HU226895B1

HU226895B1 - Novel pharmaceutical composition for the preparation of a stable powder containing an active principle comprising an association of acetylsalicylic acid and metoclopramide

Info

Publication number: HU226895B1
Application number: HU9601416A
Authority: HU
Inventors: Nicole Bru; Jean-Francois Cordoliani; Jehan-Yves Drouin; Pierre-Andre Poly
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 2010-01-28
Also published as: JPH09505576A; TW372193B; AU1112395A; LV11818A; NZ276740A; SK63896A3; RU2146518C1; DK0693926T3; CA2175470A1; CZ149996A3; CZ287757B6; LV11818B; CA2175470C; NO962129L; US5437874A; DE69401502T2; CN1136274A; FI116883B; ATE147623T1; CN1083260C

Description

A találmány olyan új gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az acetil-szalicilsav egy vízoldható sójának vagy komplexének és a metoclopramidnak vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának a kombinációját tartalmazzák.

A találmány különösen a migrén kezelésére szolgáló szer előállítására alkalmazható, amely pezsgő- vagy nempezsgő por alakú.

A migrén egy jóindulatú betegség, mely a felnőtt lakosság 5—25%-át érinti, és ismétlődő fejfájásgörcsökkel jellemezhető, amelyek féloldaliak és nagyon gyakran émelygéssel és hányással járnak együtt, jelentősen megnövelve a rossz közérzetet, amely a fejfájásnak tulajdonítható.

Az acetil-szalicilsav, mely egy nem szteroid típusú gyulladáscsökkentő, egyik szere a migrén elleni kezeléseknek fájdalomcsillapító hatásainál fogva.

Bizonyos farmakokinetikai vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a migrénes görcs alatt az acetil-szalicilsav felszívódásában késés következik be a gyomorpangás következtében, és az abszorbeálódott acetilszalicilsav mennyisége is csökken.

Metoclopramid, azaz 4-amino-5-klór-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-metoxi-benzamid, alkalmazása acetilszalicilsavval együtt lehetővé tette ennek a problémának a megoldását.

Ténylegesen azt találták, hogy a metoclopramid, amely egy antiemetikus hatással rendelkező dopaminerg antagonista, hat a gyomorsztázisra és a gyomorkiürülés késleltetésére, ezek a jelenségek pedig felelősek az acetil-szalicilsav felszívódásának csökkenéséért és jellemzőek a migrénes görcsökre.

Az acetil-szalicilsavnak és a metoclopramidnak ez a társítása számos vizsgálat tárgyát képezte [lásd pl. Chemical Abstracts, 707(17) 143531 p (1984)] és a MIGRAVESS® néven ismert tabletta forgalomba hozatalát eredményezte, különösen Nagy-Britanniában (EP-A-011490). Ezenkívül az US-5273759 számú dokumentumban javasolták ezeknek gyomorsavtermelést gátló komponenssel való társítását is.

Jelenleg azonban az acetil-szalicilsav és a metoclopramid kombinációja por alakú kiszerelésre nem alkalmas.

Vizsgálataink során kimutattuk, hogy a por alakú formák, melyek az acetil-szalicilsav és a metoclopramid kombinációját tartalmazzák, instabilak és különösen N-acetil-metoclopramid képződéséhez vezetnek.

Ennélfogva a jelen találmány célja ennek a technikai problémának a megoldása, mely egy stabil por előállítására alkalmas, hatóanyagként acetil-szalicilsav és metoclopramid kombinációját tartalmazó, új gyógyszerkészítmény kidolgozását jelenti.

Az elvégzett kísérletek azt mutatták, hogy előállítható egy ilyen gyógyszerkészítmény az alábbi feltételekkel:

- egyrészről az acetil-szalicilsavat egy vízoldható sója vagy komplexe formájában alkalmazzuk, és

- másrészről ehhez a kombinációhoz hozzáadunk legalább egy hidrofil polimert elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a metoclopramidot stabilizálja.

A fentiek alapján a jelen találmány egyik tárgya por előállítására alkalmas gyógyszerkészítmény, ahol a nevezett készítmény azzal jellemezhető, hogy hatóanyagként az acetil-szalicilsav egy vízoldható sójának vagy komplexének hatékony mennyiségét tartalmazza a metoclopramiddal vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak egyikével kombinációban, és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hidrofil polimert tartalmaz a metoclopramidot stabilizálni képes mennyiségben.

A jelen találmány oltalmi körén belül az acetil-szalicilsav különféle vízoldható sói vagy komplexei felhasználhatók, például a

- karbaszalát-kalcium;

- lizin-acetil-szalicilát;

- nátrium-acetil-szalicilát.

A legjobb eredményeket mindazonáltal karbaszalát-kalciummal kaptuk.

Ez a vegyület az acetil-szalicilsav prekurzor komplexe, amely két molekula acetil-szalicilsavat tartalmaz egy molekula karbamiddal és egy atom kalciummal stabilizálva.

Ez a vegyület teljesen megismerhető a technika állásából (MERCK INDEX 11. kiadás, 250. oldal).

Hasonlóképpen, a találmány keretén belül különféle gyógyászatilag elfogadható hidrofil polimereket alkalmazhatunk, például polividont, cellulózszármazékokat/(hidroxi-propil-cellulózt, (hidroxi-propil-metil)-cellulózt, (hidroxi-etil)-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt/és xantángumit.

A legjobb eredményeket akkor kaptuk, ha hidrofil polimerként polividont vagy poli(vinil-pirrolidon)-t használtunk.

A találmány szerinti készítményben a metoclopramidot általában szabad formában vagy dihídroklorid vagy monohidroklorid formájában alkalmazzuk.

A legjobb eredményeket metoclopramid-monohidrokloriddal értük el.

A kapott keverékek a találmány keretén belül pezsgő- vagy nempezsgő készítmények lehetnek.

Egy pezsgőkészítmény készítésére alkalmas találmány szerinti kompozíció egy gyógyászatilag elfogadható pezsgőrendszert tartalmaz, amely legalább egy szerves savból és legalább egy olyan anyagból áll, mely ezzel a szerves savval elegendő mennyiségű víz jelenlétében szén-dioxid felszabadulása közben reagál.

Erre a célra használható savak például a citromsav, fumársav, adipinsav, borkősav és ezek keverékei.

Különösen előnyös sav a citromsav.

Alkálifém-karbonátok, különösen a nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát, valamint a karboxi-lizin, kalcium-karbonát és az említett vegyületek keverékei említhetők meg az előnyös anyagok között, melyek a fenti szerves savakkal képesek reagálni.

Előnyösen használható a nátrium-hidrogén-karbonát.

A sav és az ezzel reagálni képes vegyület relatív mennyisége könnyen meghatározható a szakember számára ismert módon, az elérni kívánt pezsgőhatás szerint.

HU 226 895 Β1

A találmány szerinti készítmény egyik előnyös kiviteli alakja az, amelyben a pezsgőrendszer nátrium-hidrogén-karbonátból és citromsavból áll, és ezeknek a vegyületeknek az egymáshoz viszonyított tömegaránya a rendszeren belül 20:80 és 80:20 közötti.

A találmány egyik sajátos jellemzője szerint ez a készítmény még legalább egy belső dehidratálóágens hatásos mennyiségét is tartalmazza.

A belső dehidratálóágens jelenléte ebben a kompozícióban lehetővé teszi, hogy megnöveljük annak a készítmények a stabilitását, melyet ebből a kompozícióból állíthatunk elő.

A belső dehidratálóágensnek az a szerepe, hogy a natív víznyomokat vagy a termék készítése során vagy tárolása során a készítményben megjelenő víznyomokat megkösse.

A magnézium-citrát és a nátrium-karbonát előnyösen alkalmazhatók belső dehidratálóágensként.

A találmány egy másik sajátos jellemzője szerint ez a készítmény még egy gyógyászatilag elfogadható hígítószert is tartalmaz.

Ez a hígítószer is előnyös szerepet játszik ezekből a kompozíciókból készíthető porok stabilizálásában.

Bármilyen gyógyászatilag elfogadható hígítószert alkalmazhatunk a találmány keretén belül, előnyösen szacharózt, dextrózt, mannitot, szorbitot, xilitet vagy laktózt.

Célszerűen laktózt alkalmazunk hígítószerként.

A találmány szerinti készítmény különböző összetevőinek egymáshoz viszonyított mennyisége könnyen meghatározható a területen jártas szakember számára és természetesen a kívánt végső gyógyszerészeti formától függ.

Általánosan, egy pezsgő- vagy nempezsgő készítmény előállítására szolgáló találmány szerinti kompozíció az alábbi összetevőket tartalmazhatja tömegrészekben kifejezve 10 rész metoclopramidra vonatkoztatva:

- az acetil-szalicilsav vízoldható sóját vagy komplexét 100-1000 tömegrész acetil-szalicilsawal ekvivalens mennyiségben;

-2-15 tömegrész hidrofil polimert; és ha szükséges:

- 50-400 tömegrész belső dehidratálóágenst;

- 50-600 tömegrész pezsgőrendszert;

- 500-2500 tömegrész hígítószert.

Egy előnyös kompozíció az alábbi komponenseket tartalmazza tömegrészekben kifejezve 10 rész metoclopramidra vonatkoztatva:

- 800-1000 tömegrész acetil-szalicilsawal ekvivalens mennyiségű vízoldható acetil-szalicilsav-sót vagy -komplexet;

- 2-10 tömegrész polividont; és kívánt esetben:

- 70-180 tömegrész belső dehidratálószert;

- 200-500 tömegrész pezsgőrendszert;

- 750-1750 tömegrész hígítószert.

Egy különösen előnyös kompozíció az alábbi komponenseket tartalmazza tömegrészekben kifejezve 10 rész metoclopramidra vonatkoztatva:

- 900 acetil-szalicilsawal ekvivalens mennyiségű vízoldható acetil-szalicilsav-sót vagy -komplexet;

- 5 tömegrész polividont; és kívánt esetben:

- 180 tömegrész belső dehidratálószert;

- 200-400 tömegrész pezsgőrendszert;

- 1500 tömegrész hígítószert.

A jelen találmány továbbá egy pezsgő- vagy nempezsgő, por alakú gyógyszerkészítményre vonatkozik, ahol a nevezett készítmény azzal jellemezhető, hogy a fent definiált kompozíciót tartalmazza, adott esetben legalább egy szokásos adalék anyaggal, így édesítőszerrel, aroma-, színező- és síkosítóanyaggal együtt.

Ezeknek a segédanyagoknak a kiválasztása és viszonylagos mennyiségük meghatározása nem okoz problémát a területen jártas szakember számára.

Édesítőszerekként a természetes cukrok, így pl. a szacharóz vagy szorbit, vagy a szintetikus termékek, így pl. a szacharin vagy aszpartám, jöhetnek tekintetbe.

Jelenleg a legelőnyösebb édesítőszer az aszpartám.

Előnyös aromaanyag jelenleg a mesterséges vaníliaaroma.

Természetesen egyéb ismert gyógyászatilag elfogadható aromaanyagokat is alkalmazhatunk a találmány keretén belül.

Jelenleg előnyös síkosítóanyag a kálium-benzoát.

Természetesen más ismert gyógyászatilag elfogadható lubrikálószerek is felhasználhatók a találmány keretén belül.

Egy sajátos jellemző szerint, a találmány szerinti por alakú gyógyszerkészítmény 5 mg, 10 mg vagy 30 mg metoclopramidnak megfelelő, fent definiált kompozíciót tartalmaz dózisegységenként.

A találmány továbbá pezsgő vagy nempezsgő, por alakú gyógyszerkészítmény előállítási eljárására is vonatkozik, amely abban áll, hogy:

a) a metoclopramidot vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját egy hidrofil polimer hatásos mennyiségével kezeljük, előnyösen a porok összekeverésével és granulálásával;

b) az acetil-szalicilsav vízoldható sóját vagy komplexét és a gyógyszerészeti forma egyéb alkotórészeinek legalább egyrészét előre összekeverjük, előnyösen porok formájában;

c) kívánt esetben a b) lépéssel kapott előkeveréket és a gyógyszerészeti forma bármely komponensét, amely még nem került beépítésre, granuláljuk;

d) az a) és b) vagy c) lépésben kapott termékeket összekeverjük a gyógyszerészeti forma azon komponenseivel, amelyek még nem kerültek hozzáadásra; és kívánt esetben

e) a d) lépés végén kapott készítményt zacskókba szétosztjuk.

Előnyösen, a metoclopramid vagy egy gyógyászati sójának kezelését a hidrofil polimerrel ezen két komponens porszerű keverékének egy megfelelő oldószerrel történő granulálásával végezzük.

Alkalmas oldószer lehet a víz, alkohol, diklór-metán, izopropanol vagy két vagy több ilyen vegyület keveréke.

Egyik változat szerint a hidrofil polimer alkalmas oldószerrel készített oldatát rápermetezzük a por formában lévő metoclopramidra vagy gyógyászatilag elfogadható sójára.

HU 226 895 Β1

A fenti c) lépésben említett granulálást előnyösen száraz tömörítéssel valósítjuk meg, de kivitelezhetjük nedvesgranulálási technikával is egy alkalmas oldószerben; az ilyen technikákat szokásosan alkalmazzák a gyógyszeriparban, előnyösen bolygókeverő, vákuummixer-granulátor, fluidizált ágy, szárazon keverő vagy turbina használatával.

Ki kell hangsúlyozni, hogy ebben a lépésben a pezsgőrendszer közvetlenül beépíthető granulátumok formájában.

Arra is rá kell mutatni, hogy a gyógyszerészeti forma alkotórészei közül néhányat, így pl. az édesítőszert vagy aromaanyagot, beépíthetjük a fent említett c) lépésben a száraz kompaktálás esetében, de bekeverhetjük közvetlenül a fent említett d) lépésben is.

A találmányt az alábbi, de nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk, amelyekben a mennyiségeket tömegrészekben fejezzük ki 10 rész metoclopramidra vonatkoztatva.

1. példa

A. lépés: Metoclopramid kezelése

Por alakú metoclopramid-hidroklorid-monohidrátot és polividont (5 tömegrész) granulálunk 7% (tömeg/tömeg) tisztított vízben.

6. lépés: Az acetil-szalicilsav-só vagy -komplex és az egyéb alkotórészek előkeverése

Egy előkeveréket készítünk az alábbi komponensekből:

- karbaszalát-kalcium (mennyisége megfelel 900 tömegrész acetil-szalicilsavnak);

- vízmentes citromsav (168 tömegrész);

- nátrium-hidrogén-karbonát (232 tömegrész);

- laktóz (1500 tömegrész);

- magnézium-citrát (180 tömegrész);

- kálium-benzoát (250 tömegrész).

C. lépés: A B. lépésben kapott keverék száraz tömörítése

D. lépés: Végső keverés

Az A. és C. lépésben kapott keverékeket és a következő por formában lévő vegyületeket: aszpartám és mesterséges vaníliaaroma, összekeverjük.

£ lépés: Zacskókba töltés

A C. lépés végén kapott porkeverékeket közvetlenül zacskókba tölthetjük.

2-6. példák

Az alábbi összetételű pezsgő- vagy nempezsgő készítményeket a fent leírt eljárással készítettük:

Készítmény	2. példa	3. példa	4. példa
Karbaszalát-kalcium (az acetil-szalicilsav tömegrészében kifejezve)	900	900	900
Metoclopramid. HCI. H₂O (a metoclopramid tömegrészében kifejezve)	10	10	10
Polividon	8	3	5
Citromsav	-	126	-
Laktóz	1000	1500	2500
Nátrium-hidrogén-karbonát	-	174	-
Magnézium-citrát	-	150	100
Kálium-benzoát	100	200	150
Aszpartám	5	15	-
Aromaanyag	25	30	25
Nátrium-szacharinát	10	-	10
Mannit	1310	-	-
Borkősav	160	-	-
Nátrium-karbonát	120	-	-

Készítmény	5. példa	6. példa
Karbaszalát-kalcium (az acetil-szalicilsav tömegrészében kifejezve)	900	900
Metoclopramid. HCI. H₂O (a metoclopramid tömegrészében kifejezve)	10	10

HU 226 895 Β1

Táblázat (folytatás)

Készítmény	5. példa	6. példa
Polividon	5	5
Citromsav	294	168
Laktóz	1750	900
Nátrium-hidrogén-karbonát	406	232
Magnézium-citrát	250	180
Kálium-benzoát	250	200
Aszpartám	15	15
Aromaanyag	30	30
Nátrium-szacharinát	-	-
Mannit	-	-
Borkősav	-	-
Nátrium-karbonát	-	-

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Porkészítmény, amely hatóanyagként az acetilszalicilsav egy vízoldható sójának vagy komplexének hatékony mennyiségét tartalmazza metoclopramiddal vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójával kombinációban, és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hidrofil polimert tartalmaz a metoclopramidot stabilizálni képes mennyiségben.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az acetil-szalicilsav vízoldható sója vagy komplexe karbaszalát-kalcium.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hidrofil polimer polividon.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy gyógyászatilag elfogadható pezsgőrendszert is tartalmaz, amely legalább egy szerves savból és legalább egy, ezzel a szerves savval széndioxid-gáz képződése közben reagálni képes anyagból áll.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább egy belső dehidratálóágens hatékony mennyiségét is tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a belső dehidratálószer vízmentes magnéziumcitrát.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy gyógyászatilag elfogadható hígítószert is tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hígítószer laktóz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 10 tömegrész metoclopramidra vonatkoztatva az alábbi komponenseket tartalmazza:

- az acetil-szalicilsav vízoldható sóját vagy komplexét 100-1000 tömegrész acetil-szalicilsavval egyenértékű mennyiségben;

- 2-15 tömegrész hidrofil polimert;

és kívánt esetben:

- 50-400 tömegrész belső dehidratálóágenst;

- 50-600 tömegrész pezsgőrendszert;

- 500-2500 tömegrész hígítószert.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amely 10 tömegrész metoclopramidra vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkoztatva az alábbiakat tartalmazza:

- 800-1000 tömegrész acetil-szalicilsavval ekvivalens mennyiségű acetil-szalicilsav vízoldható sót vagy komplexet;

- 2-10 tömegrész polividont; és kívánt esetben:

- 70-180 tömegrész belső dehidratálóágenst;

- 200-500 tömegrész pezsgőrendszert;

- 750-1750 tömegrész hígítószert.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely 10 tömegrész metoclopramidra vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkoztatva az alábbiakat tartalmazza:

- 900 tömegrész acetil-szalicilsavval ekvivalens mennyiségű acetil-szalicilsav vízoldható sót vagy komplexet;

- 5 tömegrész polividont; és kívánt esetben:

- 180 tömegrész belső dehidratálóágenst;

- 200-400 tömegrész pezsgőrendszert;

- 1500 tömegrész hígítószert.
12. Por alakú gyógyszerkészítmény, amely az 1-11. igénypontok bármelyikében definiált készítményt tartalmazza, kívánt esetben legalább egy szokásos adalék anyaggal, így édesítőszerrel, aroma-, színezőés síkosítóanyaggal együtt.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az 1-12. igénypontok bármelyikében meghatározott készítményt tartalmazza dózisegységenként 5 mg, 10 mg vagy 30 mg metoclopramidnak megfelelő mennyiségben.

HU 226 895 Β1
14. Eljárás a 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) a metoclopramidot vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját egy hidrofil polimer hatásos mennyiségével kezeljük, előnyösen a porok összekeverésével és granulálásával;

ii) az acetil-szalicilsav vízoldható sóját vagy komplexét és a gyógyszerkészítmény egyéb alkotórészeinek legalább egy részét előre összekeverjük, előnyösen por formájában;

iii) kívánt esetben a ii) lépéssel kapott előkeveréket és a gyógyszerkészítmény valamely komponensét amely még nem került hozzáadásra, granuláljuk;

iv) az i) és ii) vagy iii) lépésben kapott termékeket 5 összekeverjük a gyógyszerkészítmény azon komponenseivel, amelyek még nem kerültek hozzáadásra; és

v) kívánt esetben a iv) lépés végén kapott port tasakokba szétosztjuk.