CZ287757B6

CZ287757B6 - Pharmaceutical composition based on acetylsalicylic acid and metoclopramide, pharmaceutical preparation in the form of powder and process for preparing the pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ287757B6
Application number: CZ19961499A
Authority: CZ
Inventors: Nicole Bru; Jean Francois Cordoliani; Pierre Andr Poly; Jehan Yves Drouin
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 2001-01-17
Also published as: JPH09505576A; TW372193B; AU1112395A; LV11818A; NZ276740A; SK63896A3; RU2146518C1; DK0693926T3; CA2175470A1; CZ149996A3; LV11818B; CA2175470C; NO962129L; US5437874A; DE69401502T2; CN1136274A; FI116883B; ATE147623T1; CN1083260C; FR2712809A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku směs soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové a metoclopramidu nebo některé jeho farmaceuticky přijatelné soli, dále farmaceutického přípravku obsahující tuto kompozici a způsobu výroby tohoto farmaceutického přípravku.

Vynález je použitelný zejména pro přípravu léku určeného k léčení migrény, který může nebo nemusí mít podob šumivého prášku.

Dosavadní stav techniky

Migréna je benigní afekce postihující 5 až 25 populace, která se projevuje opakovanými záchvaty bolestí hlavy, které jsou unilaterální a velmi často je doprovází nevolnost a zvracení, které značně zvyšují nepříjemné pocity, vyvolané bolestí hlavy.

Kyselina acetylsalicylová, nesteroidní protizánětová látka, patří mezi terapeutické prostředky působící proti migréně díky svým analgetickým účinkům.

Přesto však řada farmakokinetických studií prokázala, že v průběhu migrénové krize dochází ke zpomalení absorpce kyseliny acetylsalicylové, které je způsobováno gastrickou stází, stejně tak jako snížením množství absorbované kyseliny acetylsalicylové.

Podávání metoclopramidu neboli 4-amino-5-chlor-2-methoxy-N(3-diethylaminoethyl)benzamidu spolu s kyselinou acetylsalicylovou dovolilo tento problém odstranit.

Bylo totiž zjištěno, že metoclopramid, který má antidopaminergický a antiemetický účinek, působí na gastrickou stázi a zpomaluje žaludeční vyprazdňování, což j fenomén zodpovědný za změnu rychlosti absorbce kyseliny acetylsalicylové a charakteristický pro migrénové krize.

Tato vazba mezi kyselinou acetylsalicylovou a metoclopramidem byla předmětem mnoha studií a vedla k tomu, že na trh byly uvedeny, zejména ve Velké Británii, tablety známé pod názvem MIGRAVESS.

V současné době však neexistuje směs kyseliny acetylsalicylové a metoclopramidu v podobě prášku.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že práškové formy směsí kyseliny acetylsalicylové a metoclopramidu jsou nestabilní a vedou obzvláště k vytváření

N-acetylmetoclopramidu.

Vzhledem kvýše uvedenému je cílem předmětného vynálezu vyřešit technický problém spočívající v navržení nové farmaceutické kompozice určené k přípravě stabilního prášku obsahujícího jako aktivní složku směs kyseliny acetylsalicylové a metoclopramidu.

-1 CZ 287757 B6

Podniknuté studie ukázaly, že je možno vytvořit farmaceutickou kompozici splňující tento cíl tak, že jednak se kyselina acetylsalicylová použije ve formě soli nebo rozpustného komplexu a jednak se k této směsi přidá alespoň jeden hydrofílní polymer v množství dostatečném pro stabilizaci metoclopramidu.

Podle prvního aspektu předkládaného vynálezu je jeho předmětem farmaceutická kompozice, 10 určená k přípravě prášku jejíž podstata spočívá v tom, že jako aktivní složku obsahuje účinné množství soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové ve směsi s metoclopramidem nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou solí a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný hydrofílní polymer, přidaný v množství dostatečném pro stabilizaci metoclopramidu.

Ve výhodném provedení je uvedenou solí nebo ve vodě rozpustným komplexem kyseliny acetylsalicylové karbasalát vápenatý.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedeným hydrofilním polymerem je polyvidon.

Farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu, definovaná výše, ve výhodném provedení navíc obsahuje farmaceuticky přijatelný efervescentní systém, obsahující alespoň jednu organickou kyselinu a alespoň jednu látku schopnou reagovat s touto organickou kyselinou za vývinu oxidu uhličitého. Výhodně navíc tato kompozice podle vynálezu obsahuje účinné 25 množství přinejmenším jednoho vnitřního dehydratačního činidla, přičemž tímto vnitřním dehydratačním činidlem je bezvodý citrát hořečnatý.

Podle dalšího výhodného provedení tato kompozice podle předmětného vynálezu navíc obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo, přičemž výhodně je tímto ředidlem laktóza.

Konkrétně je možno uvést, že tato kompozice podle vynálezu ve výhodném provedeni obsahuje následující látky, jejichž podíl je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

- ve vodě rozpustnou sůl nebo komplex kyseliny acetylsalicylové v množství ekvivalentním

100 až 1000 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové, až 15 hmotnostních dílů hydrofílního polymeru, a popřípadě

- 50 až 400 hmotnostních dílů vnitřního dehydratačního činidla, až 600 hmotnostních dílů efervescentního systému,

500 až 2500 hmotnostních dílů ředidla.

Podle ještě výhodnějšího provedení tato výše specifikovaná kompozice podle vynálezu obsahuje následující složky, jejichž obsah je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí:

800 až 1000 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové;

až 10 hmotnostních dílů polyvidonu;

-2CZ 287757 B6 a popřípadě až 180 hmotnostních dílů vnitřního dehydratačního činidla;

200 až 500 hmotnostních dílů efervescentního systému;

750 až 1750 hmotnostních dílů ředidla.

Podle nej výhodnějšího provedení tato kompozice podle předmětného vynálezu obsahuje následující složky, jejichž obsah je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí:

ve vodě rozpustnou sůl nebo komplex kyseliny acetylsalicylové v množství ekvivalentním 900 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové;

hmotnostních dílů polyvidonu;

a popřípadě

180 hmotnostních dílů vnitřní dehydratační látky;

200 až 400 hmotnostních dílů efervescentního systému;

1500 hmotnostních dílů ředidla.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický přípravek ve formě prášku jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kompozici definovanou výše, popřípadě doplněnou jedním nebo více obvyklými aditivy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační činidla, barviva a lubrikanty.

Ve výhodném provedení tento farmaceutický přípravek obsahuje kompozici definovanou výše v množství odpovídajícímu 5 miligramům, 10 miligramům nebo 30 miligramům metoclopramidu na jednu dávkovou jednotku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob výroby farmaceutického přípravku ve formě prášku definovaného výše, jehož podstata spočívá vtom, že tento postup sestává z následujících etap:

(a) zpracování metoclopramidu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí alespoň jedním hydrofilním polymerem, výhodně smícháním prášků a granulací, (b) předběžné smíchání soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové s alespoň částí ostatních složek farmaceutické kompozice, výhodně ve formě prášků, (c) případná granulace předběžné směsi, vzniklé ve stupni (b) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány, (d) smíchání produktů ze stupňů (a) a (b) nebo (c) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány, a popřípadě (e) distribuování prášku, získaného ve stupni (d) do sáčků.

V rámci tohoto vynálezu mohou být používány různé soli nebo ve vodě rozpustné komplexy kyseliny acetylsalicylové, například

-3CZ 287757 B6 karbasalát vápenatý acetylsalicylát lyzinu acetylsalicylát sodný.

Nejlepší výsledky byly nicméně získány s karbasalátem vápenatým.

Sloučenina známá také pod názvem karbasalát vápenatý je komplexním prekurzorem kyseliny acetylsalicylové, který obsahuje dvě molekuly kyseliny acetylsalicylové stabilizované jednou molekulou močoviny a jedním atomem vápníku.

Tato sloučenina byla vyčerpávajícím způsobem popsána v publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například Měrek Index 1 lth Edition, (str. 250).

Jako hydrofilní polymery mohou být v rámci předkládaného vynálezu používány například polyvidon, deriváty celulózy (hydroxyprolylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza) nebo xanthogenan.

Nejlepší výsledky byly získány pokud byl jako hydrofilní polymer použít polyvidon neboli polyvinylpyrrolidon.

Metoclopramid, který je součástí kompozice podle vynálezu, je obecně používán buď jako takový nebo ve formě dihydrochloridu nebo monohydrochloridu.

Nejlepší výsledky byly získány při použití monohydrochloridu metoclopramidu.

Prášky, které mohou být získány v rámci předkládaného vynálezu, mohou nebo nemusejí být ve formě šumivého (efervescentního) prášku.

Kompozice podle vynálezu určená k přípravě šumivého prášku obsahuje farmaceuticky přijatelný efervescentní systém obsahující alespoň jednu organickou kyselinu a alespoň jednu látku schopnou reagovat v přítomnosti dostatečného množství vody s touto organickou kyselinou za vývinu oxidu uhličitého.

Organické kyseliny, které k tomuto účelu mohou být používány, jsou například kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina vinná a směsi těchto sloučenin.

Obzvláště výhodné je použití kyseliny citrónové.

Jako látky, schopné reagovat s těmito organickými kyselinami, je možné uvést obzvláště alkalické uhličitany, jako je především hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a také karboxylyzin a uhličitan vápenatý a směsi uvedených sloučenin.

Výhodně se pro tento účel používá kyselý uhličitan sodný.

Vzájemný poměr použitých množství kyseliny a látky schopné reagovat s touto kyselinou může být každým odborníkem pracujícím vdaném oboru snadno určeno na základě požadovaného efervescentního účinku.

Ve výhodném provedení, kdy efervescentní systém je představován směsí hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny citrónové, je vzájemný hmotnostní poměr obou složek efervescentního systému v rozmezí od 20 : 80 do 80 : 20.

-4CZ 287757 B6

Podle jednoho zvýše uvedených provedení podle vynálezu kompozice kromě jiného obsahuje účinné množství alespoň jednoho vnitřního dehydratačního činidla.

Přítomnost vnitřního dehydratačního činidla v této kompozici dovoluje zvýšit stabilitu prášku, který je možno připravit z této kompozice.

Tato vnitřní dehydratační látka má za úkol zachytit přirozeně přítomná stopová množství vody obsažená v této kompozici a nebo se může objevit v prášku během jeho přípravy nebo po dobu jeho skladování.

Jako vnitřní dehydratační látka se výhodně používá citronan hořečnatý nebo uhličitan sodný.

Podle dalšího výše uvedeného provedení podle vynálezu tato kompozice obsahuje kromě jiného farmaceuticky přijatelné ředidlo.

Toto ředidlo má rovněž příznivý účinek na stabilizaci prášků, které mohou být získány z kompozic podle vynálezu.

V rámci tohoto vynálezu může být použito libovolné farmaceuticky přijatelné ředidlo, například sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, xylitol a laktóza.

Výhodně je jako ředidlo používána laktóza.

Vzájemná množství různých složek kompozice podle vynálezu mohou být snadno určena odborníkem pracujícím v daném oboru a závisí pochopitelně na její požadované konečné farmaceutické podobě.

Podle druhého aspektu předkládaného vynálezu patří do jeho rozsahu farmaceutický přípravek ve formě prášku, který může nebo nemusí být šumivý (efervescentní) a který obsahuje kompozici, která byla definována výše, popřípadě doplněnou jedním nebo více aditivy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího sladidla, aromatizační činidla (vonné látky), barviva a lubrifikanty.

Volba těchto aditiv a jejich vzájemná množství může každý odborník pracující vdaném oboru snadno určit.

Sladidlem může být přírodní cukr, jako je například sacharóza nebo sorbitol, nebo syntetický produkt, jako je například sacharin nebo aspartam.

Výhodně používané sladidlo je aspartam.

Výhodně používané aromatizační činidlo je syntetické vanilkové aroma.

Předpokládá se jako samozřejmé, že v rámci vynálezu může být používáno libovolné farmaceuticky přijatelné aromatizační činidlo.

Výhodně používaný lubrikant je benzoát draselný.

Předpokládá se jako samozřejmé, že v rámci vynálezu může být používána libovolná farmaceuticky přijatelná lubrikační látka (mazivo).

Podle jednoho z provedení podle vynálezu může být farmaceutický přípravek podáván jako prášek, obsahující takové množství kompozice ve složení popsaném výše, které odpovídá 5 miligramům, 10 miligramům nebo 30 miligramům metoclopramidu na dávkovou jednotku.

-5CZ 287757 B6

Podle třetího aspektu předmětného vynálezu spadá do jeho rozsahu postup přípravy farmaceutického přípravku ve formě prášku, který může nebo nemusí být šumivý (efervescentní) a který sestává z následujících kroků:

(a) zpracování metoclopramidu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí, alespoň jedním hydrofílním polymerem, výhodně smícháním prášků a granulací;

(b) předběžné smíchání soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové s alespoň částí ostatních složek farmaceutické kompozice, výhodně ve formě prášků;

(c) případná granulace předběžné směsi získané podle postupu (b) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány;

(d) smíchání produktů ze stupňů (a) a (b) nebo (c) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány; a popřípadě (e) distribuování prášku, získaného v postupu (c) do sáčků.

Výhodně se zpracování metoclopramidu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí 20 provádí granulací práškovité směsi těchto dvou složek se vhodným rozpouštědlem.

Tímto rozpouštědlem může být voda, alkohol, dichlormethan, isopropanol a nebo směs dvou nebo více těchto látek.

Jednou z variant provedení této etapy může být rozprašování roztoku hydrofilního polymeru ve vhodném rozpouštědle na metoclopramid nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí v práškové formě.

Granulace popsaná ve stupni (c), uvedeném výše se výhodně provádí jako suché zhutňování, ale 30 může být také prováděna granulací za vlhka ve vhodném rozpouštědle jako jsou například rozpouštědla obvykle používaná ve farmaceutickém průmyslu. Přitom se používá obzvláště planetové míchadlo, vakuový míchač-granulátor, fluidizované lože, suchý mísič nebo turbina.

Je vhodné podotknout, že v této etapě je možno přímo přidat efervescentní systém v granulované 35 formě.

Stejně tak třeba poznamenat, že některé složky farmaceutické kompozice, jako jsou například sladidla nebo aromatizační činidla, mohou být přidána ve stupni (b) uvedeném výše v případě suchého zhušťování, ale mohou být také přímo přimíchány ve výše uvedeném stupni (d).

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem 45 pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. V příkladech uvedená množství jsou uváděna v hmotnostních dílech na 10 hmotnostních dílů metoclopramidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-6CZ 287757 B6

Příklad 1

Stupeň A: Zpracování metoclopramidu

Práškovitá směs obsahující monohydrát hydrochloridu metoclopramidu a polyvidon (5 dílů hmotnostních) byla granulována společně se 7 % čištěné vody (% hmotnostní na celkovou hmotnost).

io Stupeň B: Předběžné míšení soli nebo komplexu kyseliny acetylsalicylové a dalších složek.

Připravila se předsměs obsahující následující složky:

- karbasalát vápenatý (množství odpovídající 900 dílům hmotnostním kyseliny salicylové),

- bezvodá kyselina citrónová (168 dílů hmotnostních),

- hydrogenuhličitan sodný (232 hmotnostních dílů),

- citronan hořečnatý (180 hmotnostních dílů),

- benzoát draselný (250 dílů hmotnostních),

Stupeň C: Suché zhutňování směsi získané postupem podle stupně (B).

Stupeň D: Závěrečné míšení.

Smíšeny byly produkty získané ve stupních (A) a (C) a následující sloučeniny: aspartam 30 a syntetické vanilkové aroma, které byly ve formě prášku.

Stupeň E: Plnění sáčků.

Směsi prášků, získané ve stupni (D), byly přímo plněny do sáčků.

Příklad 2

Postup probíhal stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž byly připraveny efervescentní 40 nebo ne-efervescentní prášek.

-7 CZ 287757 B6

Látky	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4
- Karbasalát vápenatý (vyjádřeno v hmotnostních dílech kyseliny acetylsalicylové)	900	900	900
- Karbasalát vápenatý hydrochlorid, hydrát (vyjádřeno v hmotnostních dílech metoclopramidu)	900	900	900
Polyvidon	8	3	5
- Kyselina citrónová	-	126	-
- Laktóza	1000	1500	2500
- Hydrogenuhličitan sodný	-	174	-
- Citronan hořečnatý	-	150	100
- Benzoát draselný	100	200	150
- Aspartam	5	15	-
- Aroma (vonná přísada)	25	30	25
- Sacharinát sodný	10	-	10
- Mannitol	1310	-	-
- Kyselina vinná	160	-	-
- Uhličitan sodný	120	-	-

Látky	Příklad 5	Příklad 6
- Karbasalát vápenatý (vyjádřeno v hmotnostních dílech kyseliny acetylsalicylové)	900	900
- Metoclopramid, hydrochlorid, hydrát (vyjádřeno v hmotnostních dílech metoclopramidu)	10	10
- Polyvidon	5	5
- Kyselina citrónová	294	168
- Laktóza	1750	900
- Hydrogenuhličitan sodný	406	232
- Citronan hořečnatý	250	180
- Benzoát draselný	250	200
- Aspartam	15	15
- Aroma (vonná přísada)	30	30
- Sacharinát sodný	-	-
- Mannitol	-	-
- Kyselina vinná	-	-
- Uhličitan sodný	-	-

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

10 1. Farmaceutická kompozice na bázi kyseliny acetylsalicylové a metoclopramidu, určená kpřípravě prášku, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku účinné množství soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové ve směsi s metoclopramidem nebo některou jeho farmaceuticky přijatelnou solí a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný hydrofilní polymer v množství dostačujícím pro stabilizaci metoclopramidu.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená sůl nebo ve vodě rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylové je karbasalát vápenatý.

-8CZ 287757 B6
3. Kompozice podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer je polyvidon.
4. Kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že navíc obsahuje farmaceuticky přijatelný efervescentní systém, obsahující alespoň jednu organickou kyselinu a alespoň jednu látku schopnou reagovat s touto organickou kyselinou za vývinu oxidu uhličitého.
5. Kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že navíc obsahuje účinné množství přinejmenším jednoho vnitřního dehydratačního činidla.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že vnitřním dehydratačním činidlem je bezvodý citrát hořečnatý.
7. Kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že navíc obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené ředidlo je laktóza.
9. Kompozice podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje následující látky, jejichž podíl je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:

- ve vodě rozpustnou sůl nebo komplex kyseliny acetylsalicylové v množství ekvivalentním 100 až 1000 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové;

- 2 až l5 hmotnostních dílů hydrofilního polymeru, a popřípadě

- 50 až 400 hmotnostních dílů vnitřního dehydratačního činidla;

- 50 až 600 hmotnostních dílů efervescentního systému,

- 500 až 2500 hmotnostních dílů ředidla.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky, jejichž obsah je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí:

- ve vodě rozpustnou sůl nebo komplex kyseliny acetylsalicylové v množství ekvivalentním 800 až 1000 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové;

- 2 až 10 hmotnostních dílů polyvidonu;

a popřípadě

- 70 až 180 hmotnostních dílů vnitřního dehydratačního činidla;

- 200 až 500 hmotnostních dílů efervescentního systému,

- 750 až 1750 hmotnostních dílů ředidla.

-9CZ 287757 B6
11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky, jejichž obsah je vyjádřen v hmotnostních dílech na 10 dílů metoclopramidu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí:

- ve vodě rozpustnou sůl nebo komplex kyseliny acetylsalicylové v množství ekvivalentním 900 hmotnostním dílům kyseliny acetylsalicylové;

- 5 hmotnostních dílů polyvidonu;

a popřípadě

- 180 hmotnostních dílů vnitřní dehydratační látky,

- 200 až 400 hmotnostních dílů efervescentního systému;

- 1500 hmotnostních dílů ředidla.
12. Farmaceutický přípravek ve formě prášku, vyznačující se tím, že obsahuje kompozici, definovanou v některém z nároků 1 až 11, popřípadě doplněnou jedním nebo více obvyklými aditivy, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího sladidla, aromatizační činidla, barviva a lubrikanty.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje kompozici, definovanou v některém z nároků 1 až 12 v množství odpovídajícímu 5 miligramům, 10 miligramům nebo 30 miligramům metoclopramidu na jednu dávkovou jednotku.
14. Způsob výroby farmaceutického přípravku ve formě prášku definovaného v některém z nároků 12 nebo 13,vyznačující se tím, že sestává z následujících etap:

(a) zpracování metoclopramidu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí alespoň jedním hydrofilním polymerem, výhodně smícháním prášků a granulací;

(b) předběžné smíchání soli nebo ve vodě rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylové s alespoň částí ostatních složek farmaceutické kompozice, výhodně ve formě prášků;

(c) případná granulace předběžné směsi, vzniklé ve stupni (b) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány;

(d) smíchání produktů ze stupňů (a) a (b) nebo (c) a případných složek farmaceutické kompozice, které ještě nebyly přidány; a popřípadě (e) distribuování prášku, získaného ve stupni (d) do sáčků.