SK278986B6 - Farmaceutická kompozícia na prípravu stabilného pr - Google Patents

Description

Farmaceutická kompozícia, ktorá je určená na prípravu stabilného prášku, obsahuje ako aktívnu zložku zmes kyseliny acetylsalicylovej a metoclopramidu. Kompozícia obsahuje ako aktívnu zložku účinné množstvo soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej v zmesi s metoclopramidom alebo niektorou jeho farmaceutický prijateľnou soľou a aspoň jeden farmaceutický prijateľný hydrofilný polymér v množstve dostatočnom na stabilizáciu metoclopramidu. Ďalej má pozoruhodnú stabilitu vo forme prášku a môže byť používaná na prípravu vrecúšok, určených na liečenie migrény.

Oblasť techniky

Predmetom predkladaného vynálezu je nová farmaceutická kompozícia, obsahujúca ako aktívnu zložku zmes soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej a metoclopramidu alebo niektorej jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Vynález sa používa hlavne na prípravu liečiva určeného na liečenie migrény, ktorý môže alebo nemusí mať podobu šumivého prášku.

Doterajší stav techniky

Migréna je benígna afekcia, postihujúca 5 až 25 % dospelej populácie, ktorá sa prejavuje opakovanými záchvatmi bolestí hlavy, ktoré sú unilaterálne a veľmi často ich sprevádza nevoľnosť a zvracanie, ktoré značne zvyšujú nepríjemné pocity vyvolané bolesťou hlavy.

Kyselina acetylsalicylová, nesteroidová protizápalová látka, patrí medzi terapeutické prostriedky, pôsobiace proti migréne vďaka svojim analgetickým účinkom.

Napriek tomu však rad farmakokinetických štúdií umožnil preukázať, že v priebehu migrénovej krízy dochádza k spomaleniu absorpcie kyseliny acetylsalicylovej, ktorá je spôsobovaná gastrickou stázou, rovnako tak ako znížením množstva absorbovanej kyseliny acetylsalicylovej.

Podávanie metoclopramidu alebo 4-amino-5-chloro-2-metoxy-N(p-dietylaminoetyl)benzamidu spolu s kyselinou acetylsalicylovou dovolilo tento problém odstrániť.

Bolo totiž zistené, že metoclopramid, ktorý má antidopaminergický a antiemetický účinok, pôsobí na gastrickú stázu a spomaľuje žalúdočné vyprázdňovanie, čo je fenomén zodpovedný za zmenu rýchlosti absorbcie kyseliny acetylsalicylovej a charakteristický pre migrénové krízy.

Táto väzba medzi kyselinou acetylsalicylovou a metoclopramidom bola predmetom mnohých štúdií a viedla k tomu, že na trh boli uvedené, hlavne vo Veľkej Británii, tabletky známe pod názvom MIGRAVESS^R.

V súčasnosti však neexistuje zmes kyseliny acetylsalicylovej a metoclopramidu v podobe prášku.

Podstata vynálezu

Pôvodcami vynálezu bolo zistené, že práškové formy zmesi kyseliny acetylsalicylovej a metoclopramidu sú nestabilné a vedú hlavne k vytváraniu N-acetylmetoclopramidu.

V tejto situácii si predkladaný vynález kladie za cieľ vyriešiť technický problém, spočívajúci v navrhnutí novej farmaceutickej kompozície určenej na prípravu stabilného prášku, obsahujúceho ako aktívnu zložku zmes kyseliny acetylsalicylovej a metoclopramidu.

Podniknuté štúdie ukázali, že je možné vytvoriť farmaceutickú kompozíciu spĺňajúcu tento cieľ tak, že:

na jednej strane kyselina acetylsalicylová sa použije vo forme soli alebo rozpustného komplexu a na druhej strane sa k tejto zmesi pridá aspoň jeden hydrofilný polymér v množstve dostatočnom na stabilizáciu metoclopramidu.

Podľa prvého aspektu predkladaného vynálezu je jeho predmetom farmaceutická kompozícia určená na prípravu prášku, ktorá ako aktívnu zložku obsahuje účinné množstvo soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej v zmesi s metoclopramidom alebo niektorou je ho farmaceutický prijateľnou soľou a aspoň jeden farmaceutický prijateľný hydrofilný polymér, pridaný v množstve dostatočnom na stabilizáciu metoclopramidu.

V rámci predkladaného vynálezu môžu byť používané rôzne soli alebo vo vode rozpustné komplexy kyseliny acetylsalicylovej, napríklad:

- karbazalát vápenatý

- acetylsalicylát lyzínu

- acetylsalicylát sodný.

Najlepšie výsledky boli však získané s karbazalátom vápenatým.

Zlúčenina známa tiež pod názvom karbazalát vápenatý je prekurzný komplex kyseliny acetylsalicylovej, obsahujúci dve molekuly kyseliny acetylsalicylovej, stabilizované jednou molekulou močoviny a jedným atómom vápnika.

Táto zlúčenina bola vyčerpávajúcim spôsobom opísaná (Merckov Index, 11. vydanie, s. 250) a patrí do známeho stavu techniky.

Ako hydrofilné polyméry môžu byť v rámci predkladaného vynálezu používané napríklad polyvidón, deriváty celulózy (hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza) alebo xantánová guma.

Najlepšie výsledky boli získané, ak bol ako hydrofilný polymér použitý polyvidón alebo polyvinylpyrolidón.

Metoclopramid, ktorý je súčasťou kompozície podľa vynálezu, jc všeobecne používaný buď ako taký, alebo vo forme jeho dichlorohydrátu alebo monochlorohydrátu.

Najlepšie výsledky boli získané pri použití monochlorohydrátu metoclopramidu.

Prášky, ktoré môžu byť získané v rámci predkladaného vynálezu, môžu a/alebo nemusia byť vo forme šumivého prášku. Kompozícia podľa vynálezu, určená na prípravu šumivého prášku, obsahuje farmaceutický prijateľný efervcsccntný systém, obsahujúci aspoň jednu organickú kyselinu a aspoň jednu látku schopnú reagovať v prítomnosti dostatočného množstva vody s touto organickou kyselinou za vývinu oxidu uhličitého.

Organické kyseliny, ktoré na tento cieľ môžu byť používané, sú napríklad kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina vínna a zmesi týchto zlúčenín.

Zvlášť výhodné je použitie kyseliny citrónovej.

Ako látky, schopné reagovať s týmito organickými kyselinami, je možné uviesť najmä alkalické uhličitany, ako je predovšetkým hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a tiež karboxylyzín a uhličitan vápenatý a zmesi uvedených zlúčenín.

Výhodne sa na tento cieľ používa hydrogénuhličitan sodný.

Vzájomný pomer použitých množstiev kyseliny a látky schopnej reagovať s touto kyselinou, môže byť odborníkom ľahko určený na základe požadovaného efervescentného účinku.

Vo výhodnom spôsobe uskutočnenia, kedy efervescentný systém je predstavovaný zmesou hydrogénuhličitanu sodného a kyseliny citrónovej, je vzájomný hmotnostný pomer oboch zložiek efervescentného systému v rozmedzí od 20 : 80 do 80 : 20.

Pri jednom spôsobe uskutočnenia vynálezu kompozícia podľa vynálezu okrem iného obsahuje účinné množstvo aspoň jednej dehydratačnej látky.

Prítomnosť dehydratačnej látky v tejto kompozícii dovoľuje zvýšiť stabilitu prášku, ktorý je možné pripraviť z tejto kompozície.

Dehydratačná látka má za úlohu zachytiť stopy vody, ktorá bola v kompozícii a/alebo sa môže objaviť v prášku počas jeho prípravy alebo počas jeho skladovania.

Ako dehydratačná látka sa výhodne používa citran horečnatý alebo uhličitan sodný.

Pri inom spôsobe uskutočnenia vynálezu táto kompozícia obsahuje okrem iného farmaceutický prijateľné riedidlo.

Toto riedidlo má tiež priaznivý účinok na stabilizáciu práškov, ktoré môžu byť získané z kompozícií podľa vynálezu.

V rámci predkladaného vynálezu môže byť použité ľubovoľné farmaceutický prijateľné riedidlo, napríklad sacharóza, dextróza, manitol, sorbitol, xylitol a laktóza.

Výhodne je ako riedidlo používaná laktóza.

Vzájomné množstvá rôznych zložiek kompozície podľa vynálezu môžu byť ľahko určené odborníkom a závisia pochopiteľne od jej požadovanej konečnej farmaceutickej podoby.

Všeobecne je možné uviesť, že kompozícia podľa predkladaného vynálezu, či je už určená na prípravu šumivého prášku alebo nie, môže obsahovať, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu a/alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí:

soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 100 až 1 000 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej, od 2 do 15 hmotnostných dielov hydrofdného polyméru a prípadne od 50 do 400 hmotnostných dielov dehydratačnej látky, od 50 do 600 hmotnostných dielov efervescentného systému,

- od 500 do 2 500 hmotnostných dielov riedidla.

Výhodná zlúčenina obsahuje, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí:

soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 800 až 1 000 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej, od 2 do 10 hmotnostných dielov polyvidónu a prípadne

- od 70 do 180 hmotnostných dielov dehydratačnej látky,

- od 200 do 500 hmotnostných dielov efervescentného systému, od 750 do 1 750 hmotnostných dielov riedidla

Zvlášť výhodná zlúčenina obsahuje, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí:

soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 900 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej, hmotnostných dielov polyvidónu a prípadne

180 hmotnostných dielov dehydratačnej látky, od 200 do 400 hmotnostných dielov efervescentného systému,

500 hmotnostných dielov riedidla.

Podľa druhého aspektu predkladaného vynálezu je jeho predmetom farmaceutický prípravok vo forme prášku, ktorý môže alebo nemusí byť šumivý a ktorý obsahuje kompozíciu, ktorá bola definovaná, prípadne doplnenú jedným alebo viacerými aditívami, ktoré sú zvolené zo súboru, zahrnujúceho sladidlá, aromatizačné činidlá, farbivá a lubrikanty.

Voľbu týchto aditív a ich vzájomné množstvá môže odborník ľahko určiť.

Sladidlom môže byť prírodný cukor, ako je napríklad sacharóza alebo sorbitol a/alebo syntetická látka, ako je napríklad sacharín alebo aspartam.

Výhodne používané sladidlo je aspartam.

Výhodne používané aromatizačné činidlo je syntetická vanilková aróma.

Je pochopiteľné, že v rámci vynálezu môže byť používané ktorékoľvek farmaceutický prijateľné aromatizačné činidlo.

Výhodne používaný lubrikant je benzoát draselný.

Je pochopiteľné, že v rámci vynálezu môže byť používaný ktorýkoľvek farmaceutický prijateľný lubrikant.

V jednom z uskutočnení predmetu vynálezu môže byť farmaceutický prípravok podľa predkladaného vynálezu podávaný ako prášok, obsahujúci také množstvo kompozície v opísanom zložení, ktoré zodpovedá 5 mg, 10 mg alebo 30 mg metoclopramidu v dávke lieku.

Podľa tretieho aspektu predkladaného vynálezu je jeho predmetom spôsob prípravy farmaceutického prípravku vo forme prášku, ktorý môže alebo nemusí byť šumivý a ktorý pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) pôsobenie účinnou dávkou aspoň jedného hydrofilného polyméru na metoclopramid alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí, výhodne zmiešaním práškov a granulách',

b) predbežné zmiešanie soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej s aspoň časťou ostatných zložiek farmaceutickej kompozície, výhodne vo forme práškov,

c) prípadnou granuláciou predbežnej zmesi, vzniknutej v bode b) a prípadných zložiek farmaceutickej kompozície, ktoré ešte neboli pridané,

d) zmiešanie produktov etáp a) a b) alebo c) a prípadných zložiek farmaceutickej kompozície, ktoré ešte neboli pridané a prípadne

e) rozdelenia prášku, získaného v etape c) do vrecúšok.

Výhodne sa pôsobenie účinnou dávkou aspoň jedného hydrofilného polyméru na metoclopramid alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí vykonáva granuláciou práškovitej zmesi týchto dvoch zložiek s vhodným rozpúšťadlom.

Takýmto rozpúšťadlom môže byť voda, alkohol, dichlórmetán, izopropanol a/alebo zmes dvoch alebo viacerých týchto látok.

Jeden z variantov môže pozostávať z rozprašovania roztoku hydrofilného polyméru vo vhodnom rozpúšťadle na metoclopramid alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí v práškovej forme.

Granulácia opísaná v uvedenej etape c) vyššie sa výhodne vykonáva ako suché zhutňovanie, alebo môže byť tiež vykonávaná granuláciou za vlhka vo vhodnom rozpúšťadle ako sú tie, ktoré sa zvyčajne používajú vo farmaceutickom priemysle. Pritom sa používa zvlášť planétový granulátor, vákuový miešač - granulátor, fluidizované lôžko, suchý miesič alebo turbína.

Je vhodné podotknúť, že v tejto etape je možné priamo pridať efervescentný systém v granulovanej forme.

Rovnako tak je možné podotknúť, že niektoré zložky farmaceutickej kompozície, ako sú napríklad sladidlá alebo aromatizačné činidlá, môžu byť pridané v uvedenej etape b) v prípade suchého zhusťovania, alebo môžu byť tiež priamo primiešané v uvedenej etape d).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález bude teraz ilustrovaný príkladmi, ktoré predmet vynálezu osvetľujú bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah. V príkladoch udané množstvá sú uvádza3 né v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Príklad 1

Etapa A: Pôsobenie na metoclopramid

Práškovitá zmes obsahujúca monohydrát hydrochloridu metoclopramidu a polyvidónu (5 dielov) sa granuluje so 7 % purifikovanej vody.

Etapa B: Predbežné miešanie soli alebo komplexu kyseliny acetylsalicylovej a ostatných zložiek

Predbežné miešanie nasledujúcich zložiek:

- karbazalát vápenatý (zodpovedajúci 900 hmotnostným dielom kyseliny acetylsalicylovej), bezvodá kyselina citrónová (168 hmotnostných dielov),

- hydrogénuhličitan sodný (232 hmotnostných dielov),

- laktóza (1 500 hmotnostných dielov), citran horečnatý· (180 hmotnostných dielov), - benzoát horečnatý (250 hmotnostných dielov),

Etapa C: Suché zhutňovanie zmesi vzniknutej v etape B

Etapa D: Záverečné miešanie

Látky vytvorené v etapách A a C, rovnako tak ako ďalšie zložky (aspartam, syntetická vanilková aróma), nachádzajúce sa vo forme prášku, sa zmiešajú.

Etapa E: Plnenie vrecúšok

Zmesou práškov získaných v etape D môžu byť priamo plnené vrecká.

Príklad 2

Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 bol pripravený prášok, ktorý môže alebo nemusí byť šumivý a má nasledujúce zloženie:

Látka	Príklad 2	Príklad 3	Príklad 4	Príklad 5	Príklad 6
Karbazalát vápenatý (vyjadrený v hmotn. dieloch kyseliny acetylsalicylovej	900	900	900	900	900
Metoclopramid HC1 H2O (vyjadrený v hmotn. dieloch metolopramidu)	10	10	10	10	10
Polyvidón	8	3	5	5	5
Kyselina citrónová	-	126	-	294	168
Laktóza	1 000	1 500	2 500	1 750	900
Kys. uhličitan sodný	-	174	-	406	232
Citran horečnatý	-	150	100	250	180
Benzoát draselný	100	200	150	250	200
Aspartam	5	15		15	15
Aróma	25	30	25	30	30
Sacharinát sodný	10	-	10	-	-
Manitol	1 310	-	-	-	-
Kyselina vínna	160	-	-	-	-
Uhličitan sod- _	120	-	-	-	-

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Farmaceutická kompozícia určená na prípravu prášku, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku účinné množstvo soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej v zmesi s metoclopramidom alebo niektorou jeho farmaceutický prijateľnou soľou a aspoň jeden farmaceutický prijateľný hydrofilný polymér v množstve dostatočnom na stabilizáciu metoclopramidu.

2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej je karbazalát vápenný.

3. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že uvedený hydrofilný polymér je polyvidón.

4. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 3, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje farmaceutický prijateľný efervescentný systém, obsahujúci aspoň jednu organickú kyselinu a aspoň jednu látku schop

SK 278986 Β6 nú reagovať s touto organickou kyselinou za vývinu oxidu uhličitého.

5. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 4, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje účinné množstvo dehydratačnej látky.

6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že uvedená dehydratačná látka je bezvodý citran horečnatý.

7. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 6, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo.

8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že uvedené riedidlo je laktóza.

9. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 a 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 dielov metoclopramidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli:

soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 100 až 1 000 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej, od 2 do 15 hmotnostných dielov hydrofilného polyméru a prípadne od 50 do 400 hmotnostných dielov dehydratačnej látky,

- od 50 do 600 hmotnostných dielov efervescentného systému, od 500 do 2 500 hmotnostných dielov riedidla.

10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí:

- soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 800 až 1 000 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej, od 2 do 10 hmotnostných dielov polyvidónu a prípadne

- od 70 do 180 hmotnostných dielov dehydratačnej látky, od 200 do 500 hmotnostných dielov efervescentného systému, od 750 do 1 750 hmotnostných dielov riedidla.

11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, vyjadrené v hmotnostných dieloch na 10 hmotnostných dielov metoclopramidu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí:

soľ alebo vo vode rozpustný komplex kyseliny acetylsalicylovej v množstve ekvivalentnom 900 hmotnostným dielom kyseliny acetalsalicylovej,

- 5 hmotnostných dielov polyvidónu a prípadne

180 hmotnostných dielov dehydratačnej látky, od 200 do 400 hmotnostných dielov efervescentného systému,

1 500 hmotnostných dielov riedidla.

12. Farmaceutický prípravok vo forme prášku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kompozíciu, definovanú v niektorom z nárokov 1 až 11, prípadne doplnenú jedným alebo viacerými bežnými aditívami, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho sladidlá, aromatizačné činidlá, farbivá a lubrikanty.

13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kompozíciu, definovanú v niektorom z nárokov 1 až 12, v množstve zodpovedajúcom 5 mg, 10 mg alebo 30 mg metoclopramidu na jednu dávku.

14. Spôsob výroby farmaceutického prípravku vo forme prášku definovaného v ľubovoľnom z nárokov 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich etáp:

a) pôsobenie účinnou dávkou aspoň jedného hydrofilného polyméru na metoclopramid alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí, výhodne zmiešaním práškov a granulách,

b) predbežné zmiešanie soli alebo vo vode rozpustného komplexu kyseliny acetylsalicylovej s aspoň časťou ostatných zložiek farmaceutickej kompozície, výhodne vo forme práškov,

c) prípadná granulácia predbežnej zmesi vzniknutej v bode b) a prípadných zložiek farmaceutickej kompozície, ktoré ešte neboli pridané,

d) zmiešanie produktov etáp a) a b) alebo c) a prípadných zložiek farmaceutickej kompozície, ktoré ešte neboli pridané a prípadne

e) rozdelenie prášku, získaného v etape c), do vrecúšok.