MXPA06014294A

MXPA06014294A - Composicion farmaceutica y su uso.

Info

Publication number: MXPA06014294A
Application number: MXPA06014294A
Authority: MX
Inventors: Jean-Pierre Sachetto; Ulrich Mittmann
Original assignee: Tillotts Pharma Ag
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2007-05-04
Also published as: IL179795A0; AR049358A1; US20090018125A1; CN101027049A; JP2008502630A; EP1758573A1; GB0413729D0; NO20070338L; BRPI0512099A; CA2569697A1; WO2005123060A1; AU2005253719A1

Abstract

Acido graso poliinsaturado ("PUFA") o una sal o derivado farmacologicamente aceptable del mismo (como EPA y/o DHA) es usado en combinacion con al menos uno de un agente inmunosupresor o un agente antineoplasico, teniendo el agente al menos un aminoacido residual, o una sal o derivado farmacologicamente aceptable del mismo (como el metotrexato o ciclosporina) en el tratamiento de condiciones que implican respuesta inmune aguda o cronicamente inadecuada. Las condiciones especificas que pueden ser tratadas incluyen enfermedades inflamatorias cronicas (por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) y enfermedades tumorales (por ejemplo, cancer intestinal y cancer de prostata). Una ventaja de una modalidad preferida de la invencion es que la biodisponibilidad de los agentes inmunosupresores o antineoplasicos se incrementan.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de al menos ácido graso poliinsaturado ("PUFA") o sales o derivados farmacológicamente aceptables del mismo en conjunto con al menos un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico o sales o derivados farmacológicamente aceptables del mismo para tratar condiciones que implican respuesta inmune aguda o crónicamente inadecuada como enfermedad del intestino inflamatorio ("IBD"), artritis reumatoide, síndrome de Behcet, psoriasis, cáncer de próstata o cáncer de intestino. De acuerdo con Martindale ("The Complete Drug Reference"; 32nd ed. ; 1999), la IBD cubre condiciones inflamatorias crónicas no específicas del tracto gastrointestinal ("Gl"). Las dos formas principales de la IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn se caracteriza por engrosamiento de áreas de la pared de Gl, con inflamación extendiéndose a través de todas las capas, ulceración y figuración de la mucosa, y la presencia de granulomas. Las áreas afectadas pueden ocurrir en cualquier área del tracto Gl, interdispersas con áreas de tejido normal. La colitis ulcerativa se confina al colon y al recto. La inflamación es superficial pero continua sobre el Ref 178067 área afectada pero los granulomas son raros. En la enfermedad moderada, el recto debe ser el único afectado (proctitis) . En la enfermedad severa, la ulceración es extensa y la mayoría de la mucosa puede perderse con un incremento en el riesgo de la dilatación tóxica del colon, una complicación que amenaza potencialmente la vida. Aunque existan diferencias entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, pueden ser usados tratamientos similares con respecto a ambas condiciones. Se usan corticoesteroides en el tratamiento de la enfermedad activa más severa y pueden ser usados derivados de aminosalicilato en el tratamiento de una enfermedad activa más moderada. Además, ha sido usada la terapia inmunosupresora en el tratamiento de la enfermedad activa crónica. Por ejemplo, la azatioprina (CAS No. 446-86-6; 6- (l-metil-4-nitroimidazol-5-iltio) purina) ha mostrado ser de beneficio para pacientes con la enfermedad de Crohn, particularmente si es complicada por fístulas y puede ser útil en la colitis ulcerativa refractaria. La artritis reumatoide es una artritis inflamatoria en la cual las articulaciones, incluyendo usualmente aquellas de las manos y los pies se inflaman dando como resultado hinchazón, dolor, y con frecuencia la destrucción de las articulaciones. Esta es considerada una enfermedad autoinmune en la cual los componentes del sistema inmune atacan al tejido blando que reviste las articulaciones. La condición es tratada usando fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAID") como el ibuprofeno, corticoesteroides, como la prednisona y fármacos inmunosupresores como el metotrexato e infliximab. El síndrome de Behcet es un trastorno inflamatorio de recaída crónica que puede producir ulceras dolorosas y recurrentes en la boca, ampollas en la piel, úlceras genitales, inflamación en las articulaciones. Los ojos, los vasos sanguíneos, el sistema nervioso y el tracto digestivo también pueden inflamarse. Se cree que es un trastorno autoinmune. La condición es tratada usando corticoesteroides como la prednisona e inmunosupresores como la ciclosporina. La psoriasis es una enfermedad crónica, recurrente, que produce una o más manchas rojas, levantadas, que tienen escamas plateadas y un borde distinto entre la mancha y la piel normal. Esto ocurre debido a una velocidad anormalmente alta del crecimiento de las células de la piel que se cree es causada por un problema con el sistema inmune. La condición ha sido tratada en el pasado con fototerapia, con fármacos tópicos como corticoesteroides y con fármacos orales como la ciclosporina y el metotrexato. El cáncer de próstata es el cáncer más común entre los hombres en los Estados Unidos y la segunda causa principal de muerte por cáncer. Actualmente son usadas tres formas de tratamiento para tratar el cáncer de próstata: cirugía, terapia de radiación y terapia hormonal. El cáncer de intestino es muy común en los Estados Unidos y en Europa Occidental. Aunque el 50% de los tumores del intestino grueso ocurren en el recto y aproximadamente el 20% en el colon sigmoide. El tratamiento de primera línea para la enfermedad localizada es la cirugía. Ha sido ampliamente usada una terapia adyuvante, usualmente basada en fluorouracilo. Los estudios indican que la infusión prolongada de fluoroacilo puede mejorar los resultados de la terapia adyuvante sobre la administración de un bolo. Otro método es usar moduladores bioquímicos como el ácido folínico o inmunomoduladores como el levamisol. Metotrexato (CAS No. 59-05-2; ácido 4-amino-4-desoxi-10-metilpteroil-L-glutámico) es un agente antineoplásico el cual actúa como un antimetabolito del ácido fólico. Este ha sido ampliamente utilizado, con frecuencia en asociación con otros agentes antineoplásicos, en el tratamiento de una variedad de enfermedades malignas incluyendo tumores de la boca y el estómago. No existe referencia en Martindale del uso del metotrexato en el tratamiento de cánceres del colon o el recto. En su lugar, el fluorouracilo (5-fluoropirimidin-2, 4- (ÍH, 3H) -dion) parece ser el agente antineoplásico de elección para tratar esos neoplasmas malignos.

El metotrexato es también un inmunosupresor que ha sido usado en el tratamiento de la IBD. Dado intramuscularmente una vez a la semana en una dosis de 25 mg, el metotrexato mejora los síntomas y reduce los requerimientos de corticoesteroide en la enfermedad de Crohn activa crónica (Feagan et al; N. Engl. J. Med. 1995; 332; 292-7) . Han sido usadas bajas dosis de metotrexato para la inducción de remisión y por su efecto esteroide moderado en la enfermedad de Crohn refractaria y dependiente de corticoesteroide (Egan et al; Mayo Clin. Proc. 1996; 71; 69- 80) . En esta última referencia se describe que los efectos adversos son menores y las recaídas menos comunes con la administración de metotrexato intramuscular en lugar de oral. La ciclosporina (CAS No. 59865-13-3; ciclo [- [4- (E) -but-2-enil-N, 4-dimetil-L-treonil] -L-homolanil- (N-metilglicil) - (N-metil-L-leucil) -L-valil- (N-metil-L-leucil) -L-alanil-D-alanil- (N-metil-L-leucil) - (N-metil-L-leucil) - (N-metil-L-valil) -} ) es un inmunosupresor que ha sido usado en el tratamiento de varias enfermedades que se considera tienen un componente autoinmune. La ciclosporina ha sido dada con un éxito variable como fármaco de segunda línea en la IBD. Se ha encontrado que una dosis intravenosa alta de ciclosporina es efectiva en la colitis ulcerativa refractaria (Lichtiger et al; N. Engl. J. Med. 1994; 330; 1841-5) y puede ser útil si se da por enema (Sandborn et al; Am. J. Gastroenterol. 1993; 88; 640-5) . Sin embargo, el beneficio en la enfermedad de Crohn no es claro. Aunque la terapia intravenosa es reportada útil en el alivio de las pústulas refractarias, dosis orales más bajas han producido resultados desconcertantes en adultos y niños con enfermedad de Crohn activa (véase por ejemplo Feagan et al; N. Engl. J. Med. 1994; 330; 1846-51). Cuando se administra oralmente, la ciclosporina es administrada usualmente como cápsulas llenas de líquido o con una suspensión oleosa. La dactinomicina (CAS No. 50-76-0; N,N' - (2-amino- 4, 6-dimetil-3-oxo-3H-fenoxacina-1, 9-diildicarbonil) -bis [treonil-D-valilprolil (N-metilglicil) (N-metilvalin) 1.5-3.1-lactona) es un agente antineoplásico que ha sido usado en el tratamiento de tumores trofoblasticos gestacionales, y otros tumores sólidos incluyendo tumores cerebrales, tumor de Wilm y varias carcinomas. También es un agente inmunosupresor y usualmente es administrado intravenosamente. Se sabe que el ácido eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17-enoico ("EPA"), docosahexa-4,7, 10,13, 16, 19-enoico ("DHA") y otros PUFA son de uso en el tratamiento de la IBD (véanse por ejemplo, EP-A-0244832 , EP-A-0289204, EP-A-0311091 y WO-A-93/21912) . La EP-A-0825858 (Buser et al; publicada en Noviembre 21, 1996) describe una forma de dosificación oral que comprende, como un principio activo en PUFA ya sea en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La forma de dosificación oral está recubierta con un material de recubrimiento de liberación dependiente del tiempo que remueve el pH el cual permite liberar el PUFA en el ileo. La forma de dosificación oral es usada en el tratamiento de la IBD. Zerouga et al (Anti-Cancer Drugs 2002; 301-311) sintetizó y caracterizó un derivado de fosfatidilcolina lipofílico que contiene dos agentes anticáncer, DHA y metotrexato, unidos covalentemente, respectivamente, en las posiciones sn-1 y sn-2 del fosfolípido. Los resultados mostraron que el DHA y el metotrexato inhibieron la proliferación de células de leucemia murina in vitro y que existe un sinergismo potencial entre DHA y el metotrexato cuando son proporcionados concurrentemente como agentes individuales y cuando se ligaron juntos a través de una porción de fosfatidilcolina. Ferguson (Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cáncer Res. 1995; 36; A1722) estudió el efecto citotóxico y quimiomodulador del ácido gamma-linoléico ("GLA") contra una línea de carcinoma escamoso humano y variantes resistentes a fármacos múltiples y resistentes a la carboplastina. Los resultados mostraron que las células pretratadas con GLA fueron más sensibles a la exposición a la vincristina y carboplastina que las células no retratadas. Dependiendo de la concentración de GLA, la toxicidad de carboplastina mejoró hasta un 50% en ambas líneas celulares de carcinoma escamoso humano y la variante resistente a carboplatino. Además, se observó que GLA mejoró la toxicidad de la vincristina hasta en un 40%. La JP-A-63258816 (Imayado et al; publicada el 26 de Octubre de 1998) describe una composición anticáncer que comprende un agente anticáncer de baja toxicidad, selectivo (seleccionado de vincristina, daunorrubicina, VP-16 y cisplastina) y ácido graso altamente insaturado (por ejemplo, GLA, ácido aracadónico o EPA) que tiene una toxicidad altamente selectiva. La referencia describe que la composición puede ser usada de forma convencional en la aplicaciones usando los agentes anticáncer indicados. La referencia ejemplifica estudios in vi tro del efecto de soluciones de etanol al 0.5% en peso de varias combinaciones de los agentes anticáncer con uno de los ácidos grasos altamente insaturados. Los ácidos grasos tuvieron todos una pureza del 99%. La JP-A-8092129 (Yazawa et al; publicada el 9 de Abril de 1996) describe un tratamiento terapéutico de condiciones de los ojos causadas por enfermedades autoinmunes que comprende un inmunosupresor y EPA y/o DHA. Los ejemplos de inmunosupresores descritos incluyen dexametasona, ciclosporina A, rapamicina, FK506, mizorbina, ciclofosfa ia, azatioprina y metotrexato. En la única modalidad ejemplificada, los pacientes que tomaron ciclosporina A y otros dos pacientes que tomaban FK506 se les proporcionaron cápsulas de gelatina suave que contenía aceite de atún que contenía 6% de EPA y 25% de DHA. La dosis fue de 2400 mg por día, la cual se dividió en tres partes para la administración. La WO-A-98/09621 (Scott et al; publicada el 12 de Marzo de 1998) describe un método para tratar y prevenir los efectos laterales de la quimioterapia anticáncer usando un PUFA con una longitud de la cadena de carbono de 14 a 26 y con 2 a 6 enlaces dobles en la molécula en configuración cis o trans. Las PUFA preferidos incluyen EPA y DHA. Se describe que el tratamiento es particularmente adecuado para tratar los efectos laterales resultantes del uso de un metotrexato, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplastina, doxorrubicina, taxol y vincristina. Los PUFA pueden ser administrados al mismo tiempo que los fármacos anticáncer o preferiblemente tanto antes como durante la terapia con fármacos anticáncer en sí. Las dosis de los PUFA pueden ser 1 mg a 100 g por día y los PUFA pueden ser administrados en cualquier forma adecuada, incluyendo oralmente en forma de, por ejemplo, cápsulas y tabletas. En la única modalidad ejemplificada en la WO-A-98/09621 en la cual es usado metotrexato, una mujer con cáncer de mama fue tratada con el régimen de "CMF" (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo) una semana después de recibir una dosis acumulativa de 30 g de GLA intravenosamente como la sal de litio con tratamiento continuo con 2 g/día de GLA de litio oral. Los ejemplos laterales del tratamiento anticáncer se redujeron. En la única modalidad ejemplificada en la WO-A-98/09621 en la cual se trató una condición del tracto Gl, un hombre con cáncer de colon metastático fue tratado con 5-fluorouracilo. Durante dos semanas antes de la quimioterapia y durante todo el curso de la quimioterapia, el hombre también recibido 3 g/día de triglicérido puro de PEA. Nuevamente, los efectos laterales de la quimioterapia se redujeron. Suzuki et al (J. Pharm. Sci. 1998; 87(10); 1196- 202) describe una absorción colónica y rectal mejorada de la hormona peptídica, insulina, en ratas usando una emulsión de ácido graso. La emulsión fue administrada directamente a los lazos intestinales de rata in si tu . Se probaron ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados incluyendo EPA y DHA y los resultados indicaron que el nivel de absorción de la insulina se incrementó en línea con el nivel de instauración de los ácidos grasos . Barichello et al (Int. J. Pharm. 1999; 183(2); 125-32) describe la administración rectal de insulina en ratas usando una formulación de gel de Pluronic F-127 que contiene ácidos grasos insaturados. La WO-A-03/92671 (Krishnan; publicada el 13 de Noviembre de 2003) describe composiciones para inhibir la angiogénesis. Las composiciones incluyen ácido graso sustituido con alquilo, opcionalmente con un inmunosupresor como la ciclosporina. La referencia describe muchas condiciones que implican angiogénesis, incluyendo varios cánceres, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La referencia ejemplifica estudios in vitro de la inhibición de la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humano ("HUVEC") usando ácidos grasos sustituidos con alquilo y ciclosporina. Existe la necesidad de un tratamiento mejorado de condiciones que impliquen una respuesta inmune agua o crónicamente inadecuada, como la IBD y cáncer de intestino.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado de esas condiciones. Un objetivo de una modalidad preferida de la presente invención es mejorar la biodisponibilidad oral de los agentes inmunosupresores y agentes antineoplásicos y, en particular, el metotrexato y la ciclosporina. También un objetivo de las modalidades preferidas de la presente invención es proporcionar un método de administración de agentes inmunosupresores y agentes antineoplásicos, el cual reduce los efectos laterales sistémicos (incluyendo las náuseas y vómito) normalmente asociados con rutas parenterales de administración., De acuerdo al primer aspecto, se proporciona el uso de PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento que comprende al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo el agente al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de condiciones que implican una respuesta inmune agua o crónicamente inadecuada, particularmente condiciones intestinales. El primer aspecto de la presente invención también proporciona el uso de ácido graso poliinsaturado ("PUFA") o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo el agente al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las condiciones. El primer aspecto de la presente invención proporciona además el uso de al menos un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo el agente al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento que comprende PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de las condiciones. El tratamiento de esas condiciones es proporcionado por la aplicación tópica de los agentes activos a la mucosa intestinal para un efecto local o sistémico. Donde la condición a ser tratada es una condición intestinal, los agentes activos aplicados tópicamente tienen un efecto local. La expresión "agente inmunosupresor" pretende significar compuestos farmacológicamente aceptables que tienen el efecto de suprimir la respuesta inmune en el cuerpo humano o animal. La expresión "agente antineoplásico" pretende significar compuestos farmacológicamente aceptables que son citotóxicos a células neoplásicas. Esas expresiones serán apreciadas fácilmente por el experto. Una ventaja de administrar al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico junto con el PUFA es que la biodisponibilidad oral de los agentes usualmente se incrementa permitiendo por lo tanto que sean administradas dosis más bajas de los agentes para tratar condiciones que impliquen una respuesta inmune agua o crónicamente inadecuada, que en otras circunstancias tendrían que haber sido administrados parenteralmente. La dosificación subcutánea e intravenosa indeseable de agentes como el metotrexato o la ciclosporina es por lo tanto evitada, dando como resultado la reducción o eliminación de los efectos laterales indeseables asociados con las altas dosis orales o parenterales usadas de los agentes. Sin desear ser limitado por ninguna teoría particular, los inventores creen que el incremento de la absorción de los agentes resulta no de un efecto farmacológico sino de un efecto físico que surge de la interacción del PUFA con los agentes . Se cree que los agentes pueden ser "empaquetados" en una capa de PUFA que se funda con las células de la mucosa intestinal. La mayor fluidez de los PUFA cuando se comparan con ácidos grasos que tienen niveles más bajos de instauración puede por lo tanto conducir a una mejor liberación de los agentes. En modalidades preferidas, existe al menos algo de liberación postgástrica de PUFA y los agentes. Usualmente, toda o sustancialmente toda la liberación es postgástrica. La localización de la liberación de los agentes activos en los intestinos pueden ser dirigida y depende de la condición a ser tratada. Donde condiciones, por ejemplo enfermedades inflamatorias crónicas o tumorales, van a ser tratadas sistémicamente, la liberación preferiblemente ocurre inicialmente en el yeyuno y continua a lo largo de la mayoría del ileo. El incremento de la biodisponibilidad de los agentes activos se observa a lo largo de esta sección del intestino. Usualmente, en esas modalidades, la liberación se completa antes del ileo terminal. Puede ser usado un perfil de liberación similar para el tratamiento tópico de condiciones intestinales como condiciones inflamatorias del intestino delgado (por ejemplo enfermedad de Crohn del intestino delgado y síndrome de Behcet) y tumores del intestino delgado. En otras modalidades, la liberación comenzaría en el intestino delgado y continuaría hacia abajo, hacia el intestino grueso. Por ejemplo, la liberación ileo-colónica de los agentes activos es la preferida para el tratamiento tópico de condiciones colónicas, por ejemplo condiciones inflamatorias (por ejemplo colitis ulcerativa) del colon y carcinomas colorrectales . Se cree que los agentes interactúan con el PUFA en contacto con la mucosa intestinal. El PUFA ayuda a la absorción de los agentes en las células de la pared intestinal dando como resultado un incremento de la absorción celular tópica de los agentes en las células inmunes y células tumorales de la mucosa y pared intestinal. La administración tópica de los agentes es lograda típicamente proporcionando una alta concentración de PUFA y agentes disponibles en las células inmunes de la pared intestinal y/o células tumorales, lo cual los inventores creen da como resultado una potenciación significativa de los efectos de los componentes . Se sabe que los PUFA tienen actividad antineoplásica e inmunosupresora (véase más arriba) . De este modo, una ventaja más de la presente invención es que la coadministración de los agentes con PUFA da como resultado una mejora sinérgica de los efectos antineoplásicos y/o inmunosupresores de los agentes . Los PUFA adecuados incluyen a los PUFA omega-3, omega-6 y omega-9, cualesquiera que sean los PUFA usados, ellos preferiblemente no están sustituidos. Los ejemplos adecuados incluyen EPA, DHA y GLA. Al menos un PUFA es preferiblemente EPA o DHA. En modalidades preferidas, se usa una mezcla de PUFA que comprende EPA y DHA. En esas modalidades, la cantidad total de EPA y DHA en la mezcla es, de manera preferible, al menos aproximadamente 60% en peso de la mezcla. La mezcla puede estar en forma de un producto de aceite de pescado concentrado. En modalidades preferidas, la mezcla comprende de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 60% en peso, preferiblemente 55% en peso, de EPA y de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25% en peso, de manera preferible, 20% de DHA. El o al menos un PUFA está preferiblemente en forma del ácido libre. De manera alternativa, el o al menos un PUFA puede estar en forma de una sal farmacológicamente aceptable como la sal de litio o sodio, un éster farmacológicamente aceptable como el etil éster o el éster de triglicérido o un fosfolípido n-3 farmacológicamente aceptable. El agente inmunosupresor o el agente antineoplásico preferiblemente tiene entre 1 y 15 aminoácidos residuales. Los agentes inmunosupresores derivados de aminoácido adecuados incluyen al metotrexato, dactinomicina, ciclosporina y un anticuerpo monoclonal como el infliximab, natalizumab, daclizumab o muromonab. Los agentes antineoplásicos derivados de aminoácido adecuados incluyen al metotrexato y dactinomicina. Otros agentes no derivados de aminoácido pueden ser usados en conjunto con la presente invención. Esos agentes pueden tener estructuras químicas complejas, por ejemplo, alcaloides, o son de origen micótico o bacteriano. Los ejemplos de otros agentes inmunosupresores no derivados de aminoácido incluyen a la 6-mercaptopurina ("6-MP"), ciclofosfamida, micofenolato, prednisolona, sirolimus, dexametasona, rapamicina, FK506, mizoribina, azotiprina, y tacrolimus. Los ejemplos de otros agentes antineoplásicos no derivados de aminoácidos incluyen al fluorouracilo, bleomicina, etoposido, taxol, vincristina, doxorrubicina, cisplatino, daunorrubicina y 1F-16. El medicamento puede comprender al menos una forma de dosificación oral que comprende una mezcla del PUFA o una sal o derivado del mismo y al menos uno del agente inmunosupresor y el agente quimioplásico, o la sal o derivado del mismo. En esas modalidades, cualquiera del agente inmunosupresor o el agente antineoplásico es coadministrado simultáneamente con el PUFA. En esas modalidades, el PUFA es independiente de, es decir que no está conjugado con, los otros agentes. La mezcla puede consistir esencialmente de la mezcla o puede comprender además un vehículo farmacológicamente aceptable. De manera alternativa, el medicamento puede comprender al menos una primera forma de dosificación oral que comprenda el PUFA o la sal o derivado del mismo y al menos una segunda forma de dosificación oral que comprenda al menos uno del agente inmunosupresor o el agente antineolplásico, o la sal o derivado del mismo. En esas modalidades, cualquiera del agente inmunosupresor o el agente antineoplásico puede ser coadministrado simultáneamente o secuencialmente con el PUFA. La primera o la segunda forma de dosificación oral puede comprender además un vehículo farmacológicamente aceptable. Una condición adecuada a ser tratada puede ser una enfermedad inflamatoria crónica. Por ejemplo, la enfermedad inflamatoria crónica puede ser el resultado de un control hiperactivo y en parte defectuoso de la respuesta inmune. Los ejemplos de esas condiciones incluyen la IBD (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , artritis reumatoide, síndrome de Behcet y psoriasis. Otra condición la cual va a ser tratada puede ser una enfermedad tumoral. Por ejemplo, la enfermedad tumoral puede resultar de la ausencia de reconocimiento inmune y respuesta a células anormales. Los ejemplos de esas condiciones incluyen el cáncer de intestino y el cáncer de próstata. La presente invención tiene aplicación particular en el tratamiento tópico de condiciones intestinales. La condición intestinal a ser tratada puede ser la IBD, por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. En esas modalidades, el agente usado es usualmente un agente inmunosupresor como el metotrexato, dactinomicina, 'ciclosporina o un anticuerpo monoclonal. La condición intestinal a ser tratada puede ser el cáncer de intestino. En ° esas modalidades, el agente antineoplásico puede ser el metotrexato o dactinomicina. La invención tiene aplicación particular en el tratamiento de cáncer del colon y/o del recto. El primer aspecto de la presente invención también proporciona el uso de PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo para incrementar la biodisponibilidad sistémica y la biodisponibilidad local en al menos una porción de los intestinos de al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo los agentes al menos un aminoácido residual, en un medicamento para el tratamiento de condiciones que implican una respuesta inmune agua o crónicamente inadecuada. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de condiciones que implica una respuesta inmune aguda o crónicamente inadecuada que comprende administrar simultánea o secuencialmente PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo los agentes al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo. Los agentes son administrados usualmente en cantidades terapéuticamente efectivas según se requiera para tratar la condición específica en cuestión. En modalidades donde es usado un derivado de PUFA, el derivado es usualmente un éster o- un fosfolípido n-3. El tratamiento puede tener cualquiera de las características transcritas anteriormente. Como se mencionó anteriormente, el PUFA y los agentes pueden ser coadministrados en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral diferentes. De este modo, la expresión "forma de dosificación oral" pretende incluir modalidades en las cuales el PUFA y los agentes son coadministrados en la misma forma de dosificación oral y modalidades en las cuales el PUFA y los agentes son administrados en forma de dosificación oral separadas. Las formas adecuadas incluyen cápsulas (como cápsulas de gelatina dura o blanda) y tabletas. En modalidades que usan cápsulas de gelatina, la gelatina puede ser una gelatina del tipo A o una gelatina del tipo B con la gelatina del tipo A siendo la preferida. Una fuente de colágeno de la cual se produce la gelatina puede ser porcina, bovina o piscícola. La gelatina porcina es la preferida, particularmente en modalidades en las cuales el PUFA en forma de ácido libre es usado como el nivel de interacción indeseable del PUFA con la pared de la cápsula que se reduce cuando se compara cuando se usan cápsulas de otras fuentes de gelatina mejorando por lo tanto la estabilidad y la vida efectiva del revestimiento de la formulación. De acuerdo a un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una forma de dosificación oral que comprende PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo los agentes al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la forma de dosificación oral es recubierta con un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo un recubrimiento entérico, para retrasar la liberación del PUFA y los agentes hasta su paso posterior a través del estómago.

El PUFA puede ser coadministrado en una forma de dosificación oral diferente a la de los agentes. Una forma adecuada para la administración oral separada del PUFA se describe en la EP-A-0825858, (véase más arriba) , la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. De acuerdo a un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una forma adecuada para la administración oral separada de los agentes, en la cual una forma de dosificación oral comprende al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo el agente al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo, donde la forma de dosificación oral es recubierta con un recubrimiento de liberación retardada, por ejemplo un recubrimiento entérico. Esa forma de dosificación oral puede ser usada en conjunto con una forma de dosificación oral separada que comprende PUFA como la que se describe en la EP-A-0825858, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. La forma de dosificación oral usada en el tratamiento tópico de las condiciones intestinales preferiblemente retrasa la liberación del PUFA y los agentes hasta que se alcance la porción afectada del intestino. En esas modalidades, las formas de dosificación oral pueden ser recubiertas con un recubrimiento que permita la liberación postgástrica del o cada componente " activo para la administración tópica del o cada componente activo de la mucosa intestinal. Los recubrimientos adecuados retrasan la liberación inicial de los agentes en una forma dependiente del pH o en una forma independiente del pH. Las formas de dosificación oral pueden ser recubiertas con un material de recubrimiento de liberación dependiente de pH. El pH del intestino se incrementa uniformemente de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.5 del duodeno hasta el colon. Han sido desarrollados diferentes materiales de recubrimiento basados en poliacrilato los cuales se disuelven a diferente pH en el intestino, liberando por lo tanto los agentes activos de las formas de dosificación recubiertas en diferentes puntos a lo largo del intestino. Los materiales de recubrimiento entérico adecuados incluyen Eudragit"11 L, Eudragit™* S y Eudragit1111 F (Rohm Pharma Polymers) . El recubrimiento puede retrasar la liberación inicial de los agentes en una forma independiente del pH. Por ejemplo, las modalidades preferidas, el recubrimiento retrasa la liberación inicial de los agentes en la forma dependiente del tiempo pero no del pH. Las formas de dosificación oral pueden ser recubiertas con un material de recubrimiento de liberación dependiente del tiempo pero no del pH. En esas modalidades, la ubicación de la liberación puede variar de acuerdo al espesor del recubrimiento. Por ejemplo, a medida que se incremente el espesor del recubrimiento, de modo que la ubicación de la liberación inicial se vuelva más lejos a lo largo del intestino. De este modo, el recubrimiento relativamente más delgado de ese material puede proporcionar la liberación inicial en el intestino delgado, por ejemplo el yeyuno, mientras que un recubrimiento relativamente más grande puede proporcionar liberación inicial en el íleo terminal del colon. En algunas modalidades, el espesor del recubrimiento puede ser suficiente para retrasar la liberación inicial de los agentes activos en un periodo que mide de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60 minutos. Esas modalidades serán adecuadas para la liberación ileal de los agentes. En otras modalidades, el espesor del recubrimiento puede ser suficiente para retrasar la liberación inicial de los agentes activos durante un periodo promedio de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120 minutos y, de manera preferible durante un periodo promedio de aproximadamente 90 a 120 minutos. Esas modalidades serán adecuadas para la liberación inicial de los agentes activos y no alrededor del íleo o colon terminal . El material de recubrimiento de liberación dependiente del tiempo pero no del pH puede ser un material de poliacrilato neutro como un material de poli (acrilato de etilo-acrilato de metilo) . Un ejemplo de un material adecuado incluye al Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH) el cual tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 800,000 y usualmente es usado para formar una matriz de liberación sostenida. Otro recubrimiento de liberación dependiente del pH adecuado es el recubrimiento el cual se biodegrada en el colon bajo la acción de enzimas bacterianas. Un ejemplo de un recubrimiento adecuado es un recubrimiento hecho de etil celulosa y amilasa el cual es independiente del pH y se degrada bajo las acciones de enzimas bacterianas colónicas liberando los agentes en el colon. Otros polímeros que funcionan de la misma manera también serían adecuados. La liberación del o cada componente activo es preferiblemente sostenida a lo largo de al menos una porción del intestino. Puede ser usado cualquier método adecuado de liberación sostenida de los componentes activos conocidos en la técnica. Sin embargo, si es usada una cápsula de gelatina blanca recubierta con un material de recubrimiento de liberación dependiente de tiempo pero no del pH, especialmente Eudragit NE 30 D, entonces la liberación de los agentes activos se logra en una forma de microgotas a lo largo de una sección del intestino. Los inventores creen que ese perfil de liberación sostenida es único. Sin desear ser limitados por alguna teoría particular, los inventores creen que el recubrimiento se hincha y perfora para permitir que el fluido intestinal pase a través del recubrimiento. Cuando el fluido entra en contacto con la gelatina, la cápsula se hincha hasta el punto donde la integridad de la pared falla y permite que el contenido de la cápsula escape como microgotas a través de las perforaciones en el recubrimiento. La cápsula continúa desplazándose a lo largo del intestino por lo que libera de manera sostenida el contenido de la cápsula a lo largo de una sección del intestino. La forma de dosificación oral de acuerdo al tercero o cuarto aspecto de la presente invención es usualmente adecuado para usarse en el tratamiento del cuerpo humano o animal para diagnóstico o terapia. En una modalidad preferida, el medicamento comprende formas de dosificación oral duales. La primera forma de dosificación oral es una cápsula de gelatina blanda que contiene 400 mg u 800 mg de la composición farmacéutica que comprende aproximadamente 55% en peso de EPA y aproximadamente 20% en peso de DHA, ambos en forma de ácido libre. La cápsula está hecha de gelatina porcina de tipo A y está recubierta con Eudragit NE 30 D. La segunda forma de dosificación oral puede ser, por ejemplo, una tableta de metotrexato de 2.5 mg o una cápsula de gelatina blanda de 25 mg de ciclosforina. La segunda forma de dosificación oral es recubierta preferiblemente con Eudragit NE 30 D.

De acuerdo a un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende al menos una primera forma de dosificación oral que comprende PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos una segunda forma de dosificación oral que comprende al menos uno de un agente inmunosupresor y un agente antineoplásico, teniendo los agentes al menos un aminoácido residual, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo, preferiblemente, al menos una de la primera y segunda formas de dosificación oral es recubierta en cualquiera de las formas descritas anteriormente . La siguiente es una descripción, a manera de ejemplo únicamente, de las modalidades actualmente preferidas de la presente invención. EJEMPLO- Forma de Dosificación Oral Doble Primera Forma de Dosificación Oral (PUFA) Cápsulas de gelatina blanda transparente fueron llenadas cada una con 1000 mg de un concentrado de aceite de pescado que contiene al menos 60% en peso de DHA y EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, RE) . Las cápsulas de llenadas de gelatina fueron recubiertas por una película con Eudragit® NE 30-D para proporcionar resistencia durante 30 a 60 minutos a pH 5.5 rociando con la composición de recubrimiento de película (véase más adelante) a 35 ml/min usando 0.8 bares de presión a 25SC y secado con aire durante al menos 30 minutos a 252C. La composición de recubrimiento de película (para 50,000 cápsulas) fue preparada agregando lentamente emulsión antiespumante de silicón (0.36 mg) , óxido de hierro marrón (E 172; 3.00 mg) , dióxido de titanio (2.35 mg) y talco (10 mg) en sucesión a agua (75 mg) y agitando durante 1 a 2 horas para formar una dispersión muy fina. Una dispersión acuosa al 30% de poli (acrilato de etilo-acrilato de metilo) que tenía un peso molecular promedio de aproximadamente 800,000 (Eudragit® NE 30D; 60 mg) y se agregó al polisorbato 80 (MO 55 F; 0.2 mg) en un poco de agua y la mezcla resultante se agitó. La emulsión antiespumante de silicón (2 ó 3 gotas) fue agregada para destruir la espuma resultante y la dispersión mencionada anteriormente fue agregada lentamente. El recipiente fue lavado con agua (25 mg) y la dispersión agitada durante 30 minutos antes de ser filtrada (150 µm) . Segunda Forma de Dosificación Oral (Metotrexato) Al menos una tableta que comprende 2.5 mg de metotrexato sódico y un vehículo farmacológicamente aceptable. Se apreciará que la invención no se restringe a los detalles descritos anteriormente con referencia a las modalidades preferidas, sino que pueden hacerse numerosas modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la invención de acuerdo a lo definido por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. El uso de ácido graso poliinsaturante ("PUFA") una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento que comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de la condición seleccionada del grupo que consiste de condiciones inflamatorias crónicas, cáncer de intestino y cáncer de próstata. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, donde al menos un PUFA es el ácido eicosapenta-5, 8, 11, 14, 17-enoico ("EPA") . 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde al menos un PUFA es el ácido docosahexa-4, 7, 10, 13, 16, 19-enoico ("DHA"). . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde al menos un PUFA es una forma de ácido libre. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente es seleccionado del grupo que consiste de metotrexato ácido (4-amino-4-desoxi-10-metilpteroil-L-glutámico) y sales del mismo y dactinomicina (N,N' - (2-amino-4, 6-dimetil-3-oxo-3H-fenoxacin-1, 9-diildicarbonil) -bis [ treonil-D-valilproplil (N-metilglicil) (N-metilvalin) 1.5-3.1-lactona) . 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento es un medicamento oral. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento comprende al menos una forma de dosificación oral que comprende una mezcla de PUFA o la sal o derivado del mismo y al menos un agente seleccionado de metotrexato y dactinomicina, o la sal derivada del mismo. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6, donde el medicamento comprende al menos una primera forma de dosificación oral que comprende el PUFA o la sal o derivado del mismo y al menos una segunda forma de dosificación oral que comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o la sal o derivado del mismo para la administración simultánea secuencial. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la condición es una enfermedad inflamatoria crónica. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la condición es seleccionada de la enfermedad del intestino inflamatoria ("IBD"); enfermedad de Crohn's; colitis ulcerativa, artritis reumatoide; síndrome de Beh?et; y soriasis. 11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la condición es cáncer de intestino. 12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la condición es el cáncer de próstata. 13. Un método de tratamiento para una condición que es seleccionada del grupo que consiste de condiciones inflamatorias crónicas, cáncer de intestino y cáncer de próstata, caracterizado porque comprende administrar simultánea y/o secuencialmente PUFA o una sal derivado farmacológicamente aceptable del mismo, y al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo. 14. Una forma de dosificación oral, caracterizada porque comprende PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo. 15. La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la forma de dosificación oral es recubierta con un recubrimiento que retrasa la liberación de los agentes activos hasta el paso posterior a través del estómago. 16. Una forma de dosificación oral, caracterizada porque comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo, donde la forma de dosificación oral es recubierta con un material de recubrimiento de liberación dependiente del tiempo pero no del pH que retrasa la liberación de los agentes activos hasta el paso posterior a través del estómago. 17. La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento del cuerpo humano o animal para diagnóstico o terapia. 18. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende al menos una primera forma de dosificación oral que comprende PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo y al menos una segunda forma de dosificación oral que comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metotrexato y dactinomicina, o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo. 19. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque al menos una de la primera y segunda forma de dosificación oral está recubierta con un recubrimiento que retrasa la liberación de los agentes activos hasta el paso posterior a través del estómago. 20. El uso de PUFA o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento que comprende al menos un anticuerpo monoclonal o una sal o derivado farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de condiciones inflamatorias crónicas.