LV11818B - Novel pharmaceutical composition for the preparation of a stable powder containing an active principle comprising an association of acetylsalicylic acid and metoclopramide - Google Patents
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Description
LV 11818
Description
La prēsente invention a pour objet une nouvelte composition pharmaceutique contenant, ā titre d'ingrēdient actif. une association d'un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acētylsalicylique et du mētoclopramide ou de l’un de 5 ses sels pharmaceutkļuement acceptables. L'invention trouve notamment application pour la prēparation d’un mēdicament destinē au traitement de la migraine, se prēsentant sous formē de poudres effervescentes ou non.
La migraine est une affection bēnigne. affectant 5 ē 25 % de la population adulte. qui se caractērise par des accēs rēpētitifs de cēphalēes, unilatēraux et trēs souvent associes ā des nausees et vomissements qui augmentent considē-io rablement l'inconfort dū aux cēphalēes. L'acide acētylsalicytique, anti-inflammatoire non-stēroīdien, entre dans l’ēventail des thērapeutiques anti-migrai-neuses grāce ē ses propriētēs antaigiques.
Cependant, plusieurs ētudes de pharmacocinētique ont permis de mettre en ēvidence, lors de la crise de migraine, un retard 4 l’absorption de l'acide acētylsalicy1ique, du ē une stase gastrique ainsi qu'une diminution de la quantitē 75 d'acide acētylsalicylique absorbēe. L'administration du mētodopramide ou 4-amino-5-chloro-2-mēthoxy-N-(p-diēthylaminoēthyl)benzamide. en asso-ciation avec l'acide acētylsalicylique a permis de remēdier ā ce problēma.
On a en effet constatē que le mētoclopramide, antagoniste dopaminergique prēsentant une activitē anti-ēmētique, agit sur la stase gastrique et le ralentissement de l'ēvacuation gastrique, phēnomēnes responsables de l'altēration de 20 la vitesse d'absorption de l'acide acētylsalicylique, et caractērisant Ies crises de migraine.
Cette association de l'acide acētylsaiycilique et du mētoclopramide a fait l'objet de nombreuses ētudes, et a conduit ā la commercialisation, notamment au Royaume-Uni, d'un comprimē connu sous le nom de MIGRAVESS®.
Cependant, il n'existe pas, ē l’heure actuelle, d'association d'acide acētylsalicylique et de mētoclopramide sous formē de poudre. 25 Les prēsents inventeurs ont dēcouvert que Ies formēs pulvērulentes associant l'acide acētyisalicylique et le mētoclopramide šorīt instables et conduisent notamment ā la formation du N-acētylmētoclcpramide.
Dans ces conditions, la prēsente invention a pour but de rēsoudre ie problēma technique consistant en la toumiture d'une nouvelle composition pharmaceutique destinēe ē la prēparation d'une poudre stable contenant ā titre d'ingrēdient actif une association d'acide acētylsalicylique et de mētoclopramide. 30 Les ētudes errtreprises ont montrē qu'il ētait possibie de rēaliser une composition pharmaceutique rēpondant ā cet objectif: - d'une part, en utilisant l'acide acētylsalicylique sous la formē d'un sel ou complexe soluble, et d'autre part, en ajoutant ā cette association au moins un polymēre hydrophile, en une quantitē suffisante pour sta-35 biliser le mētoclopramide.
Ainsi, selon un premier aspect, la prēsente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinēe ē la prēparation d'une poudre, caractērisēe en ce qu'elle comprend ā titre d'ingrēdient actif, une quantit0 efficace d'un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acētylsalicylique en association avec du mētodopramide ou l'un de ses sels 40 pharmaceutiquemerrt acceptables ; et au moins un polymēre hydrophile pharmaceutiquement acceptable, en une quantitē suffisante pour stabiliser le mētodopramide.
Dans le cadre de la prēsente invention, divers sels ou complexes solubles dans l'eau de l'acide acētylsalicylique peuvent ētre utilisēs. comme par exemple 45 - le carbasalate de calcium; l'acētylsalicylate de lysine; I’acētylsalicy1ate de sodium.
Cependant, les meilleurs rēsultats ont ētē obtenus avec ie carbasalate de caldum. šo Ce composē ēgalement connu sous le nom de carbasalate caicique est un complexe prēcurseur de l'acide acētyl-salicylique comprenant deux molēcules d'acide acētylsalicylique stabilisēes par une molēcule d'urēe et un atome de calcium.
Ce composē a ētē parfaitement dēcrit dans l'ētat de la technique (MERCK INDEX 11 th. Edition, p 250).
De mēme, dans le cadre de la prēsente invention, divers polymēres hydrophiles pharmaceutiquement acceptables 55 peuvent ētre utilisēs comme par exemple, la polyvidone, des dērivēs de cellulose (hydroxypropy1cellulose, hydroxypro-pylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose. carboxymethylcellulose) la gomme xanthane.
Les meilleurs rēsultats ont ētē obtenus en utilisant la polyvidone, ou polyvinylpyrrolidone, comme polymēre hydro-phile.
Le mētoclopramide entrant dans la composition conforme ā la prēsente invention, se prēsentera gēnēralement sous formē libre, ou sous la formē de dichlorohydrate ou de monochlorohydrate.
Les meilleurs resultats ont ētē obtenus en utilisant le monochlorhydrate de mētoclopramide.
Les poudres susceptibles d'ētre obtenues dans le cadre de la prēsente invention, peuvent ētre effervescentes ou non.
Une composition, selon l'invention, destinēe ē la prēparation d'une poudre effervescente, comprendra un systēme effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un acide organique et au moins une substance susceptibie de rēagir avec cet acide organique pour produire, en prēsence d'une quantitē suffisante d'eau.un degage-ment de dioxyde de carbone.
Les acides susceptibles d'ētre utilisēs ē cet effet sont par exemple l'acide citrique, l'acide fumarique, l’acide adipi-que, l'acide tartrique ainsi que des mēlanges de ces composēs.
Un acide particuliērement prēfērē est l'acide citrique.
Parmi les substances susceptibles de rēagir avec ces acides organiques, on citera en particulier les carbonates aicaiins, comme notamment le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbo· nate de potassium ; et ēgalement la carbaxylysine, le carbonate de calcium et les mēlanges des composēs prēcitēs. Avantageusement, on utilisera le bicarbonate de sodium.
Les quantitēs relatives d'acide et de composē susceptibie de rēagir avec cet acide pourront ētre facilement dēter-minēes par l'homme de mētier selon l'effet effervescent recherchē.
Dans un mode de rēalisation prēfērē oū le systēme effervescent est constituē d'un mēlange de bicarbonate de sodium et d'acide citrique, les proportions en poids relatives de ces composēs au sein du systēme effervescent seront comprises entre 20:80 et 8020.
Selon une caractēristique particuliēre de l'invention, cette composition comprend en outre une quantitē efficace d'au moins un dēshydratant interne.
La prēsence d'un dēshydratant interne au sein de cette composition permet de renforcer la stabilitē de la poudre susceptibie d'ētre prēparēe ā partir de cette composition.
Le dēshydratant interne a pour fonction de piēger les trages d'eau natives ou susceptibles d'apparaTtre ēventuelle-ment dans la poudre lors de la prēparation ou lors de la conservation du produit.
Avantageusement, on utilisera le dtrate de magnēsium ou le carbonate disodique ē trtre de dēshydratant interna Selon une autre caractēristique particuliēre de l'invention, cette composition comprend en outre un diluant pharma-ceutiquement acceptable.
Ce diluant joue ēgalement un rāle favorable dans la stabilisation des poudres susceptibles d'ētre prēparēes ā partir de ces compositions.
Tout diluant pharmaceutiquement acceptable peut ētre utilisē dans la cadre de la prēsente invention, comme en particulier le sucrose. le dextrose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol. le lactose.
Avantageusement, on utilisera le lactose ē titre de diluant.
Les quantitēs respectives des diffērents constituants de la composition conforme ā la prēsente invention pourront ētre facilement dēterminēes par un homme de mētier, et dēpendent bien entendu de la formē pharmaceutique finale souhaitēe. D'une fagon gēnērale, une composition conforme ē la prēsente invention, destinēe ē la prēparation d'une poudre effervescente ou non, peut corrtenir, exprimē en padies en poids pour 10 padies de metoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables : une quantitē de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acētylsalicytique ēquivalente ā une quantitē de 100 ē 1000 padies en poids d'acide acētylsalicylique; de 2 ā 15 padies en poids de polymēre hydrophile; et ēventuellement: de 50 ē 400 padies en poids de dēshydratant interne; de 50 ā 600 padies en poids de systēme effervescent; de 500 ē 2500 padies en poids de diluant.
Une composition prēfērentielle comprend, exprimēe en padies en poids pour 10 padies de mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables : une quantitē de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acētylsalicylique ēquivalente ā une quantitē de 800 ā 1000 parties en poids d'acide acētylsalicylique; de 2 ē 10 parties en poids de poiyvidone; et ēventuellement: de 70 ē 180 padies en poids de dēshydratant interne; de 200 ē 500 padies en poids de systēme effervescent; de 750 ē 1750 parties en poids de diluant.
Une composition particuliērement prēfērēe, comprend exprimē en poids pour 10 parties de mētoclopramide ou de 3 LV 11818 l'un de ses sels pharmaceutkļuement acceptables : une quantitē de sel ou complexe solubie dans l'eau d'acide acētylsalicylique ēquivalente k une quantitē de 900 par-ties en poids d'acide acētyisalicylique; s - 5 padies en poids de polyvidone; et ēventueilement: 180 padies en poids de dēshydratarrt interne; de 200 k 400 padies enpoids de systēme effervescent; 1500 padies en poids de diluant. io Seion un deunēme aspect, la prēsente inverttion a pour objet une prēparation pharmaceutique. sous la formē d'une poudre, effervescente ou non, caractērisēe en ce qu’elle contient une composition telle que dēfinie prēcēdem-ment ēventuellement assodēe k au moins un additīf usuel cfioisi parmi Ies ēdulcorants, Ies aromatisants. Ies colorants et Ies lubrifiants.
Le choix de ces additrfs et de leurs quantitēs respectives, pourra ētre tacilement dēterminē par un homme de is mētier.
Un ēdulcorant peut ētre un sucre naturel, comme par exemple le sucrose ou le sorbitol, ou bien encore un produit de syrtthēse comme par exempie la saccharine ou raspartame.
Un ēdulcorant actuellement prēfēr ē est l’aspadame.
Un aromatisant actuellement prēfērē est l'arome adificiel de vanille. 2o Bien entendu, tout autre aromatisant pharmaceutiquement acceptable connu peut ētre utilisē dans le cadre de l’invention.
Un lubrifiant actuellement prēfērē est le benzoate de potassium.
Bien entendu, tout autre Idbrifiant pharmaceutiquement acceptable connu peut ētre utilisē dans le cadre de l'inven- tion. 25 Seion une caractēristique padiculiēre, une prēparation pharmaceutique conforme ā la prēsente invention se prē-sentera sous la formē d'une poudre contenant une quantitē de composition telle que dēfinie prēcēdemment correspon-dant k 5 mg, 10 mg ou 30 mg de mētoclopramide par unitē posologique.
Seion un troisiēme aspect, la prēsente invention a pour objet un procēdē de fabrication d'une prēparation pharma-ceutique sous formē de poudre. effervescente ou non, caractērisē en ce qu1l comprend : 30 a) le traitement du mētoclopramide, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par une quantitē effi-cace d'au moins un polymēre hydrophile, de prēfērence par mēlange de poudres et granulation; b) le prēmēlange du sel ou complexe solubie dans l'eau de l'acide acētytsalicyfique et d'au moins une padies des autres constituants de la formē pharmaceutique, de prēfērence sous formē de poudres; 3s c) la granulation ēventuelle du prēmēlange issu de l'ētape b) et des ēventuels constituants de la formē pharmaceu-tique non encore incorporēs; d) le mēlange des produits issus des ētapes a) et b) ou c) et des ēventuels constituants de la formē pharmaceuti-que non encore incorporēs ; et ēventuellement e) la rēpadition en sachets de la poudre obtenue ā l'issue de l'ētape d). 40 D'une fagon avarrtageuse, le traitement du mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par le polymēre hydrophile sera rēalisē en granulant un mēlange pulvērulent de ces deux constituants avec un solvant appropriē.
Un tel solvant peut ētre l'eau, l'alcooi, le dichloromēthane, l'isopropanol ou un mēlange de deux ou plusieurs de ces 45 composēs,
Une variante de rēalisation peut consister en une pulvērisation sur le mētoclopramide ou l'un de ses sels pharma-ceutiquement acceptables sous formē pulvērulente, d'une solution de polymēre hydrophile dans le solvant appropriē.
La granulation dēcrite k l'ētape c) prēcitēe est de prēfērence rēalisēe par compactage ā sec, mais peut ētre ēgaie-merrt rēalisēe par une technique de granulation humide dans un solvant appropriē telle que celle classiquement utilisēe šo dans llndustrie pharmaceutique utilisant notamment un mēlangeur planētaire, un mēlangeur-granulateur sous vide, un Irt fluidisē, un mēlangeur k sec ou une turbine. II est ā noter qu'au niveau de cette ētape, le systēme effervescent peut ētre incorporē directement sous formē de granulēs. II est ēgalement ā noter que certains des constituants de la formē pharmaceutique, comme par exemple l'ēdulco-55 rant ou l'aromatisant, peuvent ētre incorporēs au cours de l'ētape b) prēcitēe, dans le cas d'un compactage ē sec, mais peuvent ētre ēgalement mēlangēs directement au niveau de l'ētape d) prēcitēe.
La prēsente invention sera illustrēe par Ies exempies non limitatifs suivartts, dans lesquels Ies quantitēs indiquēes sont exprimēes en padies en poids pour 10 padies en poids de mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceuti-quement acceptables. 4 EKEMPLE 1
ETAPE A : TRAITEMENT DU METOCLOPRAMIDE
Un mēlange putvērulent de chlorhydrate monohydratē de mātoclopramide et de polyvidone (5 parties en poids) est granulā avec 7 % d'eau purifiēe (poids/poids).
ETAPE B : PBE-MELANGE DU SEL OU COMPLEXE DE L'ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ET DES AUTRES CONS-T1TUANTS
Un prē-mālange est realisē avec Ies constituants suivants : carbasalate calcique (quarrtrtā correspondant ā 900 parties en poids d'adde acētylsalicylique); acide citrique anbydre (168 parties en poids); bicarbonate de sodium (232 parties en poids); lactose (1500 parties en poids); citrate de magnāsium (180 parties en poids); benzoate de potassium (250 parties en poids). ETAPE C : COIUIPACTAGE A SEC DU MELANGE ISSU DE L'ETAPE B.
ETAPE P ; MELANGE F1NAL
Les produits issus des ētapes A et C, ainsi que Ies composās suivants (aspartame, arfime artificiel vanille), qui se prēsentent sous formē de poudre, sont mšlangēs.
ETAPE E : CONDITIONNEMENT EN SACHETS
Le melange de poudres obtenu ā l'issue de l'ētape C peut Stre directement conditionnā en sachets. EXEMPLE 2
En suivant le mode opāratoire dācrit ci-dessus. on a prēparē des poudres effervescentes, ou non. ayant la compo-sition suivante: LV 11818 PRODUIT Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 5 Carbasalate calcique (exprimē en par-tie en poids d'acide acēty1salicylique) 900 900 900 900 900 Mētoclopramide HCI H20 (exprimē en partie en poids de mētoclopramide) 10 10 10 10 10 10 Polyvidone 8 3 5 5 5 Adde citrique - 126 - 294 168 Lactose 1000 1500 2500 1750 900 15 Bicarbonate de sodium - 174 - 406 232 Citrate de magnēsium - 150 100 250 180 Benzoate de potassium 100 200 150 250 200 Aspartame 5 15 - 15 15 20 Arāme 25 30 25 30 30 Saccharinate de sodium 10 - 10 - - Mannitol 1310 - - - - 25 Adde tartrique 160 - - - - Carbonate de sodium 120 - - - - LV 11818
Revendications 1. Composition pharmaceutique destinēe ā la prēparation d'une poudre, caractērisēe en ce qu'elle comprend ā titre dlngrēdient actif, une quantitē efficace d’un sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acētylsalicylique en asso- 3S ciation avec du mētoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; et au moins un polymēre hydrophile pharmaceutiquement acceptable, en une quantitē suffisante pour stabiliser le mētoclopramide. 2. Composition selon la revendication 1, caractērisēe en ce que le sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acē-tylsalicylique prēcitē est le carbasalate de calcium. 40 3. Composition selon la revendication 1 ou 2. caractērisēe en ce que le polymēre hydrophile prēdtē est la polyvidone. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ā 3, caractērisēe en ce qu'elle comprend en outre un systēme effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un acide organique et au moins une 45 substance susceptible de rēagir avec cet acide organique pour produire un dēgagement gazeux de dioxyde de car-bone. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ē 4, caractērisēe en ce qu'elle comprend en outre une quantitē efficace d'au moins un dēshydratant interne. 50 6. Composition selon la revendication 5, caractērisēe en ce que le dēshydratant interne prēcitē est le citrate de magnēsium anhydre. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ā 6, caractērisēe en ce qu'elle comprend en outre un 55 diiuant pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition selon la revendication 7, caractērisēe en ce que le diiuant prēcitē est le lactose. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ā 8, caractērisēe en ce qu'elle comprend. exprimē en parties en poids, pour 10 parties de mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables : une quantite de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acētylsalicylique ēquivalente k une quantitē de 100 ā 1000 padies en poids d'acide acētytsalicylique; de 2 k 15 pārlies en poids de polymēre hydrophile; et ēventuellement: de 50 k 400 padies en poids de dēshydratant interne; de 50 k 600 padies en poids de systēme effervescent; de 500 k 2500 padies en poids de diluant. 10. Composition selon la revendication 9. caractērisēe en ce qu'elle comprend, exprime en padies en poids. pour 10 padies de mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquemerrt acceptables: une quantit0 de sel ou complexe soluble dans l’eau d’acide acētylsalicylique ēquivalente k une quantitē de 800 k 1000 padies en poids d'acide acētylsalicylique; de 2 410 padies en poids de polyvidone; et eventuellement: de 70 k 180 padies en poids de dēshydratant interne; de 200 k 500 padies en poids de systēme effervescent; de 750 k 1750 padies en poids de diluant. 11. Composition selon la revendication 10, caracterisēe en ce qu'elle comprend, exprimē en padies en poids, pour 10 padies de mētoclopramide ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: une quantitē de sel ou complexe soluble dans l'eau d'acide acētylsalicylique ēquivalente ā une quantitē de 900 padies en poids d'acide acētylsalicylique; 5 padies en poids de polyvidone; et ēventuellement: 180 padies en poids de dēshydratant interne; de 200 k 400 padies en poids de systēme effervescent; 1500 padies en poids de diluant. 12. Prēparation pharmaceutjque, sous la formē d'une poudre, caractērisēe en ce qu'elle contient une composition teile que dēfinie k l'une quelconque des revendications 1 ā 11, ēventuellement assodēe a au moins un additif usuel choisi parmi Ies ēdulcorants, Ies aromatisants, Ies colorants et lubrifiants. 13. Prēparation pharmaceutique selon la revendication 12, caracterisēe en ce qu'elle contient une quantitē de composition telle que dēfinie k l'une quelconque des revendications 10 12 correspondant k 5 mg, 10 mg ou 30 mg de mētoclopramide par unitē posologique. 14. Procēdē de fabrication d’une prēparation pharmaceutique sous formē dē poudre, telle que dēfinie ā la revendiction 12 ou 13, caractērisē en ce qu'il comprend : a) le traitement du mētoclopramide, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par une quantitē efficace d'au moins un po!ymēre hydrophile, de prēfērence par mēlange de poudres et granulation; b) le prēmēlange du sel ou complexe soluble dans l'eau de l'acide acētylsalicylique et d'au moins une parties des autres constituants de la formē pharmaceutique, de prēfērence sous formē de poudres; c) la granulation ēventuelle du prēmēlange issu de l'ētape b) et des ēventuels constituants de la formē phar-maceutique non encore incorporēs; d) le mēlange des produits issus des ētapes a) et b) ou c) et des ēventuels constituants de la formē pharma-ceutKļue non encore incorporēs ; et ēventuellement e) la rēpartition en sachets de la poudre obtenue k l'issue de l'ētape d).
Claims (14)
1 LV 11818 Izgudrojuma formula 1. Farmaceitiskā kompozīcija pulvera pagatavošanai, kas atšķiras arto, ka tā kā darbīgo vielu satur efektīvu daudzumu ūdenī šķīstošas acetilsalicilskābes sāls vai kompleksa, kopā ar metoklopramīdu vai tā farmaceitiski pieņemamu sāli, kā arī vismaz vienu farmaceitiski pieņemamu hidrofilu polimēru tādā daudzumā, kas nepieciešams metoklopramīda stabilizācijai.
2. Kompozīcija pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka minētais acetilsalicilskābes ūdenī šķīstošais komplekss ir karbasalāta kalcija sāls.
3. Kompozīcija pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka minētais hidrofīlais polimērs ir polividons, resp. polivinilpirolidons.
4. Kompozīcija pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka tā papildus satur farmaceitiski pieņemamu maisījumu putojoša dzēriena pagatavošanai, kurā ietilpst vismaz viena organiska skābe un vismaz viena viela, kas reaģējot ar minēto skābi izdala ogļskābo gāzi. 2
5. Kompozīcija pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka tā papildus satur tajā ieslēgtu efektīvu daudzumu mitrumu uzsūcošas vielas.
6. Kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka minētā mitrumu uzsūcošā viela ir bezūdens magnija citrāts.
7. Kompozīcija pēc jebkura no iepriekšējiem-punktiem, kas atšķiras ar to, ka tā papildus satur farmaceitiski pieņemamu atšķaidītāju.
8. Kompozīcija pēc 7. punkta, kas atšķiras ar to, ka minētais atšķaidītājs ir laktoze.
9. Kompozīcija pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka tā satur 10 masas daļas metoklopramīda vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls kopā ar: acetilsalicilskābes ūdenī šķīstošas sāls vai kompleksa, kas atbilst 100 -1000 daļām acetilsalicilskābes; 2 - 15 daļām hidrofīla polimēra; un neobligāti: 50 - 400 daļām mitrumu uzsūcošas vielas; 50 - 600 daļām maisījuma putojoša dzēriena pagatavošanai; 500 -2500 daļām atšķaidītāja.'
10. Kompozīcija pēc 9. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā satur 10 masas daļas metoklopramīda vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls kopā ar: acetilsalicilskābes ūdenī šķīstošas sāls vai kompleksa, kas atbilst 800 -1000 daļām acetilsalicilskābes; 2-15 daļām polividona; un neobligāti: 70-180 daļām mitrumu uzsūcošas vielas; 3 LV 11818 200 - 500 dajām maisījuma putojoša dzēriena pagatavošanai; 750 -1750 daļām atšķaidītāja.
11. Kompozīcija pēc 10. punkta, kas atšķiras arto, ka tā satur 10 masas daļas metoklopramīda vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls kopā ar: acetilsalicilskābes ūdenī šķīstošas sāls vai kompleksa, kas atbilst 900 daļām acetilsalicilskābes; 5 daļām hidrofīla polimēra; un neobligāti: 180 daļām mitrumu uzsūcošas vielas; 200 - 400 daļām maisījuma putojoša dzēriena pagatavošanai; 1500 daļām atšķaidītāja!
12. Pulverveida zāļu forma, kas atšķiras arto, ka tā satur kompozīciju pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kurai neobligāti pievienota vismaz viena parastā piedeva no rindas: saldinātājs, garšas uzlabotājs, krāsviela un smērviela.
13. Zāļu forma pēc 12. punkta, kas atšķiras ar to, ka tā satur tādu daudzumu kompozīcijas pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atbilst 5, 10 vai 30 mg metoklopramīda katrā zāļu formas vienībā.
14. Paņēmiens pulverveida zāļu formas pēc 12. vai 13. punkta - pagatavošanai, kas atšķiras ar to, ka tas ietver: a) metoklopramīda vai tā farmaceitiski pieņemamas sāls apstrādi ar efektīvu daudzumu vismaz viena hidrofīla polimēra, vēlams, sajaucot pulverus un maisījumu granulējot; b) acetilsalicilskābes.ūdenī šķīstošas sāls vai kompleksa sajaukšanu ar vismaz vienu no pārējām zāļu formas sastāvdaļām, vēlams, pulvera formā; c) neobligātu granulāta pagatavošanu no punktā b) minētā maisījuma un kādām no atlikušajām zāļu formas sastāvdaļām; 4 d) neobligātu posmos a) un b) vai c) iegūto produktu sajaukšanu ar vēl neietvertajām zāļu formas sastāvdajām; e) neobligātu posmā d) iegūtā pulvera fasēšanu maisiņos.
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