk a találmányban :
Puffereket és puffer keverékeket — beleértve a 8-11 közötti pKa értékű bázikus puffereket egyedüli komponensekként, például trietanol-amint, trometamint, aminosavak sóit, például glicint, glicil-glicint, glutamint vagy egyéb aminosavak alkálikus sóit, foszfát, karbonát alkálikus sóit és ezek keverékeit. A pufferek a készítmények nyállal való hígításánál 8-10 közötti tartományon belül ellenállóvá teszik a készítményt a pH érték változással szemben.
Édesítőszereket, aszpartámot, szacharint és sóit, Sucralose™-! (árusüja a McNeil Specially Producis Co., New Brunswick, NJ); Proswee!™-! (árusüja a Virginia Dare Exirac! Co., New York, NY); Magnaswee!™-! (árusüja a MAFCO Wordwide Corp., Licorice Division, Camden, NJ) ; ammónium-glicirrizináioi, annak sói, Talin™-! (Thaumaün) és hígíioü iermékeü, például Talin GA90-e! (árusíija a Talin Food Company, Birkenhead, Anglia); és
74.376/BE
Acesulfame K-t és ezek keverékeit. Mivel az édesítőszerekkel előállított termékeket orálisan fogyasztják, előnyös, ha a termékek, például pasztillák cukormentes, nem kariogén édesítőszereket hasznosítanak. Ez azt jelenti, hogy az édesítőszert a kariogén baktériumok nem metabolizálják a szájüregben, és ennélfogva nem alakulhat ki savas környezet. Amennyiben ez nem lehetséges, akkor a termékeket úgy formálhatjuk, hogy egy 7-nél nagyobb, előnyösen 8 pKa értékű alkálikus puffért tartalmazzon, a szájüreg előkondicionálásához.
Ízesítő szereket, beleértve ánizst, borsmenta olajat, szegfűszeg-olajat, eukaliptuszt, citromot, zöld citromot (apró citromfajta), méz-citromot, vörös gyümölcsöt (red fruit), mentát, grapefruit-ot, narancsot, cherry cola-t és ezek keverékeit.
Érzékelési anyagok. A találmányban szintén alkalmazható érzékelési anyagokat hűtőszerek, nyálképző szerek, melegítő anyagok által alkotott csoportból választunk ki. Ezek az anyagok a készítményekben előnyösen a készítmény tömegére körülbelül 0,001-10%, előnyösen körülbelül 0,1-1% mennyiségben vannak jelen .
Megfelelő hűtőszerek és melegítőszerek a karboxamidok, mentolok, timol, kámfor, kapszikum, fenol, eukaliptus-olaj, benzil-alkohol, szalicil-alkohol, etanol, szegfűszeg-rügy olaj és hexil-rezorcin, ketálok, diolok és ezek keverékei. Előnyös melegítőszerek a timol, kámfor, kapszikum, fenol, benzil-alkohol, szalicil-alkohol, etanol, szegfűszeg-rügy olaj, és hexil-rezorcin, nikotinát-észterek, például benzil-nikotinát, ketálok, diolok és ezek keverékei.
74.376/BE
Előnyös hűtőszerek a paramentán-karboxamid anyagok, például az N-etil-p-mentán-3-karboxamid (WS-3, forgalmazza a Sterling Organics), az U.S.P. 4,136,163 számú szabadalmi irat tanításai szerint, amelyet teljes egészében hivatkozásként tekintünk a leírásban. Előnyös hűtőszerek a paramentán-karboxamid anyagok, például az N-etil-p-mentán-3-karboxamid. Egyéb előnyös paramentán-karboxamid anyag az N,2,3-trimetil-2-izopropil-butánamid, amely „WS-23-ként ismert, és a WS-3 és WS-23 keverékei.
További előnyös hűtőszereket mentol, a ΤΚ-10-ként ismert, Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japán, által forgalmazott 3—1-mentoxi-propán-l,2-diol, az MGA-ként ismert, Haarmann and Reiner által előállított mentőn—glicerin-acetál, Frescolat1M-ként ismert, Haarmann and Reiner által előállított mentil-laktát és ezek keverékei.
További hűtőszerek a gyűrűs szulfonok és szulfoxidok és egyéb anyagok, amelyeket mind közölnek az U.S.P. 4,032,661 számú szabadalmi iratban, amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk.
A „mentol és „mentái kifejezések a leírás szerinti értelemben ezen vegyületek jobbra- és balraforgató izomerei és racém keverékei.
A TK-10-et részletesen közlik az U.S.P. 4,459,425 számú szabadalmi iratban, amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk.
A találmány szerinti nyálképző szerek közé tartozik a Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japán, által előállított Jambu®.
74.376/BE
Alkalmazási eljárás
A hatóanyagoknak, egy adag forma szájba helyezésével a véráramba való szállítását a kívánt hatástól függően két fő alcsoportba osztályozhatjuk. Az egyik esetben a hatóanyag lenyelés után (azaz a gyomorból, vékonybélből vagy vastagbélből) a vér abszorpcióba szállított, a másik esetben pedig, ahol a hatóanyagnak a mukoadhezív anyagok által való visszatartása következtében az abszorpció vagy az abszorbancia jelentős százaléka a szájüreg membránjain keresztül megy végbe, akár közvetlenül, akár elnyúló időtartamok alatt. Ezt az útvonalat általában „szájon át vagy „száj nyálkahártya abszorpciónak nevezzük, szemben az előzővel, amelyet klasszikusan perorális útvonalnak hívunk. A hatóanyag szállítás perorális útvonala az összes gyógyszernél messze a legáltalánosabban alkalmazott, jól tanulmányozott, és Mayerson, M., részletesen kifejti a Principles of Drug Absorption, Chapter 2 in „Modern Pharmaceutics,· 2th ed., G.S. Banker and C. T. Rhodes, editors, Marcel Dekker Inc., New York (1990)-ben .
Hatóanyag szállítási eljárások tekintetében általában elfogadott, hogy nagyon gyors terápiás hatás elérése céljából a száj belsejében a nyálkahártya általi szállításnak a nyelv alatti területet kell megcéloznia; lásd D. Harris and J.R. Robinson, Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 81, 1 (1992). Az ilyen adagolási formákat a nyelv alá, a száj alsó felületére helyezéshez és valamenynyi ideig ott tartásához tervezik. Úgy találtuk azonban, hogy nagyon gyors abszorpcióval nagy növekedést érhetünk el a bioló74.376/BE giai hozzáférhetőségben, amikor a találmány szerinti készítményeket a száj nyálkahártya membránjainak bármelyikére, sőt a nyelvre helyezzük és lenyeljük.
A találmány formája a folyékony elixir oldat. Ezt a szájon belül található nyálkahártya membránok bármelyikére való alkalmazásra szánjuk. Ezt elérhetjük egy orvosi cseppentő alkalmazásával, amelyet a beadandó megfelelő mennyiség jelzésére kalibrálunk, és a lenyelést megelőzően az elixírt a nyelvre fecskendezzük. Az elixírt a szájba és torokba porlaszthatjuk, és azután lenyeljük. Kapszulázhatjuk néhány burok formába, amelyek hordozhatóvá, és kényelmesen szállíthatóvá és beadhatóvá teszik anélkül, hogy folyékony elixir mennyiségét ki kellene mérni. A kapszulázó burkolatok például keménycukorkák, mint a pasztillákhoz alkalmazottak, zselatin vagy keményítő alapú burkok. Az elixírt kicsiny, eldobható üvegcsébe csomagolhatjuk, amely gyorsan kinyitható és a szájba fecskendezhető vagy önthető, a teljes üvegcse pontosan egy terápiás adagot tartalmaz. A találmány szerinti készítmény jellemző adagformái legfeljebb körülbelül 3 ml-t, előnyösen körülbelül 0,2-3 ml-t tartalmaznak.
Az egyik előnyös forma a folyadék kapszulázása egy keménycukorka vagy zselatin burokba. A burok a nyálkahártya előkezelésére való anyagokat tartalmaz, és ezáltal növeli a belső folyadéktartalomból a hatóanyag abszorpcióját. Az előkezelés a burokanyag szívásával vagy rágásával megy végbe, és azt az előnyt nyerjük, hogy a nyálkahártya kezelése az időben elkülönítve, először megy végbe, amelyet az abszorbeálandó hatóanyag megjelenése követ. A nyálkahártya membránok előkezelésére való anyagok . 376/BE például a membrán átjárhatóságot növelik, amelyek a szakterületen általánosan ismertek, például mentol, borsmenta-olaj, felületaktív anyagok, például poliszorbát 80 vagy poloxamer. A nyálkahártya membrán előkezelés másik példáját azok az előzőekben felsorolt pufferek alkotják, amelyek előkondicionálhatják a nyál mikrokörnyezeti pH értékét a 8-11 közötti tartományban.
1. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Propilénglikol 80,664
2 Etanol (100%) 9,000
3 Tisztított víz 5, 000
4 Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát (dinátrium EDTA) 0,050
5 Nátrium-szacharinét 0,650
6 Borsmenta aromaanyag 2,000
7 Acesulfame K1 0,450
8 Takasago 10^ 0,100
9 Menton-glicerin-acetál 0,300
10 Etil-mentán-karboxamid 0,070
11 Monoammónium-glicirri zinát 0, 150
12 Dextromethorphan bázis 1,466
13 Nátrium-metabiszulfit 0, 10
Összesen 100,00
1. Acesulfame K, beszerezhető a Nutrinova Inc. Company of
74.376/BE
Somerset, NJ-08873, USA,-tői.
2. TK 10, beszerezhető a Takasago Company of Rockleigh, NJ-07657, USA,-tői.
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénlikolt és a folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t) . Összekeverjük a kelátképző szert (dinátrium-EDTA), redukáló szert (nátrium-metabiszulfit) és vizet, és egyöntetűségig keverjük. Az elegyet beletesszük az edénybe, és körülbelül 2 óra hosszat keverjük. Az ízesítőanyagoknak és színezőanyagoknak a maradék etanollal készült előkeverékét beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük. A keverőedényben a készítményt az atmoszférára nyitva körülbelül 10 percig pihenni hagyjuk. A készítményt egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Borostyánüveg palackokba öntjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk.
Az elixírből körülbelül 1,5 g-ot cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük. A dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérbe.
2, példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 2,055
74.376/BE
2 Etanol (100%) 10,000
3 Propilénglikol 63,075
4 Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) 0,1%
5 Trietanol-amin 3, 740
6 Szukralóz 0,150
7 Pro-Sweet Liquid K 0,700
8 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
9 Ízesítőszer 0,015
10 Színezőanyag 0, 005
11 Guaiphenesin 20,00
12 Nátrium-metabis zulfit 0,200
Összesen 100,00
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózzal, monoammónium-glicirrizináttal), és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénglikolt, folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid Kt) és a puffért (trietanol-amint, egy folyadékot). Egyesítjük a dinátrium-EDTA-t, nátrium-metabiszulfitot és vizet, és addig keverjük, míg tiszta nem lesz. Az elegyet beletesszük az edénybe, beletesszük a guaiphenesint, és a keverést körülbelül 2 órán át folytatjuk. Az ízesítőanyagoknak és színezőanyagoknak a maradék etanollal készült előkeverékét beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük. A keverőedényben a készítményt az atmoszférára nyitva körülbelül .376/BE percig pihenni hagyjuk. A készítményt egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Borostyánüveg palackokba öntjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk.
Az elixírből körülbelül 1,0 ml-t cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük. A dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérbe.
3. példa
Folyadékpermet
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 1,425
2 Nátrium-hexametafoszfát (SHMP) 0,050
3 Propilénglikol 95,355
5 Szukralóz 0,300
6 Pro-Sweet Liquid K 0,700
7 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
8 Ízesítőszer 0, 015
9 Színezék^ 0,005
10 Nátrium-tioszulfát 0,100
10 Etil-mentán-karboxamid 0,070
Összesen 100,00
1. Green Shade CSL-15689, beszerezhető a Warner Jenkins Co., St. Louis, MO, USA,-tői.
A propilénglikol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szuk74.376/BE ralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz), és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a többi propilénglikolt és a folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t) . A nátrium-hexametafoszfátot (SHMP-t) és a nátrium-tioszulfátot vízben oldjuk és addig keverjük, míg az oldat tiszta lesz, az elegyet beletesszük az edénybe, és az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. Az ízesítőanyagoknak és színezőanyagoknak a maradék etanollal készült előkeverékét beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük. A keverőedényben a készítményt az atmoszférára nyitva körülbelül 10 percig pihenni hagyjuk. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,075 g/ml). Kézzel működtetett porlasztó pumpa és üvegbe töltjük. Például a Calmar-Albert GmbH által előállított Mistette Mark II, amely 0,2 ml/működtetés mennyiséget szállító, 16 mm magas viszkozitás fej szerkezettel felszerelt.
A szájba három egyedi adagot permetünk. A dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérbe, és permetezés alatt a permetezett folyadék egy része érintkezik a torokterülettel, amely további előnyt biztosít, például az ott található irritált köhögés receptorokat elzsibbasztja.
74.376/BE
4. példa
Pólyádékpermet
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 3,425
2 Etanol (100%) 5,350
3 Propilénglikol 41,315
4 Propilén-karbonát 40,000
5 Trietanol-amin 3,740
6 Dinátrium-editinsav (dinátrium EDTA) 0,050
7 Szukralóz 0,300
8 Pro-Sweet Liquid K 0,700
9 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
10 Ízesítőszer 0,015
11 Tisztított víz 5,000
12 Kálium-metabiszulfit 0.050
13 Színezőanyag 0,005
Összesen 100,00
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük továbbá a propilén-karbonátot és propilénglikolt, folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t), redukáló szert és a puffért (trietanol-amint, egy folyadékot) . Az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. A keverőedényben a készítményt az atmoszférára nyitva körülbelül 10 percig pihenni hagy74.376/BE juk. Az ízesítőanyagoknak és színezőanyagoknak a maradék etanollal készült előkeverékét beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,075 g/ml). Kézzel működtetett porlasztó pumpa és üvegbe töltjük. Például a Calmar-Albert GmbH által előállított Mistette Mark II, amely0,2 ml/működtetés mennyiséget szállító, 16 mm magas viszkozitás fej szerkezettel felszerelt.
A szájba három egyedi adagot permetezünk. A dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérbe, és permetezés alatt a permetezett folyadék egy része érintkezik a torokterülettel, amely további előnyt biztosít, például az ott található irritált köhögés receptorokat elzsibbasztja.
5. példa
Folyadéktöltetű pasztilla
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 2,055
2 Etanol (100%) 2, 000
3 Tisztított víz 5, 000
4 Propilénglikol 89,775
5 Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát 0, 050
6 Szukralóz 0, 300
7 Pro-Sweet Liquid K 0, 700
8 Monoammónium-glicirrizinát 0, 050
9 Ízesítőszer 0, 015
.376/BE
10 Színezőanyag 0,005
11 Nátrium-metabis zulfit 0,050
Összesen 100,00
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerek (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénglikolt és a folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t) . Az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. Az ízesítőanyagokból és színezőanyagokból a maradék etanollal, dinátrium EDTA-val, nátrium-metabiszulfittál és vízzel előkeveréket készítünk és beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Egy általánosan alkalmazott eljárással — például extrudálással — egyedi, körülbelül 1,0 ml folyadékot tartalmazó töltött pasztillákat készítünk.
Egy személy egy folyadékkal töltött pasztillát a szájába tesz és addig szívja, amíg az a folyadéktöltetet kiengedi. A pasztillaburok szívásának hatásán keresztül a köhögés némi enyhülését kapjuk. Amikor a folyadéktöltetet kiengedi, a dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérben.
6. példa
Folyadék töltetű pasztilla
74.376/BE
Tételek Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 2,055
2 Etanol (100%) 2,000
3 Tisztított víz 5,000
4 Propilénglikol 5,000
5 Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) 0,050
6 Szukralóz 0,300
7 Pro-Sweet Liquid K 0,700
8 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
9 Ízesítőszer 0,015
10 Színezőanyag 0, 005
11 Zsírsav-észterek és propilénglikol^ 10,00
12 Nátrium-metabiszulfit 0, 100
Összesen 100,00
Lauroglicol 90, beszerezhető a Gattefosse SA. Company of 69804 Saint Priest Cedex-től, Franciaországból.
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénglikolt, zsírsav-észtereket és propilénglikolt és a folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t). A dinátrium EDTA-ból, nátrium-metabiszulfitból vizes előkeveréket készítünk, és beletesszük az edénybe. Az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. Az ízesítőanyagokból és színezőanyagokból előkeveréket készítünk a maradék etanollal, és beletesszük
74.376/BE a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Egy általánosan alkalmazott eljárással — például extrudálással — egyedi, körülbelül 1,0 ml folyadékot tartalmazó töltött pasztillákat készítünk.
Egy személy egy folyadékkal töltött pasztillát a szájába tesz és addig szívja, amíg az a folyadéktöltetet kiengedi. A pasztillaburok szívásának hatásán keresztül a köhögés némi enyhülését kapjuk. Amikor a folyadéktöltetet kiengedi, a dextromethorphan gyorsan abszorbeálódik a vérben, és a köhögés enyhülését kapjuk 10 percen belül.
7, példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 2,055
2 Guaifenesin 20, 00
3 Etanol (100%) 10,000
4 Propilénglikol 53,135
5 Trietanol-amin 3,740
6 Szukralóz 0,150
7 Pro-Sweet Liquid K 0,700
8 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
9 Ízesítőszer 0,015
74.376/BE
10 Színezőanyag 0,005
11 Dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát (dinátrium EDTA) 0,050
12 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol^ 10,0
13 Nátrium-metabiszulfit 0,100
Összesen 100,00
Transcutol P, beszerezhető a Gattefosse SA. Company of 69804 Saint Priest Cedex-től, Franciaországból.
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyaghoz (dextromethorphan bázishoz), és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénglikolt, 2-(etoxi-etoxi)-etanolt, Guaifenesint és a folyékony édesítőszereket (Pro-Sweet Liquid K-t) és a puffért (trietanol-amint, egy folyadékot) . Az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. Az ízesítőanyagokból és színezőanyagokból előkeveréket készítünk a maradék vízzel és etanollal, valamint a dinátrium EDTA-val és nátrium-metabiszulfittal, és beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk.
Az elixírből körülbelül 1,0 ml-t cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük.
74.376/BE
8. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Klór-feniramin bázis 0,263
2 Pszeudoefedrin bázis 4,593
3 Etanol (100%) 10,000
4 Propilénglikol 83,974
5 S zukralóz 0, 150
6 Pro-Sweet Liquid K 0,700
7 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
8 Ízesítőszer 0,015
9 Színezőanyag 0,005
10 Di(hidroxi-etil)-glicin 0,050
11 Dinátrium EDTA 0,10
12 Nátrium-metabiszulfit 0,10
Összesen 100,00
Az etanol egy részét hozzáadjuk a hatóanyagokhoz (klór-feniramin bázishoz, pszeudoefedrin bázishoz) és a szilárd édesítőszerekhez (szukralózhoz, monoammónium-glicirrizináthoz) , és enyhe melegítéssel (30°C-on) folyamatosan keverjük. Ebbe az edénybe beletesszük a propilénglikolt, a folyékony édesítőszereket (ProSweet Liquid K-t), di(hidroxi-etil)-glicint és a puffért (trietanol-amint, egy folyadékot). Az összes anyag feloldódásáig, körülbelül 2 órán át keverjük. Az ízesítőanyagokból és színezőanyagokból a propilénglikollal, dinátrium EDTA-val, nátriummetabiszulfittál és a maradék etanollal előkeveréket készítünk, 74.376/BE és beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogén oldat nyeréséig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük (terméksűrűség = 1,07 g/ml). Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk.
Az elixírből körülbelül 1,0 ml-t cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük.
A klór-feniramin és pszeudoefedrin gyorsan abszorbeálódik a vérbe.
9. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Acetoaminophen 27,169
2 Dextromethorphan bázis 1,195
3 Pszeudoefedrin bázis 2, 671
4 Etanol (100%) 10,000
5 Propilénglikol 51,885
6 Poli(vinil-pirrolidon)1 2, 170
7 Trietanol-amin 3,740
8 Szukralóz 0, 150
9 Pro-Sweet Liquid K 0,700
10 Monoammónium-glicirrizinát 0,050
11 Ízesítőszer 0,015
12 Színezőanyag 0,005
13 Nátrium-metabiszulfit 0, 050
14 Dinátrium EDTA 0,200
Összesen 100,00
74.376/BE
PVP-K17PF, beszerezhető a BASF Corp.-tői.
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist és a pszeudoefedrin bázist az alkohol egy részében feloldjuk. Egy másik tartályban a propilénglikolt körülbelül 70°C-ra melegítjük. Ha már minden anyag megolvadt és tiszta folyadék formájában van, akkor hozzáadjuk az acetoaminophent, és folyamatos keverés mellett folytatjuk a melegítést 110-120°C-ig. Ha a folyadék már tiszta, akkor eltávolítjuk a hőforrást. Az anyagot szobahőmérsékletre hűtjük. A keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan és pszeudoefedrin előkeverékhez. Hozzáadjuk a folyékony édesítőszert (Pro-Sweet Liquid K-t) és a puffért (trietanol-amint) is.
Az összes anyag feloldódásáig keverünk. A maradék alkohollal az ízesítőszerekből és színezőanyagokból előkeveréket készítünk és hozzáadjuk a dinátrium EDTA-t és nátrium-metabiszulfitot, és beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogenitásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk. Az elixírből körülbelül 1,84 g-ot cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük.
10. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Etanol (100%) 88,334
2 Víz 10,000
74.376/BE
3 Dextromethorphan bázis 1,466
4 Etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) 0,10
5 Nátrium-metabis zulfit 0,10
Összesen 100,00
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist az alkohol egy részében oldjuk. Egy másik tartályba a vízhez hozzáadjuk a dinátrium EDTA-t és a nátrium-metabiszulfitot, és egyöntetűvé válásig keverjük. Ezt a keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan bázishoz.
Az összes anyag feloldódásáig keverjük. Az alkohol fennmaradó részét beletesszük. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogenitásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk. Az elixírből körülbelül 1,84 g-ot cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük.
11. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Etanol (100%) 84,434
2 Ví z 10,000
3 Dextromethorphan bázis 1,466
4 Etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) 0, 50
5 Esztétikai csomagolás^ 4,000
6 Nátrium-metabiszulfit 0,05
Összesen 100,00
74.376/BE 1 lásd az előző példákat
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist az alkohol egy részében oldjuk. Egy másik tartályba vízben oldjuk az EDTA-t és a nátrium-metabiszulfitot. Egyöntetűvé válásig keverjük, és szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt a keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan bázishoz.
Az összes anyag feloldódásáig keverjük. Az alkohol fennmaradó részét, az EDTA-t és az esztétikai csomagolást beletesszük a csaknem teljesen tiszta oldatot tartalmazó edénybe. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogénné válásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk. Az elixírből körülbelül 1,5 g-ot cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük.
12, példa
Rágható, puha zselatinkapszulák
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Propilénglikol 25,572
2 Glicerin 10,000
3 Dextromethorphan bázis 1,100
4 Acetoaminophen bázis 32,500
5 Pszeudoefedrin bázis 2,458
6 Poli(vinil-pirrolidon) 4, 170
7 Esztétikai csomagolás-'- 4,000
74.376/BE
8 Víz 10,000
9 Dinátrium-kalcium-etilén-diamin-tetra- acetát (EDTA) 0, 050
10 Glicerin és polietilénglikol-észterek^ 10,00
11 Nátrium-metabiszulfit 0,15
Összesen 100,00 lásd az előző példákat
Labrasol, beszerezhető a Gattefosse SA. Company of 69804 Saint Priest Cedex-től, Franciaországból.
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist az alkohol egy részében oldjuk. Egy másik tartályban a vizet és a metabiszulfitot körülbelül 70°C-ra melegítjük. Hozzáadjuk az acetoaminophent, és folyamatos keverés mellett folytatjuk a melegítést 110-120°C-ig. Ha a folyadék már tiszta, akkor eltávolítjuk a hőforrást. Az anyagot lehűtjük szobahőmérsékletre. A keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan és pszeudoefedrin keverékhez. Egyöntetűségig keverjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Az összes anyag feloldódásáig keverünk. A maradék alkoholt, poli(vinil-pirrolidon)-t, nátrium-metabiszulfitot, glicerint és polietilénglikol-észtereket és az esztétikai csomagolást beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. Homogenitásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Az előző készítmény alkalmazásával rágható, puha zselatin kapszulákat megtöltünk. Az illető zselatin kapszulák a kereskedelemben beszerezhetők, például az R.P. Scherer, of Petersberg-től, Florida,-tói. Körülbelül 1,84 g elixírt viszünk a szájba a kapszula szétrágásával, majd lenyeljük.
74.376/BE
13. példa
Rágható, puha zselatinkapszulák
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Polietilénglikol 74,750
2 Glicerin 10,000
3 Dextromethorphan bázis 1, 100
4 Esztétikai csomagolás^ 4,000
5 Víz 10,000
6 Dinátrium-kalcium-etilén-diamin-tetra- acetát (EDTA) 0,050
7 Nátrium-metabiszulfát 0,10
Összesen 100,00 lásd az előző példákat
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist az alkohol egy részében oldjuk. Egy másik tartályban a vizet, nátrium-metabiszulfitot és dinátrium-kalcium EDTA-t tisztává válásig keverjük. A keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan-hoz. Egyöntetűségig keverjük, és szobahőmérsékletre hűtjük. Az összes anyag feloldódásáig keverünk. A maradék alkoholt és az esztétikai csomagolást beletesszük a csaknem teljes oldatot tartalmazó edénybe. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogenitásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Az előző készítmény alkalmazásával rágható, puha zselatin kapszulákat megtöltünk. Az illető zselatin kapszulák a kereskedelemben kaphatók, például az R.P. Scherer, of Petersberg-től, Florida. Körülbelül 1,84 g elixírt viszünk a szájba a kapszula szétrágásával, majd lenyeljük.
74.376/BE
14. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 0,714
2 Propilénglikol 20,2
3 Etanol (95%) 24,3
4 Polietilengiikol1 22,6
5 Dinátrium EDTA 0,100
6 Ízesítőszerek 0,340
7 Színezék 0,034
8 Fenol 2, 14
9 Nátrium-szacharinát 0,150
10 Tisztított víz 28,922
11 Nátrium-metabis zulfit 0, 50
Összesen 100,00
Carbowax 400, beszerezhető a Union Carbid-tól.
A dextromethorphan-t és fenolt keverés közben hozzáadjuk a propilénglikolhoz. Keverés közben fokozatosan hozzáadjuk a polietilénglikolt, alkoholt, izesítőanyagokat és a nátrium-szacharinátot. Keverés közben hozzáadunk 10%-os tisztított vizes oldatként egybázisú nátrium-foszfátot. Vizes oldatként keverés közben beletesszük a színezőanyagot. A nátrium-metabiszulfitot a maradék vízmennyiségben feloldjuk, és keverés közben hozzáadjuk a teljes térfogathoz.
Ί4.376/BE
15. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 0,286
2 Propilénglikol 20, 45
3 Etanol (95%) 16, 3
4 Polietilénglikoll 22, 6
5 Egybázisú nátrium-foszfát 0,240
6 í zesítős zerek 0, 004
7 Színezék 0,034
8 Nátrium-szacharinét 0,200
9 Dinátrium EDTA 0,1
10 Tisztított víz 39,586
11 Nátrium-metabiszulfit 0,20
Összesen 100,00
Carbowax 400, beszerezhető a Union Carbid-tól.
A dextromethorphan-t keverés közben hozzáadjuk a propilénglikolhoz. Keverés közben fokozatosan hozzáadjuk a polietilénglikolt, alkoholt, ízesitőanyagokat és a nátrium-szacharinátot. Keverés közben hozzáadunk 10%-os tisztított vizes oldatként egybázisú nátrium-foszfátot. Vizes oldatként keverés közben beletesszük a színezőanyagot. A nátrium-metabiszulfitot a maradék vízmennyiségben feloldjuk, és keverés közben hozzáadjuk a teljes térfogathoz.
74.376/BE
16. példa
Orális alkalmazásra való folyadék
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 1,47
2 Poloxamer^ 33,56
3 Etanol 10, 51
4 Nátrium-szacharinét 0,3
5 Monoammónium-glicirrrizinát 0, 05
6 Ízesítőszerek 1,40
7 Víz 13,42
8 Nátrium-metabiszulfit 0, 1
9 Dinátrium EDTA 0,1
10 Propilénglikol 39,09
Összesen 100,00 1 Poloxamer (Pluronic F127), beszerezhető a BASF Specialty Chemicals, Mount Olive, NJ,-tői.
Előállítás:
A propilénglikolt és a poloxamert beletesszük egy tiszta edénybe (fő keverék). Keverés közben a keveréket a poloxamer megolvadásához szükséges módon melegítjük. Ha már egyöntetű oldatot nyertünk, a hőforrást eltávolítjuk, és folytatjuk a keverést. Egy külön edénybe (alkoholos előkeverék) beletesszük az alkoholt, dextromethorphan bázist és a monoammónium-glicerizinátot, és egyöntetűségig keverjük. Egy másik edényben (vizes előkeverék) beletesszük a vizet, EDTA-t, nátrium-szacharinátot, aceszulfámot és nátrium-metabiszulfitot. Az összes anyag feloldódásáig keverjük.
.376/BE
Az alkoholtartalmú előkeveréket beletesszük a poloxamert tartalmazó főkeverékes edénybe. Egyöntetűségig keverjük. Keverés közben a vizet tartalmazó előkeveréket beletesszük a fő edénybe, és a keverést egyöntetűségig folytatjuk. Ezt követően a kívánt íz komponenst adjuk hozzá, és egyöntetűségig keverjük. Egy megfelelő eszközzel körülbelül 1,5 g folyadékot viszünk a szájba.
17, példa
Köhögés kezelésére való folyadék
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 1,465
2 Guaifenesine 20, 00
3 Nátrium-metabis zulfit 0,10
4 Dinátrium EDTA 0,10
5 Nátrium-szacharinét 0, 40
6 Monoammónium-glicirrizinát 0,15
7 Aceszulfám 0, 50
8 Etanol 10, 51
9 Ví z 24, 61
10 Propilénglikol 10, 95
11 Poloxamert 29, 08
12 Ízesítőanyag 1,40
Összesen 100,00 1 Pluronic F127 (BASF Specialty Chemicals, Mount Olive, NJ.)
Előállítás:
A propilénglikolt és poloxamert beletesszük egy tiszta
74.376/BE edénybe (főkeverék). Keverés közben a keveréket a poloxamer megolvadásához szükséges módon melegítjük. Ha már egyöntetű oldatot nyertünk, a hőforrást eltávolítjuk, és folytatjuk a keverést. Egy külön edénybe (alkoholos előkeverék) beletesszük az alkoholt, guaifenesint, dextromethorphan bázist és a monoammónium-glicerizinátot, és egyöntetűségig keverjük. Egy másik edényben (vizes előkeverék) beletesszük a vizet, EDTA-t, nátrium-szacharinátot, aceszulfámot és nátrium-metabiszulfltot. Az összes anyag feloldódásáig keverjük.
Az alkoholtartalmú előkeveréket beletesszük a poloxamert tartalmazó főkeverékes edénybe. Egyöntetűségig keverjük. Keverés közben a vizet tartalmazó előkeveréket beletesszük a fő edénybe, és a keverést egyöntetűségig folytatjuk. Ezt követően a kívánt íz komponenst adjuk hozzá, és egyöntetűségig keverjük. Egy megfelelő szállító eszközzel körülbelül 1 g folyadékot viszünk a szájba.
18. példa
Orális beadáshoz való folyadék
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Dextromethorphan bázis 2,20
2 Nátrium-metabiszulfit 0,10
3 Dinátrium EDTA 0,10
4 Nátrium-szacharinét 0,40
5 Monoammónium-glicirri zinát 0,15
6 Aces zulfám 0,50
7 Ízesítőanyag 1,40
74.376/BE
8 Pszeudoefedrin-hidroklorid 6, 00
9 Poloxamer^ 34,5
10 Propiléngliol 30,72
11 Etanol 10,51
12 Víz 13,42
Összesen 100
Pluronic F127 (BASF Specialty Chemicals, Mount Olive, NJ.)
Előállítás :
A propilénglikolt és a poloxamert beletesszük egy tiszta edénybe (főkeverék). Keverés közben a keveréket a poloxamer megolvadásához szükséges módon melegítjük. Ha már egyöntetű oldatot nyertünk, a hőforrást eltávolítjuk, és folytatjuk a keverést. Egy külön edénybe (alkoholos előkeverék) beletesszük az alkoholt, dextromethorphan bázist és a monoammónium-glicirrizinátot, és egyöntetűségig keverjük. Egy másik edényben (vizes előkeverék) beletesszük a vizet, pszeudoefedrin-hidrokloridot, EDTA-t, nátrium-szacharinátot, aceszulfámot és nátrium-metabiszulfitot. Az összes anyag feloldódásáig keverjük.
Az alkoholtartalmú előkeveréket beletesszük a poloxamert tartalmazó főkeverékes edénybe. Egyöntetűségig keverjük. Keverés közben a vizet tartalmazó előkeveréket beletesszük a fő edénybe, és a keverést egyöntetűségig folytatjuk. Ezt követően a kívánt íz komponenst adjuk hozzá, és egyöntetűségig keverjük. Egy megfelelő szállító eszközzel körülbelül 1 g folyadékot viszünk a szájba.
74.376/BE
19. példa
Folyékony elixir
Tételek # Anyag %-os összetétel (tömeg%)
1 Etanol (100%) 88,334
2 Víz 10, 00
3 Dextromethorphan bázis 1,466
4 Etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) 0,10
5 Nátrium-metabiszuIfit 0, 10
Összesen 100,00
Előkeverék készítéséhez a dextromethorphan bázist az alkohol egy részében oldjuk. Egy külön tartályba vízbe tesszük a dinátrium EDTA-t és a nátrium-metabiszulfitot, Ezt a keveréket hozzáadjuk a dextromethorphan bázishoz.
Az összes anyag feloldódásáig keverjük. Az alkohol fennmaradó részét beletesszük. A készítményt körülbelül 10 percig az atmoszférikus nyomásra nyitott edényben pihenni hagyjuk. Homogénné válásig keverjük, és egy US # 100 lyukbőségű szitán szűrjük. Borostyánüveg palackokba töltjük, és egyesített sapka/kalibrált gyógyszer csepegtető szerkezettel lezárjuk. Az elixírből körülbelül 1,0 g-ot cseppentünk a nyelvre, és azután lenyeljük vagy változó adagtérfogatokkal megfelelően adagoljuk.
74.376/BE

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Folyékony készítmény, előnyösen egy gyógyszer hatóanyagot, az illető hatóanyag oldására egy oldószert és a készítménynek az illető hatóanyagot tartalmazó fázisától eltérő fázisában jelenlevő kelátképző szert tartalmazó, javított stabilitású orális készítmény.
  2. 2. Folyékony készítmény, előnyösen egy gyógyszer hatóanyagot, az illető hatóanyag oldására egy oldószert, kelátképző szert és körülbelül -0,119 V-nál nagyobb, előnyösen körülbelül 0,119 — +0,250 V közötti Εθ elektródpotenciálú redukáló szert tartalmazó, javított stabilitású orális készítmény.
  3. 3. Folyékony készítmény, előnyösen egy gyógyszer hatóanyagot, az illető hatóanyag oldására egy oldószert, a készítménynek az illető hatóanyagot tartalmazó fázisától eltérő fázisában jelenlevő kelátképző szert és körülbelül -0,119 V-nál nagyobb, előnyösen körülbelül -0,119 — +0,250 V közötti E^ elektródpotenciálú redukáló szert tartalmazó, javított stabilitású orális készítmény .
  4. 4. Az 1. , 2. és 3. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a kelátképző szer és a redukáló szer az 5-12 közötti pH értéktartományban és vizes és nemvizes oldószerkészítményekben aktív.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a kelátképző szert etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) dinátrium- és kalciumsói, tettranátrium EDTA, nátrium-hexametafoszfát (SHMP), citromsav, foszforsav, di(hidroxi-etil)-glicin, 8-hidroxi-kinolin és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki, előnyösen etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) kalcium- vagy nátriumsója.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a
    74.376/BE kelátképző szer mennyisége a készítmény tömegére 0,005-1,000%, előnyösen 0,050-0,150% és legelőnyösebben 0,300-0,010%.
    7- A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a redukáló szert metabiszulfit és biszulfit sói, beleértve nátrium- és káliumsóikat, ditiotreitol, tiokarbamid, nátrium-tioszulfát, tioglikolsav, terbutil-hidrokinon (TBHQ), acetil-cisztein és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki, előnyösen metabiszulfit nátrium- és káliumsói.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amelyben a redukáló szer mennyisége a készítmény tömegére 0,005-1,000%, előnyösen 0,050-0,500%, legelőnyösebben 0,010-0,200% közötti.
  8. 9. Az 1-8. igénypontok szerinti, egy gyógyszer hatóanyagot egy hidrofil, vízzel elegyedő, vízmentes oldószerben tartalmazó készítmény, amelyben a nem-ionizált formájában levő gyógyszer hatóanyag százalékos oldódási értéke az oldószerben környezeti hőmérsékleten 0,075%-kal egyenlő vagy nagyobb, és a gyógyszer hatóanyag szabad, nem-ionizált formában, monomolekuláris diszperzióként van az oldószerben és a közölt vízben.
  9. 10. Az 1-9. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a gyógyszer hatóanyagok molekulatömege 500 g/mólnál kisebb, vizes oldószerben ionizációra képesek, és nem-ionizált formában az oktanol/víz megoszlási koefficiensük legalább 100.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyszer hatóanyagot köhögés elleni szerek; antihisztaminok; nem nyugtató antihisztaminok; orrcseppek; köptetők; fájdalomcsillapító mukolitikumok; lázcsillapító gyulladás ellenes szerek, helyi érzéstelenítők és ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk ki.
  11. 12. Az 1-11. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a
    74.376/BE gyógyszer hatóanyagok koncentrációja az oldószerben az illető hatóanyag százalékos oldhatósági értékének 125%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő.
    13, Az 1-12. igénypontok szerinti készítmény, amelyben a gyógyszer hatóanyag az oldószerben a készítmény tömegére 0,075-25,0%, előnyösen 0,28-10,0% mennyiségben van jelen.
  12. 14. Az 1-13. igénypontok szerinti készítmény, amelyben az oldószer a készítmény tömegének 60-99,975%-át, előnyösen 70-99%-át, legelőnyösebben 85-98%-át teszi ki.
  13. 15. Az 1-14. igénypontok szerinti készítmény, amelyben az oldószer hidrofil, vízzel elegyedő és vízmentes, amelyet propilénglikol, etanol, polietilénglikol vagy PEG, propilén-karbonát, dietilénglikol-monoetil-éter, poloxamer, glikofurol, glicerin, poli (vinil-pirrolidon) PVP, 2-(2-etoxi-etatoxi)-etanol, zsírsav-észterek és propilénglikol, glicerin- és polietilénglikol-észterek, propilénglikol-monokaprilát és ezek keverékei által alkotott csoportból választunk ki.
  14. 16. Eljárás az l.,2. és 3. igénypontok szerinti készítmények előállítására, amelyben az illető eljárást, az illető legfeljebb 3,0 ml teljes adagtérfogatú készítmény orális beadásával, légúti betegségek kezelésére alkalmazzuk.
  15. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, amelynél az illető készítményt a száj nyálkahártya membránjai közül bármelyikre helyezzük .
    A meghatalmazott:
    BeliczQ László szabadalmi ngwiwl az S.B.G. & K. Szabadalnu ptyvivői Iroda í /Uga/M Γ
    74.376/BE H-1062 BuaapdsyAndrássy út 113.
    Telefon: 45flÓ0O Fax: 461-1099
HU0202797A 1999-09-29 2000-09-26 Compositions having improved stability HUP0202797A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15654099P 1999-09-29 1999-09-29
US09/467,333 US20020082307A1 (en) 1999-01-11 1999-12-20 Compositions having improved stability
US17928900P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/US2000/026402 WO2001022967A1 (en) 1999-09-29 2000-09-26 Compositions having improved stability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202797A2 true HUP0202797A2 (hu) 2003-01-28
HUP0202797A3 HUP0202797A3 (en) 2004-05-28

Family

ID=27387886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202797A HUP0202797A3 (en) 1999-09-29 2000-09-26 Compositions having improved stability

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1216044A1 (hu)
JP (1) JP2003510279A (hu)
CN (1) CN1211085C (hu)
AU (1) AU770376B2 (hu)
BR (1) BR0014441A (hu)
CA (1) CA2385990A1 (hu)
CO (1) CO5210868A1 (hu)
CZ (1) CZ2002947A3 (hu)
HU (1) HUP0202797A3 (hu)
MX (1) MXPA02003312A (hu)
PE (1) PE20010627A1 (hu)
WO (1) WO2001022967A1 (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1411955A4 (en) * 2001-07-31 2006-07-05 Wyeth Corp SUCRALOSE FORMULATIONS FOR COVERING UNANGEAN TASTE
US7138133B2 (en) * 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
US20050249802A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 The Procter & Gamble Company Softgel encapsulated pharmaceutical compositions comprising concentrated active ingredients
TWI489984B (zh) * 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
KR20140024292A (ko) 2011-04-01 2014-02-28 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. 치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
CA2873093A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
CN104350041A (zh) 2012-05-07 2015-02-11 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经系统疾病的组合物和方法
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
NZ701832A (en) 2012-05-23 2016-08-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
SG11201407322QA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175377A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
AU2013311349A1 (en) 2012-09-08 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2014276346A1 (en) 2013-06-04 2015-12-24 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
EP3212626B1 (en) 2014-10-27 2018-11-07 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
CN110845355A (zh) 2015-01-06 2020-02-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5100898A (en) * 1990-01-25 1992-03-31 Richardson-Vicks Inc. Antitussive liquid compositions containing dyclonine
ES2139647T3 (es) * 1992-12-04 2000-02-16 Mayor Pharma Lab Inc Composicion analgesica pulverizable y metodo de su empleo.
JP2946015B2 (ja) * 1994-03-10 1999-09-06 小林化工株式会社 安定な抗ウィルス点滴用注射剤
US6461622B2 (en) * 1994-09-07 2002-10-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical compositions
JPH10101581A (ja) * 1996-09-26 1998-04-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd 塩酸ブロムヘキシンの安定化製剤及び安定化方法
IT1303684B1 (it) * 1998-10-30 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di apomorfina in soluzione stabili nel tempo.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02003312A (es) 2002-10-04
CA2385990A1 (en) 2001-04-05
BR0014441A (pt) 2002-06-11
JP2003510279A (ja) 2003-03-18
CN1211085C (zh) 2005-07-20
EP1216044A1 (en) 2002-06-26
WO2001022967A1 (en) 2001-04-05
CN1376065A (zh) 2002-10-23
CZ2002947A3 (cs) 2002-08-14
CO5210868A1 (es) 2002-10-30
AU770376B2 (en) 2004-02-19
AU7986500A (en) 2001-04-30
HUP0202797A3 (en) 2004-05-28
PE20010627A1 (es) 2001-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU770376B2 (en) Compositions having improved stability
CA2356881C (en) Compositions having improved delivery of actives
JP2006525986A (ja) 喉に医薬活性剤をデリバリーするための菓子製品
HUP0105279A2 (hu) Javított stabilitású készítmények
AU771478B2 (en) Compositions having improved stability
US20030118613A1 (en) Compositions having improved delivery of actives
ZA200201892B (en) Compositions having improved stability.
MXPA01007020A (en) Compositions having improved stability
MXPA01007016A (en) Compositions having improved stability
AU2004200445A1 (en) Compositions having improved stability
MXPA01007015A (en) Compositions having improved delivery of actives

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees