JPH03141224A - 血小板凝集を抑制するための治療法および製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心筋梗塞（Ｍｌ）の予防。特に心筋梗塞を招来
するかまたは心筋梗塞の危険性を高めるようなある一定
の生物学的プロセスを抑制するためのアセチルサリチル
酸（ＡＳＡ）の使用に関する。

詳しくは、本発明はアセチルサリチル酸（アスピリン）
を１．４−に投与Ｊる治療法および治療用製剤に関する
。本発明の方法論は胃腸障害と出血を一般的に回避し、
同時にアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）の生物学的系への
多重パルスすなわち供給を行うものである。

心血管系疾患はヒトの１要な死因である。心筋梗塞は一
般に心血管系死亡の単独最大亜群の原因であるので、特
に重要である。例えば、１９８４年には１，５００，０
００人以コニの人りが心筋梗塞に１患し、その巾約５５
０．０００人が原発性または続発性態によって死亡して
いる。

心筋梗塞の２つの充分に認められた寄与プ「Ｉセスすな
わちアテロ−１，１７１動脈硬化症と血栓症に血小板が
重要な役割を果しているという明白な証拠が存在する。

一般に冠動脈のアテローム性硬化症は心筋梗塞で死亡す
る殆んどすべての患者に発見されている。さらに、血小
板と２性心筋梗塞の病因に重要である冠動脈血栓症の子
可欠な成分であアテローム性硬化症に関して、悪化プロ
セスは動脈内皮への損傷によって明らかに開始される。

内皮は血液成分が動脈中に透過するのを阻止するバリヤ
ーを形成する。内皮への損傷は種々な方法で生じ、その
結果はしばしば内皮細胞の動脈壁からの２１１離である
。これは内皮上結合組織を血小板に暴露させることにな
り、血小板は結合組織中のコラーゲンと相互作用する。

コラーゲンと結合Ｍｉ織の相互作用の結果は、血小板ｌ
ｌｉ集を刺激するような多くの物質の放出である。特に
、血小板膜中に存在し、血小板凝集を生ずるアラキドン
酸サイクルの開始に関係するシクロオキシゲナーゼが明
らかにある程度刺激される。

血小板凝集の結果は当然、狭窄した動脈中に血栓を形成
しうる凝血の可能な生成である。

血栓症に関連して、冠動脈の血液供給が破滅的に減少し
た後に象、性壊死性変化が心筋層に生ずることが認めら
れる。一般に、血小板凝集を発生させ、凝血すなわち血
栓を形成するような生物学的プロセスが再び開始される
。血栓がその最初の部位から剥離すると、血栓性基枠が
生し、心筋梗塞を招来する。

般乙こ、心筋梗塞の予防的治療は血小板凝集を防止する
、ずなわち凝血形成を抑制する物質の導入に重点をおい
ている。アセデルサリチル酸（アスピリン）はこの目的
に実質的に有効である実証されている薬剤である。

血小板縦架抑制剤としてのアスピリンに関する多くの研
究がなされている。一般に、心筋梗塞をアスピリンで治
療された人々の死亡率の顕著な低下が観察されている。

ごのような研究では、典型的に杓３００ｍｇ　〜約１，
５００ｍｇの範囲内のｌ　Ｆｉ投与鼠が用いられている
。これらの研究の結果として、合衆国食品医薬品局（Ｕ
ｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｆｏｏｄｓ　ａｎｄ叶ｕｇ
ｓ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）はアスピリンに関
するその最大のモノグラフにおいて、アスピリンの３Ｏ
ｆ）ｍｇ以上のｌ　Ｆ］投Ｆ８量が心筋梗塞の危険性を
減することを特に報告している０食品医薬品局がその立
場を明瞭な形で表して支援した研究では、アスピリンを
典型的に経口投与した。

アスピリンすなわちアセチルサリチル酸は血小板凝集の
ための放出反応を明らかに予可逆的にブロックする。一
般に、これは主としてアセチルサリチル酸によるシクロ
オキシゲナーゼのアセチル化によって生し、アラキドン
酸サイクルを阻害する。血小板はアセチル化されたなら
ば凝集しないことが一般に観察されている。これはアセ
チル化シクロオキシゲナーゼが凝集を生ずるような化学
反応を開始させることができないことによると考えられ
る。

一般に、大ていの個体では、約９〜１１日間で血小板が
完全に交換される。すなわち、２４時間内にヒトの血小
板の約１０％が新しい血小板と交換される。

治療効果をあげるためには、通常の血小板凝集の少なく
とも約９０％抑制が達成されるべきであることが観察さ
れている。一般に、これは３００ｍｇ〜１　、５００■
の箱内のアスピリン投与量によって生ずることが観察さ
れている。比較的少量のアスピリン、例えば約４０ｍｇ
のアセチルサリチル酸が血流中に適当に吸収されたなら
ば、血小板凝集を実質的に抑制しうろことを幾つかの研
究が実証している。

アスピリン（アセチルサリチル酸）が加水分解される場
合に、生成物はサリ・ｆ−ル酸（またはサリチル酸塩）
と酢酸（または酢酸塩）である。この加水分解は消化管
を通して生ずることが観察されており、一般に胃と結腸
での加水分解は十二指腸および小腸での加水分解よりも
実質的に緩慢である。

加水分解は血小板凝集抑制剤としてのアスピリンの効果
にとって極めて重要である。サリチル酸またはサリチル
酸塩は血小板中のシクＵオキンゲナーゼをアセチル化す
ることがもはやできないので、血小板凝集の抑制に一般
に効果的でない。さらに、サリチル酸塩またはサリチル
酸がアセチルサリチル酸の血小板凝集抑制力を妨害する
ように作用することの幾らかの証拠である。

アセチルサリチル酸とサリチル酸の両方が有効な鎮痛薬
であることは公知である。すなわち、アスピリンは、加
水分解されるまたはされないのいずれにしても、有効な
鎮痛薬である。胃腸管にアースビリンが保持されている
時の胃腸管の種々な部位で生ずる加水分解の速度は、今
までｌｔｊんど注目されなかった、これは出発物質と加
水分解生成物の両方が、血流中にひと度吸収されると、
鎮痛薬として有効になのからである。

他方では、心筋梗塞の予防的治療に関して、アスピリン
すなわちアセチルサリチル酸が門脈循環系内で血小板に
出会って、血小板をアセチル化して凝集を抑制しうるよ
うに、アスピリンがその実質的な加水分解前に吸収され
ることが特に重要である。この実質的な加水分解は肝臓
内で行われるので、血液が肝臓に達する前に、すなわち
門脈系でこの吸収が生ずることが特に重要である。

胃および胃腸管における過剰なアセチルサリチル酸の吸
収を避けることも望ましい、特に、門脈血液系の血小板
に作用しないＡＳＡが肝臓加水分解に耐えて全身循環系
で加水分解することがないように、充分に少量のアセチ
ルサリチル酸が吸収されることが好ましい。すなわち、
門脈系でアセデル化作用するかまたは肝臓によって加水
分解されるレヘルより過剰なアセチルサリチル酸を避け
ることが好ましい。この理由は、全身循環系でのすなわ
ち肝臓後のアセチルサリチル酸は血小板凝集を助成する
かまたは少なくとも、門脈循環系でのアセチルサリチル
酸の抑制効果を妨げるからである。

この現象は一般にアスピリンジレンマ（ａｓｐｉｒｉｎ
ｄｉｌｅｍｍａ）と呼ばれる。すなわら、物質がその作
用時点と場所に依存して凝集の阻止と促進（または阻Ｉ
Ｆの少なくとも抑制）の両方を行いうるという事実によ
って、ジレンマが生ずる。血管内皮でのアスピリンによ
るプロスタザイクリン形成抑制作用から凝集促進が生ず
ると考えられる。一般に、プロスタサイクリンはツクＩ
コオキンゲナーゼ系によって血小板凝集の強力な抑制物
質である。従って、プロスタサイクリンは血小板凝集に
対する身体の本来の抑制物質の１つである。アスピリン
は、まだアセチルサリチル酸形で全身循環系に導入され
た場合に、プロスタサイクリンがその本来の効果を発揮
する能力を阻害しうる。

アスピリンが多量に投与された場合または特に過敏な人
に投与された場合に胃腸刺激を生し、実際に出血を生じ
うることは広く認められている。

しかし、アスピリンの３００■さえもが胃または十二指
腸上部において迅速に吸収されやすい形で投与された場
合に殆んど常に若干の出血と胃腸管刺激を生しうること
は、今まで知られていなかった。

大ていの人ではこの出血は重大な問題を惹起するほどで
はないが、通常のやり方でわずか３００ｍｇ／日のアス
ピリンで治療された場合にも、重篤な胃腸出血および可
能な大量出血を起すような患者も統計的には存在する。

これによって重篤な疾患または死亡さえも生ずることが
ある。

一般に、胃腸刺激は２原因すなわち （ｉ）　　胃粘膜に対するアセチルサリチル酸の効果に
よって生ずる表面現象；および （２）全身循環系におけるアセチルサリチル酸の存在に
帰因する、完全にはまだ理解されていない効果 から生ずると考えられる。後者に関しては、アスピリン
を静脈内投与した場合に、胃腸出血が生しうろことが幾
人かの研究Ｈによって観察されている。このことは、容
易に理解されるように、アセチルサリチル酸が肝臓加水
分解に耐えないことを実証する補足理由になる。すなわ
ち、全１循環系における過剰なアセチルサリチル酸は胃
腸出血問題を増悪させると考えられる。

現在の食品医薬品温の見解によると心筋梗塞の軽減に有
効であると判明しているアスピリンの最小投与量レヘル
は約３０（ｉｍｇ／日であるので、胃腸出血の危険性を
避けるまたは減ずるために、これを２回以上に分けて投
り、する、例えば１５０■ずつ２回投５または１００■
ずつ３同役すすることが幾人かの研究昔によって考えら
れている。これに関しては幾つかの問題がある。第一に
、患者が自分の薬物服用を忘れる危険性を減するように
また規則的な投薬時間が確立されやすいように、１日１
回で薬物を投与することが統計的に好ましい。また、胃
腸出血問題の多（は胃粘膜へのアセチルサリチル酸また
はサリチル酸の表面作用Ｃコ帰因すると考えられる。胃
が刺激後に再構成するための充分な時間を与えられない
場合には、アスピリンの次の投与はさらに強度に刺激す
ると考えられる。

従って、胃にアスピリンを１日間に多数回投与すること
は避けることが好ましい。

あるー・定の患者に対しては、特にアスピリン服用時に
胃障害（ｓｔｏｍａｃｈ　ｕｐｓｅｔ）を起す居１者に
対しては、アセチルサリチル酸が−Ｃに中性のコーティ
ングで包んで投与されてきたことがン宇目される。この
コーティングが胃または胃腸管の他の部分における物質
の作用によって消滅すると、アスピリンが放出され、吸
収される。通常のコーティングは一般に、アスピリンを
十二指腸または小腸上部で吸収させるようなコーティン
グである。

このアスピリン投与方法は、少なくとも幾つかの理由か
ら、心筋梗塞の治療に全面的には許容されない： 例えば、１日１回の３００１１ｇ巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）
は、−［二指腸で放出された場合にも、実質的に刺激作
用を及ぼすために充分である。しかし、このような刺激
の程度はそれがトニ指腸および小腸で起るために評価が
比較的困難であり、それ故どのような愚者ではこのよう
な刺激が起きた場合に危険になりやすいかを予想または
評価することが困難である。刺激に関する問題は！−二
１旨腸から胃へ実質的な左のアスピリンが還流すること
によっても増強される。

さらに、アスピリンは一般に、胃に比べて小腸において
かなり迅速な速度で加水分解することが判明しており、
従って多量のサリチル酸が典型的に放出され、血流中に
吸収される。このことは心筋梗塞に対するアスピリンの
予防効果を少なくとも２通りに■古しからである。第一
に、門脈循環系における血小板アセチル化のために存在
するアセチルサリチル酸が少なくなる；第二には、アセ
チル化が行われる門脈Ｗｉ環系に存在するサリチル酸が
多くなり、過剰なサリチル酸が効果的なアセチル化を阻
害し、凝集の効果的な抑制を妨げる。

アスピリンの被覆巨丸剤１個が胃腸管内で放出されるこ
とが好ましくない他の理由は、平均的な人では１日間に
血小板約１０％が補充されるが、実際の割合は人の健度
状態および個々の生物学的系における変化に一部依存し
て、人によってかなりの範囲になりうるからである。従
って、２４時間内に血小板凝集の実質的な危険性を招来
しうる充分な非アセチル化血小板が形成されることがあ
りうると考えられる。

アセチルサリチル酸をヒト患者に投与することによって
、心筋梗塞の予防的治療法を提供することが本発明の目
的である。特に、主としてシクロオキシゲナーゼのアセ
チル化によって血小板凝集を抑制するために、アセチル
サリチル酸を投与する好ましい治療法を提供することが
本発明の目的である。

全体で約３０にのアセチルサリチル酸を、１日１回投与
する１回量またはビルとして、患者に投与するアセチル
サリチル酸の投与によって、好ましい治療法を実施する
ことが本発明の他の目的である。

さらに、薬物服用後２４時間内に門脈循環系に少なくと
も２パルスのアセチルサリチル酸が放出されるようにア
セチルサリチル酸を含有するビル１錠を用いることが、
本発明の他の目的である。特に、ビルの最初の服用から
約２時間内にアスピリンの最初のパルスを放出させ、ビ
ルの最初の投与から約６〜１８時間内に好ましくは約１
２時間内に同しビルから第２パルスずなわら放出を生し
させることが、本発明の他の目的である。

アセチルサリチル酸の最初のパルスが胃または七二指腸
のＬ部において胃腸管から吸収され、アセデルサリチル
酸の第２パルスが結腸において吸収されるようなアセデ
ルサリチル酸の投与方法を心筋梗塞の予防的治療法とし
て提供することが、本発明の他の目的である。実質的な
加水分解が行われる小腸での吸収に暴露されるアセチル
サリチル酸が比較的少量であるような方法を提供するこ
とが、本発明の特別な目的である。患者において血小板
凝集が９０ｍｇ〜１００％抑制されるように、アセデル
サリチル酸と血小板の相互作用が達成されるために充分
なアセチルサリチル酸が鯉１パルス−と第２パルスの各
々中に吸収されるような方法を提供することが、本発明
の他の目的である。

さらに、アセチルサリチル酸の第１パルスの吸収中また
はアセチルサリチル酸の第２パルスの吸収中のいずれに
おいでも、充分なアセチルサリチル酸が肝臓を加水分解
されずに通過してプロスタサイクリンの血小板凝集抑制
を妨げるかまたはその他の点で問題になる実質的な可能
性をもたらすような速度で、充分な量のアセチルサリチ
ル酸が門脈循環系に吸収されることがないような投−り
方法を提供することが、本発明の他の目的である。

特に、この投与方法が大ていの、■１打の全身循環系に
アセチルサリチル酸が実質的に検出されムいような条件
下でアセチルサリチル酸を投与することが好ましい。

さらに、大ていの患者において胃腸出血、特に胃出血が
実質的に回避されるか、または少なくともその危険性が
実質的に減少するような、アセチルサリチル酸に用いた
心筋梗塞の予防的治療法を提供することが、本発明の他
の目的である。

さらに、アセチルサリチル酸製剤で治療される典型なヒ
トの胃においてアスピリンの第１パルスを放出し、結腸
において第２パルスを放出しうろことを特徴とする、−
船釣アセチルサリチル酸製剤を提供することが本発明の
他の目的である。約１００■のアセチルサリチル酸の第
１パルスを胃において放出し、約２００■のアセチルサ
リチル酸の第２パルスを結腸において放出しうるような
製剤を提供することが、本発明の特別な目的である。

さらに、アセチルサリチル酸の露出外層とアセチルサリ
チル酸の被覆中心コアとを含み、アセチルサリチル酸の
露出層が胃または上二指編上部での吸収のために用いら
れ、この被覆がアセチルサリチル酸の第２パルスを放出
さセ°るほと充分に破壊する前にビルを一般に確実にヒ
ト結腸に進ませるような被覆であるビルから成る、新し
い製剤を提供することが本発明の他の目的である。

さらに、特に効果的であり、容易に実施が可能であり、
その予定用途に特に有効、効果的かつ充分に適した製剤
の１日１回の投与によって達成されうる、アセチルサリ
チル酸投与によって血小板成葉を抑制する、心筋梗塞の
予防的治療法を提供することが、本発明の他の目的であ
る。

本発明の他の目的と利点は、本発明の説明図と例、ある
一定の実施態様ならびに用途によって述べる以下の説明
から、明らかになると思われる。

血小板凝集の抑制におけるアセチルサリチル酸の効果を
利用し、同時に好ましくない効果を一般的に避けるかま
たは少なくとも実質的に軽減させるために特に適した方
法で、ヒト患者にアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を投与
する方法をここに述べて、報告する。提案した方法を実
施するための新しい製剤についても述べる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒトの血小板凝集を大体少なくとも９０％抑制する
   ために充分な量のアセチルサリチル酸を毎日投与するこ
   とによって、血小板凝集を実質的に抑制するためのヒト
   の治療法であって、次の段階： （ａ）胃腸出血を最小にするような量で胃に吸収される
   ために、アセチルサリチル酸の第１パルスを胃に毎日導
   入する段階；および （ｂ）アセチルサリチル酸と血小板との相互作用が最大
   になるように結腸で吸収されるために、アセチルサリチ
   ル酸の第２パルスを結腸に導入する段階 を含む方法。 ２、請求項１記載の方法において、 （ａ）患者に投与されるアセチルサリチル酸の総量がピ
   ル１錠によって投与される約３００ｍｇである方法。 ３、請求項１記載の方法において、 （ａ）投与されるアセチルサリチル酸の総量がピル１錠
   として投与される約３００ｍｇ／日であり；（ｂ）前記
   第１パルスに含まれるアセチルサリチル酸量が約８０ｍ
   ｇ〜１２０ｍｇであり；および（ｃ）前記第２パルスで
   投与されるアセチルサリチル酸の総量が約１８０ｍｇ〜
   ２２０ｍｇである方法。 ４、請求項３記載の方法において、 （ａ）前記第１パルスに含まれるアセチルサリチル酸の
   総量が約１００ｍｇであり；および （ｂ）前記第２パルスに含まれるアセチルサリチル酸の
   総量が約２００ｍｇである方法。５、血小板凝集を抑制
   するためのヒト患者の治療法であって、次の段階； （ａ）１日を基準として、アセチルサリチル酸含有ピル
   １錠を投与する段階、 （ｉ）前記ピルが第１パルスと第２パルスとしてのアセ
   チルサリチル酸放出を可能にする； （ｂ）ピル服用後約２時間以内に、前記第１パルスが患
   者の胃中に投与されて血流中に吸収される段階；および （ｃ）ピル服用後約６〜１８時間の期間中に前記第２パ
   ルスが結腸での吸収に用いられる段階 からなる方法。 ６、請求項５記載の方法において、 （ａ）前記ピルが約３００ｍｇのアセチルサリチル酸を
   含有する方法 ７、請求項６記載の方法において、 （ａ）前記第１パルスが８０ｍｇ〜約１２０ｍｇのアセ
   チルサリチル酸を含有し；および（ｂ）前記第２パルス
   が約１８０ｍｇ〜２２０ｍｇのアセチルサリチル酸を含
   有する方法。 ８、ヒト患者における血小板凝集の可能性を実質的に減
   ずるためのヒト患者の治療法において、次の段階： （ａ）第１パルスと第２パルスとして放出されるアセチ
   ルサリチル酸の総量約３００ｍｇを１日を基準として投
   与する段階； （ｉ）前記第１パルスはヒト患者の循環系に存在する血
   小板の通常の凝集の９０％より大きい抑制を惹起させる
   ために充分な量であり、同時に胃腸出血を生ずると実質
   的に思われる量よりも少ない量であり、 （ｉｉ）前記第１パルスはさらに、最終的に全身的循環
   系にアセチルサリチル酸を存在させるほど、充分なアセ
   チルサリチル酸を門脈循環系に吸収させないように充分
   に少量である；および （ｂ）ピルの最初の投与後約６〜１８時間の時間に、前
   記第２パルスが吸収のために放出される段階、 （ｉ）前記第２パルスは、第１パルスの作用と前記第２
   パルスの吸収との間の期間中に形成される血小板の凝集
   を実質的に治療的に抑制するほど、充分に多量のアセチ
   ルサリチル酸を含有し、 （ｉｉ）前記第２パルスは、アセチルサリチル酸が吸収
   の結果として最終的に全身的循環系で検出されるほど充
   分な量のアセチルサリチル酸を門脈循環系に存在させな
   いように充分に少量である方法。 ９、血小板凝集を抑制するためのヒト患者の治療法であ
   って、次の段階： （ａ）１日１回投与によって治療を行うために投与用製
   剤を製造する段階、前記製剤は次の要素：（ｉ）約１８
   ０〜２２０ｍｇの量のアセチルサリチル酸を含有する中
   心コア、 （ｉｉ）前記中心コアのアセチルサリチル酸を囲む保護
   被覆であって、前記中心コアのアセチルサリチル酸が胃
   腸管内に約６〜１８時間の時間存在した後まで前記中心
   コアのアセチルサリチル酸の実質的な吸収を阻止するよ
   うな保護被覆、および （ｉｉｉ）ピル服用後０〜２時間以内に門脈循環系に吸
   収されるための直接のバイオアベイラビリティを有し、
   約８０ｍｇ〜１２０ｍｇのアセチルサリチル酸を含有す
   る、アセチルサリチル酸外層から成る；および （ｂ）前記製剤を１日１回投与する段階から成る方法。 １０、請求項９記載の方法において、 （ａ）前記中心コアが約２００ｍｇのアセチルサリチル
   酸を含有する；および （ｂ）前記外層が約１００ｍｇのアセチルサリチル酸を
   含有する方法。 １１、請求項９記載の方法において、 （ａ）前記保護被覆が、内部コアのアセチルサリチル酸
   が患者の結腸に達するまで前記内部コアのアセチルサリ
   チル酸の実質的な吸収を阻止する方法。 １２、請求項１１記載の方法において、 （ａ）前記中心コアが約２００ｍｇのアセチルサリチル
   酸を含有する；および （ｂ）前記外層が約１００ｍｇのアセチルサリチル酸を
   含有する ことを含む方法。 １３、請求項９記載の方法において、 （ａ）前記外層のアセチルサリチル酸が前記保護被覆と
   前記中心コアを完全に囲む方法。１４、請求項９記載の
   方法において （ａ）前記外層のアセチルサリチル酸が前記保護被覆に
   付着しているが、完全には保護被覆を囲んでいない方法
   。 １５、ヒト患者における血小板凝集を実質的に減ずるた
   めに投与する製剤であって、次の要素： （ａ）中心コアのアセチルサリチル酸； （ｂ）胃腸管を通って移動するにつれて劣化し、結腸に
   おいて前記中心コアを放出するように設計された、前記
   中心コアのアセチルサリチル酸を囲む保護被覆；および （ｃ）前記保護被覆に付着したアセチルサリチル酸外層 から成る製剤。 １６、請求項１５記載の製剤であって、 （ａ）製剤の投与後約６〜１８時間の時間が経過するま
   で、前記保護被覆が前記中心コアのアセチルサリチル酸
   の吸収を阻止するに充分なものである製剤。 １７、請求項１５記載の製剤であって、 （ａ）前記保護被覆が、前記中心コアのアセチルサリチ
   ル酸が結腸に入るまで、中心コアのアセチルサリチル酸
   の実質的な吸収を阻止する製剤。 １８、請求項１６記載の製剤であって、 （ａ）総量で約３００ｍｇのアセチルサリチル酸を含有
   する製剤。 １９、請求項１８記載の製剤であって、 （ａ）前記中心コアが約１８０〜２２０ｍｇのアセチル
   サリチル酸を含有し； （ｂ）前記外層が約８０〜１２０ｍｇのアセチルサリチ
   ル酸を含有する製剤。 ２０、請求項１９記載の製剤であって、 （ａ）前記中心コアが約２００ｍｇのアセチルサリチル
   酸を含有し、 （ｂ）前記外層が約１００ｍｇのアセチルサリチル酸を
   含有する製剤。 ２１、請求項１９記載の製剤であって、 （ａ）ピルが胃を通って少なくとも十二指腸に進むまで
   、外層のアセチルサリチル酸の吸収を阻止する胃外部保
   護被覆を含む製剤。 ２２、請求項１９記載の製剤であって、 （ａ）前記外層のアセチルサリチル酸が前記中心コアと
   保護被覆を完全に囲む製剤。 ２３、請求項１９記載の製剤であって、 （ａ）前記外層のアセチルサリチル酸が前記中心コアと
   前記保護被覆に付着しているが、これらを完全には囲ん
   でいない製剤。 ２４、請求項２０記載の製剤であって、 （ａ）前記保護被覆が結腸常在菌によって分解されるが
   、胃および小腸の化学的環境による分解には実質的に耐
   性である材料から構成される製剤。 ２５、ヒト患者における血小板凝集を実質的に減ずるた
   めに投与する製剤であって、 （ａ）アセチルサリチル酸結晶；および （ｂ）前記結晶を囲む保護被覆であって、ｐＨ感受性で
   あり、患者の胃、十二指腸および小腸では実質的に無傷
   なまま残留するが、結腸に達した時に溶解する被覆から
   成り、 （ｃ）非被覆アセチルサリチル酸結晶と結合してなる製
   剤。 ２６、請求項２５記載の製剤であって、 （ａ）総量で約３００ｍｇのアセチルサリチル酸を含む
   製剤。 ２７、請求項２６記載の製剤であって、 （ａ）前記保護被覆付き前記結晶が総量で約１８０〜２
   ２０ｍｇのアセチルサリチル酸であり；（ｂ）前記非被
   覆結晶が総量で約８０〜１２０ｍｇのアセチルサリチル
   酸である製剤。 ２８、請求項２６記載の製剤であって、 （ａ）前記保護被覆付き前記結晶が総量で約２００ｍｇ
   のアセチルサリチル酸であり、 （ｂ）前記非被覆結晶が総量で約１００ｍｇのアセチル
   サリチル酸である製剤。 ２９、請求項２５記載の製剤であって、 （ａ）ピルが胃を通って少なくとも十二指腸に進むまで
   、外層のアセチルサリチル酸の吸収を阻止する胃外部保
   護被覆を含む製剤。