KR20140024292A - 치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제 - Google Patents

치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140024292A
KR20140024292A KR1020137025326A KR20137025326A KR20140024292A KR 20140024292 A KR20140024292 A KR 20140024292A KR 1020137025326 A KR1020137025326 A KR 1020137025326A KR 20137025326 A KR20137025326 A KR 20137025326A KR 20140024292 A KR20140024292 A KR 20140024292A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
copolymer
formulation
enhancer
antigen
cancer
Prior art date
Application number
KR1020137025326A
Other languages
English (en)
Inventor
스태픈 아이 홍 휴
Original Assignee
유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. filed Critical 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크.
Publication of KR20140024292A publication Critical patent/KR20140024292A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 피부 또는 점막 표면을 통한 치료제의 침투를 향상시키는 감열성, 점막부착성 생물고분자 제제를 제공한다. 일 실시예에서, 상기 생물고분자 제제는 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜의 공중합체, 라우로카프람(laurocapram) 및, 선택적으로, 1 이상의 치료제를 포함한다. 또한, 자궁경부암을 포함한 암의 국소 치료를 위한 상기 생물고분자 제제의 용도가 제공된다.

Description

치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제{THERMO-SENSITIVE, MUCOADHESIVE OR DERMOADHESIVE, AND PENETRATION-ENHANCING FORMULATIONS FOR TOPICAL DELIVERY OF THERAPEUTICS}
본 발명은 치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제에 관한 것이다.
본 출원은 각각 2011년 4월 1일 및 2012년 2월 24일자로 출원된 미국특허 가출원 제61/470,551호 및 제61/602,769호에 대한 우선권주장을 수반하며, 모든 도면, 표 및 핵산 서열을 포함하는 전체로서 본 명세서에 포함된다.
자궁경부암은 조기에 발견되어 치료되지 않는 한 치명적인 질환이다. 자궁경부암 사례의 99.7%가 1 이상의 15-18 종양원성(oncogenic types) 인유두종 바이러스(human papillomavirus)(4-6)와 병원적으로(etiologically) 관련이 있다. 자궁경부암의 85% 이상이 개발도상국과 기타 유래로 자원이 부족한 국가에서 발병되며, 이들 국가에서 자궁경부암은 여성의 암에 의한 주된 사망 원인이다(1). 전암성 병변(pre-cancerous lesions) 또는 전기 자궁경부암이 진단 및 치료되는 경우 대부분의 고등급 자궁경부암이 예방될 수 있다.
현재, 전암성 병변 또는 전기 자궁경부암은 값싼 스크리닝 방법, 이를테면 아세트산(초산) 또는 루골 용액(요오드)을 사용한 시각 검사를 이용하거나, 14 고위험형 HPV를 검출할 수 있는 신규하고 적합한 HPV-DNA 시험(careHPV, Qiagen)을 이용하여 검출될 수 있다. 다만, 전암성 자궁경부 이형성증에 대한 적합한 치료방법이 결여되어 있다. 현재 이용되고 있는 비싸고 침습적인(invasive) 치료방법(한랭요법(cryotherapy), 추형생검(cone biopsies) 및 환상투열절제술(loop electrosurgical excision procedure))은 모두 일반적으로 전문적인 부인병적 종양학 서비스(gynecologic oncology service) 형태의 확립된 의료 기반시설과 숙련된 의료진을 필요로 한다. 상기 의료 서비스에 접근하기 위한 경제적 수단과 이동 수단이 없는 많은 고위험 집단에 대해, 이러한 자원은 무익하다. 따라서, 저자원 셋팅(low resource settings)에서 스크리닝에 대한 제한사항이 제기되어오고 있는 한편, 양성을 나타내는 환자들을 위한 대안 치료방법에 대한 충족되지 않은 시급한 세계적 요구가 남아있다. 이러한 잔존 과제는 고위험형 HPV에 의해 발병되는 전암성 자궁경부 이형성증 병변에 대한 신규한 치료방법을 창안하고, 상피내암 및/또는 침윤성 자궁경부암으로의 진행을 방지하는 것이다. 상기 치료방법은 저렴하고, 용이하게 자기 투여되거나 지역 의료기관의 숙달된 보건 전문가에 의해 쉽게 적용되어야 하며, 극한의 온도가 존재할 수 있고, 공간이 제한적이며, 물과 전기가 부족한 대부분의 빈곤 집단에서도 시행될 수 있는 단일 방문 "스크린, 치료 및 예방" 공공 보건 모델에 이용될 수 있는 1회 복용 치료(single dose therapy)로 효과적이어야 한다.
본 발명은 상피내암 및/또는 침윤성 자궁경부암으로의 진행을 방지하는 것을 목적으로 하는 것으로, 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 1 이상의 화학치료제의 직접 국소 전달용 비침습 전달 시스템으로서의 신규한 공중합체 및 약물 침투강화제 제제를 제공한다.
유리하게는, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성이고, 소량 및 대량의 치료적 활성 화합물, 이를테면 52개 이상의 아미노산을 갖는 단백질의 일반 또는 질환 피부(경피 전달), 또는 점막(경점막 전달)을 통한 침투를 강화시킨다. 이러한 특성은 자궁경부 변형층에 대한 삽입 및 직접 적용이 용이하도록 상온에서 고체상이고 체온에서 즉시 용융되어 점막에 부착되며 전체 이형성 편평상피를 통한 화학치료제의 침투를 강화시키는 특성을 갖는 상기 공중합체/강화제 제제에 함유된 안정적이고 활성이 있는 화합물의 전달을 촉진시킨다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 고중합체/강화제 제제는 1 이상의 치료제 또는 화합물의 전달에 맞춰지고 최적화될 수 있는 폴록사머(poloxamer) 188(P188), 프로필렌글리콜(PG) 및 라우로카프람(laurocapram)(LP)의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 피부 또는 점막 표면의 종양성 및 비종양성 증식 병변을 치료하기 위한 광범위한 화합물의 감열성, 표피부착성 또는 점막부착성이며 침투강화된 국소 전달용 공중합체/강화제 제제의 용도를 제공한다. 일 실시예에서, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는, 자궁경부, 질, 외음부, 항문, 직장, 눈, 귀, 구강, 비인두(nasopharynx), 후두부, 및 두경부를 포함하나 이에 한정되지 않는, 일반 또는 질환 피부 또는 점막 표면을 통한 국소 치료용 치료제의 전달을 강화시킨다.
일 실시예에서, 본 발명은 HPV 관련 자궁경부 병변, 이를테면 자궁경부 상피내종양 제1기 또는 제2기(CIN I, CIN II)를 포함하는 전암성 저등급 자궁경부 이형성증과 고등급 이형성증(CIN III); 외음부암(vulvar cancer); 질암 또는 질종양; 자궁내막암(endometrial cancer); 후두암(laryngeal carcinoma); 두경부암; 피부암; 연성 섬유종(skin tags); 손, 발, 및 말단부(extremities)의 일반 HPV 관련 사마귀(warts); 및 건선(psoriasis)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 종양성 또는 비종양성 증식 질환의 치료에 이용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 소량 또는 대량의 치료제 화합물 및 생분자의 피하 또는 점막하 조직으로의, 또는 내재하는 카테터(indwelling catheter)를 갖는 주사 또는 정맥 전달에 의한 피하 주사에 대한 대안으로서 체순환으로의 경피 또는 경점막 전달 시스템(또는 장치)로 이용될 수 있다.
도 1은 *Br1 함유 폴록사머 188/프로필렌글리콜/라우로카프람(P188/PG/LP) 공중합체/강화제 제제의 온도 프로파일(thermal profile)을 나타낸다. 시차주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter) 곡선은 상기 약물 전달 제제의 열적 특성을 나타내고, 상기 제제는 1mM *Br1, 38 아미노산 세포독성 펩타이드, 0.4M 라우로카프람(laurocapram)(LP)이 부가된 다양한 비율의 폴록사머(poloxamer) 188(P188) 및 프로필렌글리콜(PG)을 함유한다.
도 2는 쥐의 자궁경부 편평상피(최초 배율 10X)의 현미경 사진을 나타낸다. (A) 자궁경관과 그것의 좌측 및 우측 분관(branches)을 따라 형성된 편평상피의 H&E 착색. (B) 약물 전달 제제를 함유하는 상기 P188/PG가 용융되어 자궁경부/자궁각 양자에서 상기 자궁경부 점막 표면에 부착되는 것을 나타내는 연속 섹션(consecutive section)의 형광현미경 사진. (B') LP가 부재하는 경우(우측 자궁경관) 외, 상기 P188, PG 및 LP를 함유하는(좌측 자궁경관) 상기 약물 전달 제제에서, 화살표로 표시된 두께를 통한 펩타이드 함유 약물 전달 제제의 삽입 6시간 후 라우로카프람(laurocapram) 강화된 침투의 변화도를 나타내는 패널 B에서 박스의 상세사항을 확대한 도면. 점막부착성 플루오르세인 이소티오시아네이트가 결합된(FITC-conjugated) *Br1의 집중 착색(Intense staining)이 자궁경관 및 자궁각 양자의 점막 표면에서 관찰된다. 집중 착색은 플루오르세인 이소티오시아네이트가 결합된(FITC-conjugated) *Br1이 용융되어, 양 자궁각으로 이어지는 상기 자궁경부 내부관(endocervical canal) 및 자궁경부 내부(endocervix)를 연결하는 상기 자궁경부 변형층의 상기 점막 표면에 부착된다는 것을 나타낸다.
서열번호 1은 TRIP-Br1 유인 펩타이드(*Br1)의 아미노산 서열이다.
서열번호 2는 TRIP-Br2 유인 펩타이드(*Br2)의 아미노산 서열이다.
본 발명은 화합물의 국소 및 경피(transdermal) 또는 경점막(transmucosal) 전달을 위한 공중합체/강화제 제제를 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성이며, 피부 또는 점막 표면을 통한 치료제의 침투를 강화한다. 또한 자궁경부암을 포함하는 암의 국소 치료용으로서의 상기 공중합체/강화제 제제의 치료 용도가 제공된다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 전달 시스템은 폴록사머(poloxamer) 188 (P188)과 프로필렌글리콜의 공중합체, 상기 침투강화제 라우로카프람(laurocapram) 및, 선택적으로 1 이상의 치료제를 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 상기 전달 제제는 대량의 세포독성 펩타이드, 이를테면 TRIP-Br1 유인 펩타이드(*Br1) 및/또는 TRIP-Br2 유인 펩타이드(*Br2)를 포함하는 TRIP-Br 유인 펩타이드의 국소 전달을 위해 사용될 수 있다. TRIP-Br 유인 펩타이드는 증식세포(8-10)에서 세포사(cell death)의 신규 메커니즘을 유도하는 E2F-반응형 프로모터에서 상기 TRIP-Br 인티그레이터(integrator) 기능의 교란을 목적으로 하고, 이에 따라, 본 발명에 따른 상기 TRIP-Br 유인 펩타이드의 국소 전달은 전암성 자궁경부 이형성증(pre-cancerous cervical dysplasia)의 국소 치료를 제공할 뿐만 아니라 자궁경부암의 전암성 증상의 진행을 저지한다.
상기 예에서 나타난 것과 같이, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 감열성이고, 이는 상기 자궁경부 변형층(transformation zone)내로의 삽입을 용이하게 하기 위해 상온에서 고체이고 정상 체온(physiological temperature)에서 즉각적으로 용융된다. 또한, 상기 공중합체/강화제 제제는 자궁 점막에 부착되고 자궁 점막을 통한 펩타이드의 침투를 강화시킨다.
일 실시예에서, 본 발명은 세포학적으로 자궁경부 상피내 종양 제1기 또는 제2기(CIN I, CIN II)로 정의되는 인간 HPV 관련 저등급 자궁경부 이형성증 또는 고등급 이형성증(CIN III)의 국소 치료를 위해 사용되어 상피내 암종(carcinoma in situ (CIS)) 및 침윤성 자궁경부암(invasive cervical cancer)(11)으로의 진행을 저해할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 피부 및 점막 표면을 통한 치료제의 비침습성, 표적화된 전달을 가능하게 한다. 또한, 상기 공중합체/강화제 제제는 안전하고, 저렴한 성분을 이용하고, 투여가 용이하며, 광범위한 임상(clinical settings)에 이용되기에 적합하다. 상기 공중합체/강화제 제제는 극온, 고습도, 저광, 공간 부족 또는 전기 또는 물의 적절한 공급 부족 조건하에서도 보건 전문가에 의하거나 환자 본인에 의해 쉽게 투여될 수 있다.
치료제 화합물의 국소 전달용 공중합체/강화제 제제
본 발명의 일 측면은 치료제의 국소 전달용 공중합체/강화제 제제를 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성이고, 피부 또는 점막 표면의 최대 두께를 통한 치료제의 침투를 강화시킨다.
일 실시예에서, 상기 신규한 국소 전달 제제는 감열성 고분자, 점막부착성 또는 표피부착성 고분자, 침투강화제 및 선택적으로, 1 이상의 치료제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 1 이상의 감열성 고분자, 1 이상의 점막부착성 또는 표피부착성 고분자 및 1 이상의 침투강화제의 공중합체를 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜의 공중합체, 상기 침투강화제 라우로카프람(laurocapram) 및 선택적으로, 1 이상의 치료제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 및 폴록사민(poloxamine)을 포함하는 1 이상의 고분자 물질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 유용한 폴록사머(poloxamer)는 폴록사머(poloxamer) 188, 407, 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 및 403을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 유용한 폴록사민(poloxamine)은 폴록사민(poloxamine) 304, 504, 701, 702, 704, 707, 901, 904, 908, 1101, 1102, 1104, 1301, 1302, 1304, 1307, 1501, 1502, 1504, 및 1508을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴리락트산 및 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스 및 유도체(이를테면, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스 및 알킬셀룰로오스), 가교형 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 디에틸아미노에틸덱스트란, 폴리(시아노아크릴레이트), PEG와 PLA의 공중합체, 폴리(락틱-코-글리콜릭산), 폴리(오르쏘에스테르) 및 하이드로겔을 포함하는 1 이상의 고분자 물질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 고분자 물질은 약학적으로 허용가능하고, 생분해성이며, 점막부착성 또는 표피부착성이고/이거나 피부 및/또는 점막 표면을 통한 치료제의 침투를 강화시킨다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 1 이상의 점막부착성 또는 표피부착성 물질을 더 포함한다. 일 실시예에서 상기 점막부착성 또는 표피부착성 물질은 상기 공중합체/강화제 제제의 피부 또는 점막, 예컨대, 자궁경부 상피(cervical epithelium)에 대한 부착을 증진시킨다. 바람직하게는, 상기 점막부착성 또는 표피부착성 물질은 또한 피부 및/또는 점막 표면을 통한 치료제의 침투를 강화시킨다.
본 발명에 따른 유용한 점막부착성 또는 표피부착성 물질은 폴리올, 이를테면, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 및 부틸렌글리콜; 글리세롤에스테르를 포함하는 글리콜 유도체, 이를테면, 프로필렌글리콜의 올레산 에스테르; 및 비이온화성(non-ionizable) 글리콜에테르 유도체, 이를테면, 에톡시디글리콜을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 유용한 점막부착성 또는 표피부착성 물질은, 또한 고분자, 이를테면, 폴리에틸렌글리콜 카프릴릭/카프릭 글리세라이드; 비닐 고분자(예컨대, 폴리하이드록시에틸아크릴레이트, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈); 셀룰로오스 유도체, 이를테면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰오로스; 다당류, 이를테면, 알지닉산 및 소듐알지네이트를 포함할 수도 있다.
일 실시예에서, 상기 국소 전달 제제는 1 이상의 침투강화제를 더 포함한다. 본 발명에 따른 유용한 침투강화제는 라우로카프람(laurocapram), 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르, n-데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드디메틸포름아마이드, 수크로스모노올레이트, 아미드 및 기타 질소 화합물(예컨대, 우레아, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민), 유기산(예컨대, 시트르산, 숙신산), N-메틸-2-피롤리딘, 보라지오일(borage oil), 테트라하이드로피페린(tetrahydropiperine, THP), 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질알코올, 미리스틸(myristyl)알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올), 지방산(예컨대, 올레산), 지방산에스테르(예컨대, 이소프로필미리스테이트(myristate), 이소프로필팔미테이트), 폴리올(예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤), 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트(monolaurate) 및 레시틴(lecithin)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 침투개질제는 특정 점막부착성 또는 표피부착성 물질과 결합되어 침투를 강화시키거나 저해시킬 수 있는데, 예를 들어, 프로필렌글리콜과 결합된 경우 침투강화제로 작용하나, 폴리에틸렌글리콜과 결합된 경우 침투저해제로 작용한다. 공중합체/저해제 제제는 환경사고 또는 캐타스트로페(catastrophe)간 방출되는 독성물질을 포함하나 이제 한정되지 않는 유해한 화합물의 피부 또는 점막 표면을 통한 침투를 저지하는데 사용될 수 있다. 상기 실시예에서, 상기 공중합체/저해제 제제는 환자 보호의 형태 또는 화학, 생물, 방사선, 핵제, 및 감염성 작용제, 신종 인플루엔자(pandemic influenza) 및 기타 응급 감염성 질환에 대한 의료 대책(medical countermeasure, MCM)으로서의 역할을 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 공중합체/강화제 제제는 상온에서 고체 또는 반고체(semi-solid)이고, 체온보다 다소 낮은 온도에서 용융된다. 일반적으로 상온은 30℃ 미만, 28℃ 미만, 25℃ 미만, 23℃ 미만, 20℃ 미만, 또는 18℃ 미만이다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 30℃~42℃, 32℃~40℃, 33℃~40℃, 35℃~38℃, 또는 34℃~37℃ 범위의 온도에서 용융되거나, 용융되기 시작한다. 일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃, 35℃, 36℃, 또는 37℃ 초과의 온도에서 용융되거나, 용융되기 시작한다. 일 실시예에서, 상기 생물고분자 제제는 45℃, 44℃, 43℃, 42℃, 41℃, 40℃, 39℃, 38℃, 37℃, 36℃, 35℃, 또는 34℃ 미만의 온도에서 용융되거나, 용융되기 시작한다.
상기 공중합체/강화제 제제에 요구되는 열적 성질은 상기 감열성 고분자 물질, 상기 점막부착성 물질, 상기 침투강화제 및/또는 상기 치료제를 포함하는, 다양한 성분의 상대적인 비(예컨대, 중량비 또는 몰양)를 조절함으로써 이루어질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 20~95중량%, 약 25~90중량%, 약 30~85중량%, 약 35~80중량%, 약 40~70중량%, 약 50~90중량%, 약 50~85중량%, 약 60~90중량%, 약 30~40중량%, 약 30~50중량%, 약 70~90중량%, 약 70~85중량% 또는 약 70~80중량%의 고분자 물질을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 5~90중량%, 약 10~80중량%, 약 10~70중량%, 약 10~60중량%, 약 10~50중량%, 약 10~40중량%, 약 10~35중량%, 약 10~30중량%, 약 10~20중량%, 약 5~30중량%, 약 5~20중량%, 약 5~15중량% 또는 약 15~30중량%의 점막부착성 또는 표피부착성 물질을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 또는 공중합체/저해제 제제는 각각 약 0.1~1M, 약 0.2~0.9M, 약 0.3~0.8M, 약 0.4~0.7M, 또는 약 0.2~0.5M 범위의 농도로 침투강화제 또는 침투저해제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 또는 공중합체/저해제 제제는 각각 0.05M, 0.1M, 0.15M, 0.2M, 0.3M, 0.4M, 0.5M, 0.6M, 0.7M, 0.8M, 0.9M, 1.0M, 1.5M, 2M, 2.5M 또는 3M 초과의 농도로 침투강화제 또는 침투저해제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 또는 공중합체/저해제 제제는 각각 7M, 6M, 5M, 4.5M, 4M, 3.5M, 3M, 2.5M, 2M, 1.5M, 1M, 0.9M, 0.8M, 0.7M, 0.6M 또는 0.5M 미만의 농도로 침투강화제 또는 침투저해제를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜을 약 100:0, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 10:90, 또는 0:100의 비율(w/w)로 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜을 약 70:30 (37℃, 중심체온) 또는 약 65:35 (34℃, 피부온도)의 비율(w/w)로 포함한다.
일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 0.1~1M, 약 0.2~0.9M, 약 0.3~0.8M, 약 0.4~0.7M 또는 약 0.2~0.5M의 농도로 라우로카프람(laurocapram)을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 0.4M의 라우로카프람(laurocapram)을 포함한다.
상기 공중합체/강화제 제제는 종래에 없었던 침투 강화제를 이용한 소량 또는 대량의, 52개 이상의 아미노산을 갖는 대형 펩타이드 및 단백질, 핵산, 경피 또는 경점막 전달에 적합하지 아니한 특이한 물리화학적 구조 및/또는 성질을 갖는 화합물, 화학치료제, 항암제 또는 항종양제, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제, 항균제, 항신생물제, 면역조절제, 항염증제, 사이토카인 및 케모카인(예컨대, 인터루킨), 분비촉진제(secretagogues) 및/또는 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)을 포함 또는 미포함하는 인슐린 제조와 같은 당뇨병 치료용에 적합한 물질, 급성 및/또는 만성 항혈전에 적합한 물질(예컨대, 저분자량 헤파린), 및 현재 피하 또는 근육 내 주사 또는 내재하는 카테터(indwelling catheter)를 통한 정맥 전달에 의해 투여되는 백신항원을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 치료제의 국소 전달을 위해 사용될 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 치료제의 국소 전달 및 대량의 치료용 생물분자(biomolecules), 이를테면 인슐린, 항혈전제 및 백신항원의 경피 또는 경점막 전달에 유용하다.
역으로, 공중합체/저해제 제제는 환경사고 또는 캐타스트로페(catastrophe)간 방출되는 독성물질을 포함하나 이제 한정되지 않는 유해한 화합물의 피부 또는 점막 표면을 통한 침투를 저지하는데 사용될 수 있다. 상기 실시예에서, 상기 공중합체/저해제 제제는 환자 보호의 형태 또는 화학, 생물, 방사선, 핵제, 및 감염성 작용제, 신종 인플루엔자(pandemic influenza) 및 기타 응급 감염성 질환에 대한 의료 대책(medical countermeasure, MCM)으로서의 역할을 할 수 있다.
상기 제제에 있어서, 유용한 유인 펩타이드의 예시는, TRIP-Br1 유인 펩타이드 (*Br1) (ATGCLLDDGLEGLFEDID) (서열번호 1) 및 TRIP-Br2 유인 펩타이드 (*Br2) (TGFLTDLTLDDILFADID) (서열번호 2)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 TRIP-Br 유인 펩타이드를 포함하며, 이는 미국특허 제7,223,733호에 개시되어 있다. (청구항 제1항 내지 제5항 참고)
상기 제제에 있어서, 유용한 화학치료제 및 항암제/항종양제의 예시는, 플루오로우라실(5-fluorouracil), 클로람부실(chlorambucil), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 빈크리스틴(vincristine), 부티오닌 설폭시민(sulfoximine), 아스파라기나아제(asparaginase), 블레오마이신(bleomycin), 부슐린(busulin), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 아드리아마이신(adriamycin), 탁소테르(taxotere), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cispiatin), 카르무스틴(carmustine), 클라드리빈(cladribine), 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil), 9-디하이드로탁솔(9-dihydrotaxol), 미토마이신(mitomycin), 아비라테론(abiraterone), 아시비신(acivicin), 테니포사이드(teniposide), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산염(acodazole hydrochloride), 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2), 아크로닌(acronine), 티오구아닌(thioguanine), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 티오테파(thiotepa), 암바무스틴(ambamustine), 부설판(busulfan), 아메탄트론아세테이트(ametantrone acetate), 아미독스(amidox), 암루비신(amrubicin), 멀캡토퓨린(mercaptopurine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 파클리탁셀 펜토스타틴(paclitaxel pentostatin), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 독소루비신(doxorubicin), 에토포사이드(etoposide), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 하이드록시우레아(hydroxyurea), BRC/ABL 길항제(antagonists), 브레플레이트(breflate), 브레퀴나 소듐(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부도티탄(budotitane), 아미포스틴(amifostine), 악티노마이신(actinomycin), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 칼루스테론(calusterone), 카라세마이드(caracemide), 카베타이머(carbetimer), 플록슈리딘(floxuridine), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜파란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡산트론(mitoxantrone), 플리아마이신(pliamycin), 프로카바진(procarbazine), 스트렙토조신(streptozocin) 및 빈블라스틴(vinblastine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 백신항원은, 예를 들어, 종양항원, 병원성생물 유래 항원, 이를테면 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충일 수 있다. 따라서, 몇몇 실시예에서, 상기 항원은 예컨대, 헤파티티스 A 바이러스(HAV), 헤파티티스 B 바이러스(HBV), 헤파티티스 C 바이러스(HCV), 헤르페스심플렉스바이러스(HSV), 인간면역결핍바이러스(HIV), 인유두종바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자바이러스(예컨대, 인플루엔자 A 바이러스), 및 광견병바이러스와 같은 바이러스로부터 유도되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 실시예에서, 상기 항원은 예컨대, 콜레라, 디프테리아, 파상풍, 스트렙토코쿠스(예컨대, 스트렙토코쿠스 A 및 B), 스트렙토코쿠스뉴모니아(Streptococcus pneumonia) (예컨대, 90 초과의 혈청형, 이 중 침습성 질환을 야기하는 88%는 23가 다당류 백신임), 백일해(pertussis), 나이세리아메닌지티디스(Neisseria meningitides) (예컨대, 메닌지티디스 A, B, C, W, Y), 나이제리아고노리아(Neisseria gonorrhoeae), 헬리코박터피롤리(Helicobacter pylori), 해모필루스인플루엔자(Haemophilus influenza) (예컨대, 해모필루스 인플루엔자 B형)와 같은 박테리아로부터 유도되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 다른 실시예에서, 항원을 함유하는 상기 폴리펩타이드는 기생충, 예컨대, 말라리아 기생충으로부터 유도된다. 기타 항원은 유아 질환, 이를테면 폴리오(polio), 홍역(measles), 이하선염(mumps) 또는 풍진(rubella)에 대해 면역력을 갖게 하는데 사용되는 물질을 포함한다.
다만, 다른 실시예는 진성 당뇨병(diabetes mellitus)(제1형 및 제2형)의 치료에 적합한 물질과 혈전증 및 전혈전증 증상(예컨대, 심정맥 혈전증, 폐색전증, 만성 심방세동, 인공심판막, 겸상적혈구)의 예방 및 치료에 적합한 물질의 함유물(inclusion)을 제공한다. 당뇨병에 대한 상기 물질의 비제한적인 예시는 인슐린 및 인슐린 아날로그(analogs)(예컨대, 리스프로(휴마로그), 휴뮬린(이소판, 중간형), 노보로그(아스파트), 레브미어(디트미어), 란투스(글라르긴), 및 기타 작은 분자, 이를테면 메트포민(metformin), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 상기 분자를 함유하는 조합물 (예컨대, 메트포민과 로지글리타존, 로지글리타존과 글리메피리드))를 포함한다. 상기 조성물에 합체될 수 있는 기타 화합물은 비구아니드(biguanide), 이를테면 메트포민(글루코파지); 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)(TZDs), 이를테면 로지글리타존과 피오글리타존; 설포닐우레아(sulfonylurea), 이를테면 톨부타미드(tolbutamide)(Orinase), 아세토헥사미드(acetohexamide)(Dymelor), 톨라자미드(tolazamide)(Tolinase), 클로르프로파미드(chlorpropamide)(Diabinese), 글리피지드(glipizide)(Glucotrol), 글리부리드(glyburide)(Diabeta, Micronase, Glynase), 글리메피리드(glimepiride)(Amaryl) 또는 글리클라지드(gliclazide)(Diamicron); 비설포닐우레아(nonsulfonylurea) 분비촉진제, 이를테면 메글리티니드(예컨대, 레파글리니드(repaglinide)(Prandin) 및 나테글리니드(nateglinide)(Starlix); 및 알파-글루코시다아제 저해제, 이를테면 미글리톨(miglitol)(Glyset) 또는 아카라보스(acarabose)(Precose, Glucobay)를 포함한다. 급성 및/또는 만성 전혈전증 또는 혈전증 증상을 예방 또는 치료하기 위한 상기 치료제의 비제한적 예시는 미분획(unfractionated) 및 저분자량 헤파린, 이를테면 알데파린(ardeparin)(Normiflo), 베미파린(bemiparin)(Hibor, Ivor, Zibor, Badyket), 세르토파린(certoparin)(Sandoparin), 달테파린(dalteparin)(Fragmin), 에녹사파린(enoxaparin)(Lovenox, Clexane), 나드로파린(nadroparin)(Fraxiparin), 파르나파린(parnaparin)(Fluxum), 레비파린(reviparin)(Clivarin) 및 틴자파린(tinzaparin)(Innohep, Logiparin); 인자 Xa 저해제, 이를테면 폰다파리눅스(fondaparinux)(Arixtra), 이드라파리눅스소듐(idraparinux sodium)(SANORG34006, SR34006), 리바록사반(rivaroxaban)(BAY59-7939, Xarelto), 및 아픽사반(apixaban)(Eliquis); 직접 트롬빈 저해제, 이를테면 레피루딘(lepirudin)(Refludan), 비발리루딘(bivalirudin)(Angiomax 또는 Angiox), 아가트로반(argatroban)(Acova, Arganova, Argatra, Novastan) 및 다비가트란(dabigatran)(Pradaxa, Pradax, Prazaxa); 및 비타민 K 길항제, 이를테면 와파린(warfarin)(Coumadin), 아세노코우마롤(Acenocoumarol)(Sintrom, Sinthrome) 및 펜프로코우몬(Phenprocoumon)(Marcoumar, Marcumar, Falithrom)을 포함한다. 상기 실시예에서, 상기 공중합체/강화제 제제는 약 0.1~3mM, 약 0.1~2mM, 약 1~1.5mM, 약 0.5~2mM, 또는 약 0.5~1.5mM 범위의 농도의 치료제를 포함한다. 본 발명의 공중합체/강화제 제제에 합체되는 치료제의 양은 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수도 있으므로(예컨대, 연령, 치료제의 생체이용률 등에 기초함), 상기 치료제는 대상에 대해 치료적 영향을 미치는 양으로 대상에게 전달된다.
치료제의 국소 전달에 의한 암의 치료
본 발명의 다른 일 측면은 피부 및/또는 점막 표면을 통한 치료제의 향상된 전달방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 다양한 종류와 조성 및 물리화학적 성질(예컨대, 펩타이드, 단백질, 화학물질, 핵산)의 광범위한 소량 및 대량의 치료제, 이를테면 세포독성 유인 펩타이드, 기타 화학치료제와 항종양제/항암제, 진성 당뇨병 치료용 약물, 혈전증과 전혈전증 증상의 예방과 치료, 및 다양한 백신항원에 대한 보호 면역 반응 유도용 항원의 국소, 비침습 전달을 강화시키며, 상기 치료제는 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서 상기 방법은 대상의 피부 또는 점막 표면에 대해, 본 발명의 공중합체/강화제 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 일 실시예에서 상기 방법은 대상의 피부 또는 점막 표면에 대해, 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜의 공중합체, 라우로카프람(laurocapram) 및, 선택적으로, 1 이상의 치료제를 포함하는 공중합체/강화제 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은, 본 발명에 따른 상기 제제에 의한 치료가 제공될 수 있는 포유류, 이를테면 영장류를 포함한다. 상기 치료방법으로부터 이익을 향유할 수 있는 포유류는 유인원(apes), 침팬지, 오랑우탄, 인간, 원숭이; 및 가축 동물(domesticated animals), 이를테면 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 닭, 들쥐, 생쥐, 기니피그(guinea pigs), 및 햄스터를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 피부 또는 점막 표면, 이를테면 자궁경부, 질, 항문, 직장, 눈, 귀, 코, 흉부, 외음부, 후두부, 및 두경부에 대해 투여되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예에서 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 점막 전달의 질내 루트를 따라 여성의 자궁경질부와 근위 자궁경부의 이형성(dysplastic) 병변에 대해 국소적으로 투여된다.
일 실시예에서 본 발명은 피부(각질층) 및/또는 점막의 각질화된 첨층(keratinized apical layer)을 통한 치료제의 국소 전달을 가능하게 한다. 다른 일 실시예에서 본 발명은 피부 및/또는 점막의 비각질화된 표면(non-keratinized surface)을 통한 치료제의 국소 전달을 가능하게 한다. 일 실시예에서 본 발명은 자궁경부 편평상피세포(cervical squamous epithelial cells)의 다중층 내부로 또는 다중층을 통한 치료제의 국소 전달을 가능하게 한다. 일 실시예에서 본 발명은 피부 및/또는 점막의 기저 케라티노사이트(basal keratinocytes)에 대한 치료제의 국소 전달을 가능하게 한다.
특정 일 실시예에서 본 발명은 치료제를 전달하여 쥐의 자궁경부 변형층(transformation zone)의 각질화된 표면을 침투하는데 이용될 수 있다. 특정 일 실시예에서 본 발명은 치료제를 전달하여 편평상피세포(squamous epithelial cells)의 다중층을 통해 인간의 비각질화된 자궁경부 변형층(transformation zone, T-zone)을 침투하고, HPV 바이러스의 증식이 일어나는 상기 기저 케라티노사이트(basal keratinocytes)에 도달하는데 이용될 수 있다.
상기 예에서 예시된 것과 같이, 본 발명의 상기 공중합체/강화제 제제는 적정 크기의 펩타이드를 쥐의 자궁경부 변형층의 상기 각질화된 첨층을 통해 전달할 수 있다. 쥐의 자궁경부 변형층은 인간의 그것과는 상이하다. 쥐의 자궁경부는 완전 내화된 반면에, 인간은 질 표면에 위치하는 자궁경질부(ectocervix)를 가진다. 또한, 쥐의 자궁경부는 상기 자궁경부 변형층에 각질화된 첨층을 가지고, 이는 상기 질-자궁경부 접합부(vagino-cervical junction)에서 시작하여 편평원주상피 접합부(squamo-columnar junction)까지 이어진다. 자궁경부 변형층은 대부분의 자궁경부암이 발병하는 지점이다. 상기 쥐의 각질화된 자궁경부 상피는 각질화된 피부와 유사하다. 상기 예에서 예시된 것과 같이, 상기 공중합체/강화제 제제는 상기 쥐의 각질화된 자궁경부 편평상피를 통한 38 아미노산 세포독성 펩타이드의 국소 전달 및 침투가 가능하다.
일 실시예에서, 본 발명은 케라틴이 풍부한 각질층을 통한 치료제의 국소 전달을 위해 이용되어, 외음부, 질, 항문, 후두부, 및 두경부에 영향을 미치는 HPV 관련 전암 및 암 증상, 및 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr Virus) 감염 및 건선(psoriasis)과 관련된 흑색종, 기저세포암, 비인두암(nasopharyngeal carcinoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 피부 종양성 및 비종양성 증식 질환을 치료할 수 있다.
일 실시예에서 본 발명은 인간 HPV 관련 자궁경부암 및 그것의 전암성 병변(precursor lesions), 이를테면 자궁경부 상피내 종양 제1기 또는 제2기(CIN I, CIN II)로 분류되는 전암성 저등급 자궁경부 이형성증, 고등급 이형성증(CIN III), 상피내 암종(carcinoma in situ (CIS)) 및 국부 침윤성 또는 전이성 자궁경부암(invasive or metastatic cervical cancer)(11); 전립선암(prostate cancer); 난소암(ovarian cancer); 외음부암(vulvar cancer); 질암 또는 질종양; 자궁내막암(endometrial cancer); 후두암(laryngeal carcinoma); 비인두암; 방광암; 피부암; 및 두경부암을 포함하나 이에 한정되지 않는, 종양 또는 암의 치료를 위한 화학치료제 및 항암제/항종양제의 국소 전달을 위해 이용될 수 있다.
일 실시예에서 본 발명은 과다형성 피부 병변, 이를테면 곤지름(genital warts), 건선 및 켈로이드(keloids)를 포함하는 질병 또는 증상의 치료를 위한 치료제의 국소적, 비침습적 전달을 위해 이용될 수 있다.
일 실시예에서 본 발명은 일반적인 피부 또는 점막 표면에 적용되는 비침습성 국소 경피 또는 경점막 전달 시스템(또는 장치)으로서 이용되어 치료제 화합물의 피하 주사에 대한 필요성을 제거할 수 있다.
제제 및 국소 투여용 제제
본 발명은 또한 약학적으로 적합한 운반체와 함께 조합될 수 있는 형태의 상기 공중합체/강화제 제제를 포함하는 치료 또는 약학 제제를 제공한다. 바람직한 일 실시예에서 상기 치료 또는 약학 제제는 상온에서 고체 또는 반고체(semi-solid)이고, 요구되는 체온보다 다소 낮은 온도에서 용융된다.
용어 "운반체"는 상기 화합물과 함께 투여되는 묽은 보조 첨가제 또는 운반 수단을 의미한다. 상기 제약 운반체는 살균 액체, 이를테면 수분과 미네랄 오일과 같은 석유 오일, 땅콩유, 대두유 및 참기름과 같은 식물성 오일, 동물성 오일 또는 합성 유래의 오일을 포함하는 오일일 수 있다.
적합한 제약 첨가제는 녹말, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실라카겔, 소듐스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 탈크, 소듐클로라이드, 탈지분유(dried skim milk), 글리세롤, 프로필렌글리콜, 수분, 에탄올 및 이와 유사한 것을 포함한다. 필요한 경우, 상기 치료 제제는, 미량의 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 상기 제제는 크림, 거품, 패치, 로션, 드롭, 스프레이, 젤, 오일, 에어로졸, 분말, 연고(ointment), 용액, 현탁액, 에멀젼 및 이와 유사한 것의 형태를 가질 수 있다. 상기 제제는 전형적인 바인더 및 운반체, 이를테면 트리글리세라이드와 함께 조제될 수 있다. 적합한 약학 운반체의 예시는 E. W. Martin저, "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 개시되어 있다. 상기 제제는 환자에 대해 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 운반체와 함께 약학적으로 유효한 양의 치료 제제를 함유한다. 상기 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.
본 발명은 또한 성분의 개질을 제공하여 그것이 대상에 투여된 후 더 안정적이도록 하는데, 즉, 투여된 후 미개질(unmodified) 형태 대비 효과의 지속시간이 더 길다. 상기 개질, 예컨대, 마이크로캡슐화(microencapsulation) 등은 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 질환, 증상 또는 장애의 치료에 대한 본 발명의 상기 치료 또는 약학 제제의 유효량은 투여 경로와 상기 질환, 증상 또는 장애의 정도에 의존하며, 의사의 판단과 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
또한, 본 발명은 치료제, 이를테면 동결건조된(lyophilized) 세포독성 유인 펩타이드, 운반체 및/또는 공중합체/강화제 제제를 함유하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 제제는 요구되는 용융 온도 이하의 광범위한 온도 범위에서 안정하다. 일 실시예에서, 상기 활성 치료제는 사용하기 직전에 각 성분의 사전 측정된(pre-measured) 양을 혼합함으로써 개조될 수 있다.
실시예
다음은 본 발명을 실시하기 위한 과정을 설명하는 예이다. 이러한 예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 다른 설명이 없는한, 모든 백분율은 중량으로 나타내고 모든 용매 혼합물 비율은 부피로 나타낸다.
실시예 1 - 감열성, 점막부착성 , 및 침투강화성 제제
요구되는 감열 특성을 갖는 공중합체/강화제 제제를 생성하기 위해, USP 등급 폴록사머(poloxamer) 188(P188)과 프로필렌글리콜(PG)이 다양한 비율(100/0, 80/20, 70/30, 50/50 및 0/100)로 혼합되어 60℃로 가열되었다. 상기 공중합체/강화제 조제물은 사전 가열된(60℃) 실라스틱 튜브(Silastic tubing)(내경 1/8인치, 피셔, 피츠버그, 펜실베니아) 내로 흡출되어, 상온에서 고화되었으며, 압축 공기(12)와 함께 상기 튜브로부터 압출되었다. 3mm 샘플이 고체 "로프"로부터 메스(scalpel)에 의해 절단되었다.
상기 P188/PG 조제물의 온도 프로파일(thermal profile)은 DSC6200/EXSTAR6000 (세이코 인스트루먼트) 시차주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter)를 이용하여 결정되었다. 1mM의 다양한 유인 펩타이드의 존재하에서 요구되는 용융점(30~37℃)을 갖는 공중합체 조제물을 얻기 위해, DSC6200은 가열/냉각 순환 사이에 2분의 평형시간으로, 10℃/분 가열 및 50℃/분 냉각 3순환으로 프로그램되었다. 측정은 -25℃~65℃의 온도 범위에서 이루어졌다.
상기 DSC 곡선은 이중 피크를 나타내지 않고, 상기 P188/PG 공중합체 조제물이 균질상(homogeneous phase)에 있다는 점을 나타내었다. 상기 80/20 비율의 P188/PG를 갖는 공중합체는 요구되는 열적 특성을 나타내었고, 이는, 상온에서 고체이며, 37℃의 체온보다 다소 낮은 온도에서 즉시 용융되었다.
상기 P188/PG (80/20 비율) 공중합체는 이후 플루오르세인 이소티오시아네이트가 표지된(FITC-tagged) 38 아미노산 세포독성 유인 펩타이드를 전달하는데 사용되었다. 형광 현미경(fluorescence microscopy)을 이용한 직접적인 시각화에 의해 결정되었던 것과 같이(데이터 미기재), 상기 P188/PG 공중합체(80/20 비율)는 단독으로 상기 쥐의 상기 각질화된 첨층을 침투할 수 없었다.
라우로카프람(laurocapram)은 비독성 피부 침투 강화제이다(13, 14). 이는 상기 운반 수단 제제에 따라 "침투개질제"(15, 16) 부류 사이에 있으며, 인간 각질층의 침투를 강화하거나 저해할 수 있다. DSC 및 스펙트럼 분석은 침투개질제 제제(예컨대, 라우로카프람(laurocapram))가 상기 각질층 지질 이중층을 파괴하고 유동화한다는 점을 나타내었다(17). 1984년 이후로 라우로카프람(laurocapram)은 안전한 침투강화제로 널리 이용되어왔으며, 프로필렌글리콜-점막부착성 및 표피부착성 물질-(17, 18)과 함께 제형화되어왔다.
0.4M 라우로카프람(laurocapram)(17)이 상기 P188/PG 조제물에 첨가되었다. 상기 DSC 곡선(도 1)은 상기 1mM의 상기 세포독성 유인 펩타이드 *Br1, 70/30 비율의 P188/PG 공중합체 및 0.4M의 라우로카프람(laurocapram)으로 이루어진 상기 제제가 세포독성 유인 펩타이드의 전달에 요구되는 감열 특성을 가진다는 점을 나타낸다(*Br2의 전달은 미도시). 후술하는 것과 같이, 이러한 신규 제제는, 피부의 각질층과 유사한 쥐의 자궁경부 점막의 각질화된 표면을 통한 세포독성 유인 펩타이드의 침투를 강화할 수 있다.
상기 쥐의 자궁경부 변형층 전체는 상기 질-자궁경부 접합부(vagino-cervical junction)에서 시작하여 상기 자궁경부 변형층의 말단까지 이어지며, 이는 2개의 자궁경부/자궁각 중 1 으로의 거리의 약 1/3이다. 상기 쥐의 자궁경부 변형층 전체로 유인 펩타이드의 국소 전달을 이루기 위해, 고체 플루오르세인 이소티오시아네이트가 표지된(FITC-tagged) 유인 펩타이드를 함유하는 공중합체/강화제 로드(rod)가 17-에스트라디올과 함께 작용하여 인간 자궁경부암의 단계적인 발전과 매우 유사한 저등급 자궁경부 이형성증(CIN I, CIN II)을 유도하는 HPV type 16 E6 온코프로테인(oncoprotein)을 발현시키는 7개월령 K14E6 동형접합 암컷 형질전환 쥐의 상기 자궁내부 경관 및 상기 2개의 자궁경부/자궁각 중 1 내부로 인위적으로 전달되었으며, 내부 대조군(internal control)으로 "미치료(untreated)" 자궁경부가 제공되었다.
동물이 마취된 후, 길이의 중간점(midpoint)에서 팁 컷오프(cut off)를 갖는 표준 P-100 피펫 팁이 포함된 스페큘럽(speculum)이 상기 질 내부로 삽입되어 상기 자궁경관의 개구영역을 노출시켰다. 투관침(trocar)이 제거된, 길이 3/4 인치, 24 게이지 카테터(catheter)(Teruma Surflush: 내경 0.47mm)가 적절한 P-10 마이크로 피펫에 장착되었다. 상기 카테터는 상기 펩타이드를 함유하는 액상 공중합체/강화제 제제와 함께 상기 자궁경부 변형층 전체에 근사하고 상기 편평원주상피 접합부(squamo-columnar junction)를 통해 상기 자궁각 내부로 연장되는 길이로 장착되었다.
상기 공중합체/강화제 제제가 상온에서 로드(rod) 형태로 고화된 후, 상기 카테터의 상기 팁이 상기 자궁경부의 상기 입구부로 삽입되었고, 상기 고체 로드(rod)는 상기 투관침에 의해 상기 자궁경관으로 주입되었고, 그동안, 상기 카테터 팁이 회수되어, 상기 과정의 최종 단계에서, 상기 로드(rod)는 상기 자궁경관의 외부로 2mm 이하로 돌출되었다. 상기 공중합체/강화제 제제는 상기 자궁경부 개구부로부터의 누출없이, 고체 로드(rod)에서 그와 일치하는 겔-유사 제제로의 상전이를 겪었던 것으로 관찰된다.
펩타이드 전달 후 6시간이 경과한 다음 상기 동물은 안락사되었다(euthanized). 전체적인 생식 기관은 외과적으로 제거되었고, 포르말린에 의해 고정되어 조직학적 부분(histological sectioning)을 위해 임베드되었다(embedded)(19).
1mM 플루오르세인 이소티오시아네이트가 표지된(FITC-tagged) *Br1은 형광 현미경에 의한 펩타이드 전달의 직접적인 시각화를 위해 사용되었다. 형광 현미경은 P188 및 PG를 함유하는 양 제제가 상기 각질화된 첨층 표면에 대해 점막부착성이라는 점을 나타낸다.
도 2는 단일 쥐의 생식 기관에서 상기 라우로카프람(laurocapram) 함유 및 상기 라우로카프람(laurocapram) 비함유 제제의 상기 침투 특성 사이의 직접적인 비교를 나타낸다. 상기 80/20 P188/PG 제제(라우로카프람(laurocapram) 비함유)로 구성된 로드(rod)는 초음파 유도하에 상기 우측 자궁경부/자궁각 내부로 최대한 도입되었으며, 상기 70/30 제제 및 0.4M 라우로카프람(laurocapram)으로 구성된 로드(rod)는 상기 좌측 자궁경부/자궁각 내부로 도입되었다.
특히, 자궁경부 편평상피의 상기 각질 첨층을 통한 침투는, 상기 로드(rod)가 0.4M의 라우로카프람(laurocapram)을 함유하는 상기 좌측 자궁경부/자궁각에서만 관찰되었다(B 및 B'). 비착색부(unstained section)의 형광 현미경 이미지(B)와 연속 H&E 착색부의 광 현미경 실험(A)을 비교해보면, 상기 라우로카프람(laurocapram) 함유 로드가 자궁경부 편평상피세포의 다중층을 통해 침투된다는 것은 자명하다.
본 명세서에 언급되거나 개시된 모든 특허, 특허 출원, 가출원 및 공개문헌은 모든 도면과 표를 포함하여, 본 명세서의 명시적인 교시와 모순되지 않는 범위까지 전부 참고로 포함된다.
본 명세서에 기술된 예들과 실시예들은 예시적인 목적만을 위한 것이고, 그러한 견지에서 다양한 변형이나 변경이 당업자에게 제시될 것이며 본 출원의 사상과 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
참고문헌
1. Garcia M, Jemal, A., Ward, E. M., Center, M. M., Hao, Y., Siegel, R. L., and Thun, M. J. 2008. Global Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society
4. de Sanjose S et al., Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 11: 1048-56
5. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ. 2003. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 348: 518-27
6. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Munoz N. 1999. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189: 12-9
8. Hsu SI, Yang CM, Sim KG, Hentschel DM, O'Leary E, Bonventre JV. 2001. TRIP-Br: a novel family of PHD zinc finger- and bromodomain-interacting proteins that regulate the transcriptional activity of E2F-1/DP-1. EMBO J 20: 2273-85
9. Sim KG, Zang Z, Yang CM, Bonventre JV, Hsu SI. 2004. TRIP-Br links E2F to novel functions in the regulation of cyclin E expression during cell cycle progression and in the maintenance of genomic stability. Cell Cycle 3: 1296-304
10. Zang ZJ, Sim KG, Cheong JK, Yang CM, Yap CS, Hsu SI. 2007. Exploiting the TRIP-Br Family of Cell Cycle Regulatory Proteins as Chemotherapeutic Drug Targets in Human Cancer. Cancer Biol Ther 6
11. DeMay M. 2007. Practical principles of cytopathology (Revised edition). Chicago: American Society for Clinical Pathology Press
13. Stoughton RB. 1982. Enhanced percutaneous penetration with 1-dodecylazacycloheptan-2-one. Arch Dermatol 118: 474-7
14. Stoughton RB, and McClure, W. O. 1983. Azone; a new non-toxic enhancer of cutaneous penetration. Drug Development and Industrial Pharmacy 9: 725-44
15. Kaushik D, Batheja P, Kilfoyle B, Rai V, Michniak-Kohn B. 2008. Percutaneous permeation modifiers: enhancement versus retardation. Expert Opin Drug Deliv 5: 517-29
16. Kaushik D, Costache A, Michniak-Kohn B. 2010. Percutaneous penetration modifiers and 제제 effects. Int J Pharm 386: 42-51
17. Kaushik D, Michniak-Kohn B. 2010. Percutaneous penetration modifiers and 제제 effects: thermal and spectral analyses. AAPS PharmSciTech 11: 1068-83
18. Spruance SL, McKeough M, Sugibayashi K, Robertson F, Gaede P, Clark DS. 1984. Effect of azone and propylene glycol on penetration of trifluorothymidine through skin and efficacy of different topical 제제s against cutaneous herpes simplex virus infections in guinea pigs. Antimicrob Agents Chemother 26: 819-23
19. Riley RR, Duensing S, Brake T, Munger K, Lambert PF, Arbeit JM. 2003. Dissection of human papillomavirus E6 and E7 function in transgenic mouse models of cervical carcinogenesis. Cancer Res 63: 4862-71
SEQUENCE LISTING <110> University of Florida Research Foundation, Inc. <120> Thermo-Sensitive, Mucoadhesive or Dermoadhesive, and Penetration-Enhancing Formulations for Topical Delivery of Therapeutics <130> 2013-FP-30935US <150> US 61/470,551 <151> 2011-04-01 <150> US 61/602,769 <151> 2012-02-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Thr Gly Cys Leu Leu Asp Asp Gly Leu Glu Gly Leu Phe Glu Asp 1 5 10 15 Ile Asp <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> PHD/bromodomain interacting region from human TRIP-Br2 <400> 2 Thr Gly Phe Leu Thr Asp Leu Thr Leu Asp Asp Ile Leu Phe Ala Asp 1 5 10 15 Ile Asp

Claims (37)

  1. 감열성 고분자, 점막부착성 또는 표피부착성 고분자, 침투강화제 및 치료제를 포함하는, 피부 또는 점막 표면을 통한 치료제의 국소 전달용 공중합체/강화제 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 감열성 고분자는 폴록사머(poloxamer) 또는 폴록사민(poloxamine)을 포함하는, 공중합체/강화제 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머(poloxamer)는 폴록사머(poloxamer) 188, 407, 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402 및 403으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 폴록사민(poloxamine)은 폴록사민(poloxamine) 304, 504, 701, 702, 704, 707, 901, 904, 908, 1101, 1102, 1104, 1301, 1302, 1304, 1307, 1501, 1502, 1504 및 1508으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 감열성 고분자는 폴록사머(poloxamer) 188인, 공중합체/강화제 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점막부착성 또는 표피부착성 고분자는 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜, 글리세롤에스테르를 포함하는 글리콜 유도체, 및 비이온화성(non-ionizable) 글리콜에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 점막부착성 또는 표피부착성 고분자는 프로필렌글리콜인, 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 침투강화제는 라우로카프람(laurocapram), 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르, n-데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드디메틸포름아마이드, 수크로스모노올레이트, 우레아, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 시트르산, 숙신산, N-메틸-2-피롤리딘, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질알코올, 미리스틸(myristyl)알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 올레산, 이소프로필미리스테이트(myristate), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트(monolaurate)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 침투강화제는 라우로카프람(laurocapram)인, 공중합체/강화제 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 치료제는 38 아미노산 세포독성 유인 펩타이드(cytotoxic decoy peptide)인, 공중합체/강화제 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제는 상온에서(30℃ 미만) 고체 또는 반고체(semi-solid)이고, 30℃ 이상에서(평균 피부온도 34℃; 평균 중심체온 37℃) 용융되는, 공중합체/강화제 제제.
  11. 제1항에 있어서, 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜의 공중합체, 라우로카프람(laurocapram) 및 치료제를 포함하는, 공중합체/강화제 제제.
  12. 대상의 피부 또는 점막 표면에 대해, 감열성 고분자, 점막부착성 또는 표피부착성 고분자, 침투강화제 및 치료제를 포함하는 공중합체/강화제 제제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 감열성 고분자는 폴록사머(poloxamer) 또는 폴록사민(poloxamine)이고, 상기 점막부착성 또는 표피부착성 고분자는 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜, 글리세롤에스테르를 포함하는 글리콜 유도체, 및 비이온화성(non-ionizable) 글리콜에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 침투강화제는 라우로카프람(laurocapram), 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르, n-데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드디메틸포름아마이드, 수크로스모노올레이트, 우레아, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 시트르산, 숙신산, N-메틸-2피롤리딘, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질알코올, 미리스틸(myristyl)알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 올레산, 이소프로필미리스테이트(myristate), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트(monolaurate)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료제의 국소 비침습 전달방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 188과 프로필렌글리콜의 공중합체, 라우로카프람(laurocapram) 및 치료제를 포함하는, 치료제의 국소 비침습 전달방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 피부 또는 점막 표면은 자궁경부, 질, 항문, 직장, 눈, 귀, 코, 흉부, 외음부, 후두부, 머리 또는 목인, 치료제의 국소 비침습 전달방법.
  15. 치료가 요구되는 대상의 피부 또는 점막 표면에 대해, 감열성 고분자, 점막부착성 또는 표피부착성 고분자, 침투강화제 및 치료제를 포함하는 공중합체/강화제 제제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 감열성 고분자는 폴록사머(poloxamer) 또는 폴록사민(poloxamine)이고, 상기 점막부착성 또는 표피부착성 고분자는 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 부틸렌글리콜, 글리세롤에스테르를 포함하는 글리콜 유도체, 및 비이온화성(non-ionizable) 글리콜에테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 침투강화제는 라우로카프람(laurocapram), 디에틸렌글리콜, 모노에틸에테르, n-데실메틸설폭사이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드디메틸포름아마이드, 수크로스모노올레이트, 우레아, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 시트르산, 숙신산, N-메틸-2피롤리딘, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질알코올, 미리스틸(myristyl)알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 올레산, 이소프로필미리스테이트(myristate), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트(monolaurate)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암의 국소 치료방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암 또는 전암(pre-cancerous) 병변은 자궁경부암, 외음부암, 질암, 항문직장암, 피부암(예컨대, 흑색종, 기저세포암), 자궁내막암, 구강암, 후두암, 및 두경부암으로부터 선택되는, 암의 국소 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암은 자궁경부암인, 암의 국소 치료방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 피부 또는 점막 표면은 자궁경부, 질, 항문, 직장, 눈, 귀, 코, 흉부, 외음부, 구강, 후두부, 머리 또는 목으로부터 선택되는, 암의 국소 치료방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공중합체/강화제 제제는 폴록사머(poloxamer) 188, 프로필렌글리콜, 라우로카프람(laurocapram) 및 치료제를 포함하는, 암의 국소 치료방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 유인 펩타이드, 화학치료제, 항암제 또는 항종양제, 항생제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제, 항균제, 항신생물제, 면역조절제, 항염증제 또는 사이토카인 및 케모카인(예컨대, 인터루킨)으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제 또는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 TRIP-Br1 유인 펩타이드 (*Br1) (ATGCLLDDGLEGLFEDID) (서열번호 1); 또는 TRIP-Br2 유인 펩타이드 (*Br2) (TGFLTDLTLDDILFADID) (서열번호 2) 로부터 선택되는 1 이상의 유인 펩타이드(들)인, 공중합체/강화제 제제 또는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 클로람부실(chlorambucil), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 빈크리스틴(vincristine), 부티오닌설폭시민(buthionine sulfoximine), 아스파라기나아제(asparaginase), 블레오마이신(bleomycin), 부슐린(busulin), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 아드리아마이신(adriamycin), 탁소테르(taxotere), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cispiatin), 카르무스틴(carmustine), 클라드리빈(cladribine), 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil), 9-디하이드로탁솔(9-dihydrotaxol), 미토마이신(mitomycin), 아비라테론(abiraterone), 아시비신(acivicin), 테니포사이드(teniposide), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산염(acodazole hydrochloride), 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2), 아크로닌(acronine), 티오구아닌(thioguanine), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 티오테파(thiotepa), 암바무스틴(ambamustine), 부설판(busulfan), 아메탄트론아세테이트(ametantrone acetate), 아미독스(amidox), 암루비신(amrubicin), 멀캡토퓨린(mercaptopurine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 파클리탁셀 펜토스타틴(paclitaxel pentostatin), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 독소루비신(doxorubicin), 에토포사이드(etoposide), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 하이드록시우레아(hydroxyurea), BRC/ABL 길항제(antagonists), 브레플레이트(breflate), 브레퀴나 소듐(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부도티탄(budotitane), 아미포스틴(amifostine), 악티노마이신(actinomycin), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 칼루스테론(calusterone), 카라세마이드(caracemide), 카베타이머(carbetimer), 플록슈리딘(floxuridine), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜파란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡산트론(mitoxantrone), 플리아마이신(pliamycin), 프로카바진(procarbazine), 스트렙토조신(streptozocin) 또는 빈블라스틴(vinblastine)으로부터 선택되는 1 이상의 화학치료제인, 공중합체/강화제 제제 또는 방법.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 인슐린, 인슐린 아날로그(analog), 비구아니드(biguanide), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 설포닐우레아(sulfonylurea), 비설포닐우레아 분비촉진제(nonsulfonylurea secretagogue), 알파-글루코시다아제 저해제, 또는 이들의 배합물을 포함하는, 공중합체/강화제 제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 인슐린 아날로그(analog)는 리스프로(휴마로그), 휴뮬린(이소판, 중간형), 노보로그(아스파트), 레브미어(디트미어), 또는 란투스(글라르긴)인, 공중합체/강화제 제제.
  25. 제23항에 있어서, 상기 치료제는 메트포민(metformin), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 톨라자미드(tolazamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide), 미글리톨(miglitol), 아카라보스(acarabose) 또는 이들의 배합물인, 공중합체/강화제 제제.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 공중합체/강화제 제제를 당뇨병을 갖는 대상에 유효량으로 국소 또는 점막 투여하여 당뇨병을 치료하는 단계를 포함하는, 당뇨병 치료방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 대상은 포유 실험동물 모델 또는 인간인, 방법.
  28. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 백신항원인, 공중합체/강화제 제제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 백신항원은 종양항원, 바이러스항원, 박테리아항원, 진균항원, 기생충항원 및 알러젠(allergens) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제.
  30. 제28항에 있어서, 상기 백신항원은 헤파티티스 A 바이러스(HAV)항원, 헤파티티스 B 바이러스(HBV)항원, 헤파티티스 C 바이러스(HCV)항원, 헤르페스심플렉스바이러스(HSV)항원, 인간면역결핍바이러스(HIV)항원, 인유두종바이러스(HPV)항원, 사이토메갈로바이러스(CMV)항원, 인플루엔자바이러스항원, 광견병바이러스항원, 콜레라항원, 디프테리아항원, 파상풍항원, 스트렙토코쿠스항원, 스트렙토코쿠스뉴모니아(Streptococcus pneumonia)항원, 백일해(pertussis)항원, 나이세리아메닌지티디스(Neisseria meningitides)항원, 나이제리아고노리아(Neisseria gonorrhoeae)항원, 헬리코박터피롤리(Helicobacter pylori)항원, 해모필루스인플루엔자(Haemophilus influenza)항원, 폴리오(polio)항원, 홍역(measles)항원, 이하선염(mumps)항원 또는 풍진(rubella)항원인, 공중합체/강화제 제제.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 공중합체/강화제 제제를 대상에 유효량으로 국소 또는 점막 투여하여 상기 제제 내에 함유된 항원에 대한 면역반응을 유도하는 단계를 포함하는, 대상의 면역반응 유도방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 대상은 포유 실험동물 모델 또는 인간인, 방법.
  33. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 전혈전증(pro-thrombotic) 또는 혈전증을 예방 또는 치료하기 위해 투여되는 항혈전제(anti-thrombotic)인, 공중합체/강화제 제제.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항혈전제는 미분획(unfractionated) 헤파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 저해제, 직접 트롬빈 저해제 및 비타민 K 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공중합체/강화제 제제.
  35. 제33항에 있어서, 상기 항혈전제는 알데파린(ardeparin)(Normiflo), 베미파린(bemiparin)(Hibor, Ivor, Zibor, Badyket), 세르토파린(certoparin)(Sandoparin), 달테파린(dalteparin)(Fragmin), 에녹사파린(enoxaparin)(Lovenox, Clexane), 나드로파린(nadroparin)(Fraxiparin), 파르나파린(parnaparin)(Fluxum), 레비파린(reviparin)(Clivarin) 또는 틴자파린(tinzaparin)(Innohep, Logiparin)으로부터 선택되는 미분획(unfractionated) 헤파린 또는 저분자량 헤파린; 폰다파리눅스(fondaparinux)(Arixtra), 이드라파리눅스소듐(idraparinux sodium)(SANORG34006, SR34006), 리바록사반(rivaroxaban)(BAY59-7939, Xarelto), 또는 아픽사반(apixaban)(Eliquis)으로부터 선택되는 인자 Xa 저해제; 레피루딘(lepirudin)(Refludan), 비발리루딘(bivalirudin)(Angiomax 또는 Angiox), 아가트로반(argatroban)(Acova, Arganova, Argatra, Novastan) 또는 다비가트란(dabigatran)(Pradaxa, Pradax, Prazaxa)으로부터 선택되는 직접 트롬빈 저해제; 또는 와파린(warfarin)(Coumadin), 아세노코우마롤(Acenocoumarol)(Sintrom, Sinthrome) 또는 펜프로코우몬(Phenprocoumon)(Marcoumar, Marcumar, Falithrom)으로부터 선택되는 비타민 K 길항제인, 공중합체/강화제 제제.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 공중합체/강화제 제제를 전혈전증(pro-thrombotic) 또는 혈전증 증상을 갖는 대상에 유효량으로 국소 또는 점막 투여하여 상기 전혈전증(pro-thrombotic) 또는 혈전증 증상을 예방 또는 치료하는 단계를 포함하는, 전혈전증(pro-thrombotic) 또는 혈전증 증상의 예방 또는 치료방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 대상은 포유 실험동물 모델 또는 인간인, 방법.
KR1020137025326A 2011-04-01 2012-03-29 치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제 KR20140024292A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470551P 2011-04-01 2011-04-01
US61/470,551 2011-04-01
US201261602769P 2012-02-24 2012-02-24
US61/602,769 2012-02-24
PCT/US2012/031084 WO2012135422A2 (en) 2011-04-01 2012-03-29 Thermo-sensitive, mucoadhesive or dermoadhesive, and penetration-enhancing formulations for topical delivery of therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140024292A true KR20140024292A (ko) 2014-02-28

Family

ID=46932332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137025326A KR20140024292A (ko) 2011-04-01 2012-03-29 치료제의 국소 전달용 감열성, 점막부착성 또는 표피부착성, 및 침투강화성 제제

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9056137B2 (ko)
EP (1) EP2694113A4 (ko)
JP (1) JP6076962B2 (ko)
KR (1) KR20140024292A (ko)
CN (1) CN103635206A (ko)
AU (1) AU2012236493A1 (ko)
BR (1) BR112013024794A2 (ko)
CA (1) CA2829241A1 (ko)
RU (1) RU2013147883A (ko)
WO (1) WO2012135422A2 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013147883A (ru) 2011-04-01 2015-05-10 Юниверсити Оф Флорида Рисеч Фаундэйшн, Инк. Термочувствительные, мукоадгезивные или кожно-адгезивные и усиливающие проникновение композиции для местной доставки терапевтических средств
CA2906135A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Prometheon Pharma, Llc Devices, systems, and methods for transdermal delivery of compounds
NZ722830A (en) * 2014-02-10 2018-01-26 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Topical formulations of heparin
TW201625232A (zh) * 2014-10-01 2016-07-16 陳建宏 含有阿司匹靈、二甲雙胍和血清素與非離子界面活性劑的醫藥組合物
EP3824908A1 (en) 2015-04-10 2021-05-26 Capsugel Belgium NV Abiraterone acetate lipid formulations
WO2017035656A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Mcmaster University Micelles for mucoadhesive drug delivery
EP3324930A2 (en) 2015-09-16 2018-05-30 DFB Soria, LLC Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
WO2018170210A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia (vin) and genital warts using nanoparticles of taxanes
ES2955884T3 (es) 2017-03-15 2023-12-07 Dfb Soria Llc Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos
WO2019079710A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Buice Mona E TOPIC COMPOSITION FOR ENHANCED WOUND WOUND HEALING
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
EP3790856A4 (en) * 2018-05-08 2022-03-02 University of Connecticut LONG-ACTING LOCAL AESTHETIC FORMULATION
AU2019321641A1 (en) 2018-08-17 2021-04-15 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1
WO2020037326A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
CN109223706A (zh) * 2018-09-06 2019-01-18 杭州金花医药生物科技有限公司 一种用于预防和治疗宫颈疾病的智能型水凝胶及其制备方法
WO2020219384A1 (en) * 2019-04-26 2020-10-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Apixaban transdermal delivery system and uses thereof
CN111285845B (zh) * 2020-02-11 2021-01-01 深圳厚存纳米药业有限公司 末端官能团化的泊洛沙胺衍生物
CN115645599B (zh) * 2022-10-10 2024-02-23 上海大学 用于肿瘤切除术后创面修复的热敏凝胶敷料及其制备方法
US11833138B1 (en) 2023-01-30 2023-12-05 Tap Pharmaceuticals Ag Liquid pharmaceutical formulations of apixaban

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
JP2003509350A (ja) * 1999-09-11 2003-03-11 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 注加可能な液体賦形剤
CN1211085C (zh) 1999-09-29 2005-07-20 宝洁公司 稳定性改善的组合物
GB0103169D0 (en) * 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US7138133B2 (en) 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
US20040009212A1 (en) * 2002-01-30 2004-01-15 Pharma Power Biotec Co. Ltd. Mucoadhesive thermoresponsive medicament-carrier composition
CN1224424C (zh) 2002-02-01 2005-10-26 发礮成生物科技有限公司 粘膜吸附性的热凝性医药载体组合物
CN1739788A (zh) * 2004-03-31 2006-03-01 新加坡国立大学 Trip－br功能的调节和治疗增殖性紊乱的方法
US20050244502A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
AU2008261901A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Topical poloxamer formulations for enhancing microvascular flow: compositions and uses thereof
US20100203144A1 (en) 2007-08-23 2010-08-12 University Of Virginia Patent Foundation Immobilized Metallic Nanoparticles as Unique Materials for Therapeutic and Biosensor Applications
CN101518562A (zh) * 2008-02-27 2009-09-02 北京凯瑞创新医药科技有限公司 一种葛根总苷元非口服制剂及其制备方法和用途
JP4972062B2 (ja) 2008-03-17 2012-07-11 メディヴィル・アクチエボラーグ 抗ウイルス製剤
EP2174650A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-14 Polichem SA Modified release emulsions for application to skin or vaginal mucosa
RU2013147883A (ru) 2011-04-01 2015-05-10 Юниверсити Оф Флорида Рисеч Фаундэйшн, Инк. Термочувствительные, мукоадгезивные или кожно-адгезивные и усиливающие проникновение композиции для местной доставки терапевтических средств

Also Published As

Publication number Publication date
EP2694113A4 (en) 2014-11-12
JP6076962B2 (ja) 2017-02-08
EP2694113A2 (en) 2014-02-12
RU2013147883A (ru) 2015-05-10
BR112013024794A2 (pt) 2018-07-10
AU2012236493A1 (en) 2013-10-31
CA2829241A1 (en) 2012-10-04
US20150273072A1 (en) 2015-10-01
CN103635206A (zh) 2014-03-12
US20140023615A1 (en) 2014-01-23
WO2012135422A3 (en) 2012-12-27
JP2014510756A (ja) 2014-05-01
WO2012135422A2 (en) 2012-10-04
US9056137B2 (en) 2015-06-16
US9339548B2 (en) 2016-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9339548B2 (en) Thermo-sensitive, mucoadhesive or dermoadhesive, and penetration-enhancing formulations for topical delivery of therapeutics
Amani et al. Microneedles for painless transdermal immunotherapeutic applications
Zhang et al. Theranostic nanoparticles with disease-specific administration strategies
US20160045158A1 (en) Devices, systems, and methods for transdermal delivery of compounds
Wu et al. Novel thermal-sensitive hydrogel enhances both humoral and cell-mediated immune responses by intranasal vaccine delivery
US20170112760A1 (en) Cell delivery system and method
WO2017011320A1 (en) Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
WO2017177204A1 (en) Leveraging immune memory from common childhood vaccines to fight disease
CN110167624A (zh) 核-壳微针装置及其用途
JP2018526438A (ja) 粘膜付着型薬物送達のためのミセル
JP6921131B2 (ja) 生物活性フルベート画分の組成物及びその使用
KR20220140901A (ko) Hpv 백신
US20190105384A1 (en) Treatment and prevention of anal conditions
Pattarabhiran et al. Dissolvable microneedle-mediated transcutaneous delivery of tetanus toxoid elicits effective immune response
Wang et al. Microneedle-mediated treatment for superficial tumors by combining multiple strategies
AU2018267595A1 (en) Treatment of infection
WO2009074233A1 (en) Surface-modified nanoparticles
CN111479581A (zh) 用于h2o2和ph级联触发的胰岛素递送的核-壳微针贴片
Zhang Bioresponsive Drug Delivery by Microneedle Patches
US11826358B2 (en) Locally-induced adipose tissue browning by microneedle patch for obesity treatment
US20230118665A1 (en) Novel thermostable lipid nanoparticle and methods of use thereof
Litvinova et al. Features of the patent researches of nanotechnology-based drug development
US20220211628A1 (en) Melt processed viral nanoparticle constructs
EP2210584A1 (en) Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
TW202133883A (zh) 新多功能寡肽

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application