ES2967025T3 - Composición en polvo bucodispersable que comprende un triptano - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición en polvo bucodispersable que comprende un triptano y una combinación sinérgica ternaria de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa. También se refiere a un paquete en barra que comprende dicha composición en polvo y a su uso en el tratamiento de la migraña. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición en polvo bucodispersable que comprende un triptano
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un triptano como principio activo, que se dosifican en forma destick packcomo polvos bucodispersables.
Antecedentes de la técnica
Los triptanos son una familia de fármacos a base de triptamina que se utilizan como medicamentos abortivos en el tratamiento de las migrañas y las cefaleas en racimos, que se introdujeron por primera vez en la década de 1990.
Los triptanos desempeñan un papel importante en la farmacoterapia de la migraña. El primer miembro de esta clase, sumatriptán y los agentes de segunda generación como zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, almotriptán, frovatriptán y naratriptán, son agonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-hidroxitriptamina 5-HT<ib>y 5-HT<id>. Tres acciones clave principales son responsables del alivio de la migraña: Normalización de las arterias intracraneales dilatadas mediante una mayor vasoconstricción, inhibición neuronal periférica e inhibición de la transmisión a través de neuronas de segundo orden del complejo trigéminocervical.
Los pacientes con migraña y los médicos consideran que el efecto rápido del medicamento es un atributo muy importante en el tratamiento agudo de la migraña. La administración rápida de triptanos mejora la eficacia y la satisfacción del tratamiento al prevenir la progresión del ciclo de la migraña.
Los triptanos orales, principios activos desarrollados específicamente para el tratamiento de la migraña aguda, son mucho más efectivos si se toman cuando el dolor de cabeza aún es de intensidad leve a moderada en lugar de moderado a severo. Retrasar la administración del medicamento aumenta la posibilidad de una respuesta incompleta al tratamiento, y un alivio incompleto del dolor de cabeza se correlaciona altamente con la recurrencia temprana del dolor de cabeza de moderado a intenso.
Los triptanos son una terapia de primera línea adecuada para pacientes con migraña leve a grave y se utilizan como terapia de rescate cuando los medicamentos no específicos son ineficaces.
La vía de administración oral es la vía de administración preferida para pacientes con migraña. Entre las formulaciones que existen por vía oral, los comprimidos convencionales son menos eficaces y tolerables cuando el paciente sufre vómitos y náuseas, que son síntomas comunes durante un ataque agudo de migraña.
Las formulaciones bucodispersables son una alternativa para pacientes que prefieren no tomar comprimidos convencionales, para pacientes que tienen náuseas y vómitos durante un ataque agudo de migraña y para pacientes con disfagia. Por ejemplo, en Dowson et al., Zolmitriptan orally disintegrating tablet is effective in the acute treatment of migraine,Cephalalgia,2002, 22 (2), 101-6, se divulga cómo el 70 % de los pacientes con migraña prefieren los comprimidos bucodispersables de zolmitriptán a los comprimidos convencionales. En Dowson et al., Patients with migraine prefer zolmitriptan orally disintegrating tablet to sumatriptan conventional oral tablet,Int. J. Clin. Pract.,2003, 57(7), 573-6, se divulga que los pacientes con migraña prefieren los comprimidos bucodispersables de zolmitriptán a los comprimidos convencionales de sumatriptán debido a la mayor facilidad de administración del medicamento (85,5%), por ser una formulación más cómoda de tomar (86,1 %), y que permite mantener un estilo de vida más activo (65,5 %).
De los 7 triptanos que existen, sólo 2 triptanos (rizatriptán y zolmitriptán) tienen formulaciones bucodispersables en el mercado. En los otros 5 triptanos (sumatriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán y naratriptán), para la vía de administración oral sólo se encuentran disponibles en el mercado español comprimidos convencionales.
Un problema común asociado con las formulaciones bucodispersables de triptanos es el desagradable sabor amargo que presentan, como se divulga en el documento WO-A-2010/0723353. La consecuencia de esto es que resulta muy difícil enmascarar y obtener una formulación bucodispersable con buena aceptación por parte del paciente, sin utilizar técnicas de enmascaramiento complejas que sean costosas y que no retrasen la liberación del principio activo. Esta dificultad es soportada, por ejemplo, por Sheshala et al., Formulation and Optimization of Orally Disintegrating Tablets of Sumatriptan Succinate,Chem. Pharm. Bull.,2011, 59(8), 920-928, que divulga que, si el sumatriptán se incorpora directamente en comprimidos bucodispersables, el objetivo de enmascarar el sabor amargo que presenta será definitivamente inútil. Igualmente, en Kaushik et al., Recent Patents and Patented Technology Platforms for Pharmaceutical Taste Masking,Recent Pat. Drug Deliv. Form.,2014, 8 (1), 37-45, se divulga que la estrategia de incorporar edulcorantes en principios activos muy amargos e hidrosolubles no servirá para enmascarar el mal sabor que presentan.
En el estado de la técnica, se han divulgado diferentes enfoques para enmascarar el amargor de los triptanos.
Por ejemplo, en el documento WO-A-02/41920 se divulga la mezcla de principios activos, incluyendo sumatriptán, con ciclodextrinas para enmascarar el sabor de los principios activos.
En el documento WO-A-2004/009085 se divulga un comprimido de sumatriptán con sabor enmascarado no recubierto que comprende una porción intragranular que comprende gránulos de sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes y/o aglutinantes presentes en una cantidad suficiente para provocar un enmascaramiento del sabor del sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una porción extragranular que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables alrededor de los gránulos intragranulares; divulga además un proceso de pulido de comprimidos de sumatriptán pulverizando una solución o suspensión de un componente de cera sobre los comprimidos y/o espolvoreando un polvo de cera sobre los comprimidos.
En el documento WO-A-2006/035313 se divulga un comprimido no recubierto de sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una porción intragranular que contiene sumatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un disgregante y/o un tensioactivo, y una porción extragranular que comprende un diluyente, un agente alcalinizante, un disgregante y un lubricante. Sin embargo, no se dice nada sobre la aceptación de los comprimidos por parte de los pacientes.
En el documento EP-A-1025858 se describe una composición que incluye un principio activo que tiene un sabor desagradable y polivinilpirrolidona y/o copolividona. La composición puede ser sólida, líquida o semisólida. Según se informa, el sabor desagradable del principio activo se alivia añadiendo polivinilpirrolidona y/o copolividona en cantidades de 5 a 200 partes en peso por 1 parte en peso del principio activo.
En el documento WO-A-2007/130773 se divulga una composición de triptano oral que se disgrega rápidamente, que comprende un compuesto de triptano, una resina, un lubricante, un disgregante y un material compresible, donde el triptano se mezcla con la resina formando una composición de triptano de sabor enmascarado, que además se mezcla con el lubricante, el disgregante y el material comprimible para formar la composición de triptano oral de rápida disgregación.
En el documento EP-A-2387993 se divulga una formulación en comprimidos de zolmitriptán de disolución oral, sin dióxido de silicio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene carbonato de magnesio pesado y estearil fumarato de sodio con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que tienen una agradable sensación en boca.
En el documento WO-A-2013/058496 se divulga una composición farmacéutica para la administración oral, en donde el sabor del ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, sumatriptán) está enmascarado, preparado mediante granulación por vía húmeda de una mezcla de un ingrediente farmacéutico activo y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aluminometasilicato de magnesio y silicato de calcio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica oral se puede preparar sin utilizar un costoso sistema de fabricación especial o aditivo, teniendo un efecto de enmascaramiento del sabor sobre los principios activos y presentando una velocidad de disolución del fármaco apropiada en el cuerpo para tener un efecto terapéutico.
En el documento WO-A-2010/072353 se divulga una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende a) al menos un compuesto de triptano, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) xilitol.
En el documento WO-A-2007/070504 se divulga una composición líquida oral mejorada que incluye sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Normalmente, las composiciones incluyen un agente edulcorante y un agente aromatizante, o un agente reductor del amargor y un agente aromatizante. Se divulga además que se deben incluir glicerina y/o propilenglicol en la formulación para proporcionar dulzor y/o reducir el amargor del fármaco.
El recubrimiento de los comprimidos es una solución común para enmascarar el sabor amargo, como se enseña en el documento WO-A-01/37816, que divulga un proceso para el recubrimiento de comprimidos de sumatriptán para supuestamente proporcionar un enmascaramiento del sabor del sumatriptán. El proceso incluye rociar una solución de recubrimiento o suspensión de un azúcar, un almidón, o una mezcla de azúcar y almidón, sobre núcleos de comprimidos para obtener comprimidos recubiertos. Un enfoque similar es seguido por el documento WO-A-2005/70417, que divulga una composición farmacéutica que enmascara el sabor para la administración oral, que comprende un núcleo de principio activo y una o más capas exteriores no activas de enmascaramiento del sabor formadas sobre el núcleo mediante la aplicación de presión. En el documento GB-A-2010/06489 se divulga un proceso para la preparación de un comprimido oral que comprende naratriptán, lactosa anhidra, una primera celulosa microcristalina, una segunda celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, en donde el proceso comprende la preparación de comprimidos núcleo utilizando las etapas definidas en el mismo y recubriendo los comprimidos núcleo.
Aunque el recubrimiento puede enmascarar el sabor desagradable, si el espesor y la composición del recubrimiento no se controlan adecuadamente, puede afectar a las características de disgregación y disolución del comprimido. Asimismo, la operación de recubrimiento es un proceso altamente controlado y costoso.
A pesar de las diversas propuestas disponibles en el estado de la técnica, todavía existe la necesidad de disponer de nuevas composiciones farmacéuticas orales, que comprendan un triptano como principio activo, teniendo un sabor enmascarado y un alto grado de aceptación por parte del paciente.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es una composición en polvo bucodispersable.
También forma parte de la invención unstick packque comprende la composición en polvo bucodispersable.
La composición en polvo bucodispersable para su uso en el tratamiento de la migraña también forma parte de la invención.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 representa un diagrama de mezcla para probar diez combinaciones específicas de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, para obtener una ecuación que describa el comportamiento del sistema ternario. En ese diagrama, A representa citrato de sodio, B ácido cítrico y C sucralosa.
La Figura 2 representa las isolíneas correspondientes al grado de aceptación de los polvos bucodispersables que contienen sumatriptán como ingrediente farmacéutico activo, y la combinación ternaria sinérgica de citrato de sodio (A), ácido cítrico (B) y sucralosa (C).
La Figura 3 representa las isolíneas correspondientes al grado de aceptación de los polvos bucodispersables que contienen zolmitriptán como ingrediente farmacéutico activo, y la combinación ternaria sinérgica de citrato de sodio (A), ácido cítrico (B) y sucralosa (C).
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición en polvo bucodispersable, que comprende:
a) una cantidad farmacológicamente eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una combinación ternaria que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, y
c) uno o más excipientes adicionales,
en donde la relación a):b) está comprendida entre 1:2 y 1:90,
en donde el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % y el 75 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria,
en donde el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 15 % y el 35 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria, y
en donde el contenido de sucralosa está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
Los autores de la presente invención han desarrollado un polvo bucodispersable por mezcla directa con propiedades de fluidez óptimas, enmascarando el sabor amargo de los triptanos, y presentando una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente. El enmascaramiento del sabor amargo se ha producido sorprendentemente por un efecto sinérgico entre ácido cítrico, citrato de sodio y sucralosa. La formulación bucodispersable se disuelve rápidamente en la cavidad bucal (menos de 15 segundos), sin dejar residuos del producto en la boca y sin necesidad de beber agua tras su administración. Adicionalmente, los polvos bucodispersables de acuerdo con la reivindicación 1 muestran propiedades de fluidez sorprendentemente óptimas incluso después de largos periodos de almacenamiento a temperatura ambiente.
El polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1 permite mejorar el cumplimiento del tratamiento en pacientes con migraña y reducir los costes de fabricación. Asimismo, la formulación es apta para diabéticos y para intolerantes a la lactosa.
En el contexto de la presente invención, un polvo bucodispersable es una composición farmacéutica, en donde el ingrediente farmacéutico activo y los excipientes están en forma de polvo y que se dispersa y/o disuelve rápidamente en la cavidad bucal. Rápidamente significa en menos de 30 segundos, preferentemente en menos de 20 segundos, y más preferentemente en menos de 15 segundos.
En el contexto de la presente invención, el término "triptano" se refiere tanto a triptano como a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las formas en singular "un", "una" y "el" o "la", incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Los intervalos definidos por la preposición "entre" o por los términos "desde...hasta..." incluyen también los dos extremos de la misma. El término "aproximadamente" se refiere a una desviación de más/menos el 10 %, preferentemente más/menos el 5 %. Los porcentajes se expresan en % en peso, a menos que se indique lo contrario.
Triptano
El principio activo del polvo bucodispersable de la presente invención es un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de aniones farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, acetato, adipato, antranilato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, bitartrato, canforsulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, furoato, galacturonato, gentisato, gluconato, glucuronato, glutamato, glicolato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, isetionato, isonicotinato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, pentilacetato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, succinato, sulfanilato, sulfato, tartrato, ptoluenosulfonato e hidratos de los mismos. Preferentemente la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre benzoato, bromhidrato, clorhidrato, malato, succinato e hidratos de los mismos.
Los triptanos son agonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-hidroxitriptamina 5-HT-<ib>y 5-HT-<id>, que son útiles en el tratamiento de la migraña.
Los triptanos se seleccionan preferentemente del grupo de sumatriptán, zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, almotriptán, frovatriptán, naratriptán, donitriptán, avitriptán, LY-334370, L-703,664 o GR 46611, y más preferentemente de sumatriptán, zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, almotriptán, frovatriptán y naratriptán.
La cantidad farmacológicamente eficaz de cada triptano es bien conocida por el experto en la materia. En los medicamentos disponibles en el mercado las dosis recomendadas de triptanos son, por ejemplo: 2,5 mg de naratriptán, 2,5 mg de frovatriptán, 5 mg de zolmitriptán, 10 mg de rizatriptán, 12,5 mg de almotriptán, 40 mg de eletriptán y 100 mg de sumatriptán.
Los triptanos y sus sales farmacéuticamente aceptables son ingredientes farmacéuticos activos disponibles, ya sea comercialmente, por ejemplo, donitriptán (Sigma Aldrich), avitriptán (Sigma Aldrich), LY-334370 (SigmaAldrich), L-703.664 (Biogen), o GR 46611 (Sigma Aldrich), o pueden prepararse de acuerdo con los procesos ya divulgados en la técnica anterior, por ejemplo, US4816470 (sumatriptán), U<s>5466699 (zolmitriptán), WO-A-92/06973 (eletriptán), EP-A-0497512 (rizatriptán), WO-A-94/02460 (almotriptán), WO-A-93/00086 (frovatriptán), o EP-A-0303507 (naratriptán).
El contenido de triptano en el polvo bucodispersable de la invención generalmente está comprendido entre el 0,05 % y el 10 %, preferentemente entre el 0,1 % y el 5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable. Si en la formulación se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de un triptano, a continuación, el importe se corrige en consecuencia.
Combinación ternaria
El polvo bucodispersable de la invención comprende una combinación ternaria sinérgica que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, preferentemente una combinación ternaria de citrato de sodio anhidro, ácido cítrico anhidro y sucralosa, de acuerdo con la reivindicación 1.
La combinación ternaria sinérgica se formula en el polvo bucodispersable de la invención en una relación de combinación ternaria de triptano comprendida entre 1:2 y 1:90, preferentemente entre 1:3 y 1:85 y más preferentemente entre 1:5 y 1:80. En una realización preferida, la relación se selecciona del grupo que comprende: 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6,5, 1:10, 1:15, 1:16, 1:20, 1:25, 1:30, 1:32, 1: 35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:79, 1:80, 1:85 y 1:90; en una realización más preferida, la relación se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:6,45, aproximadamente 1:16.4, aproximadamente 1:32, aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:79.
El citrato de sodio, como material dihidrato o anhidro, se utiliza en formas farmacéuticas. Se utiliza principalmente como agente tampón para ajustar el pH.
El ácido cítrico como material monohidrato o anhidro, se utiliza en formas farmacéuticas. Se utiliza principalmente como agente tampón para ajustar el pH.
En la composición de la invención, el citrato de sodio es preferentemente anhidro y el ácido cítrico es preferentemente anhidro.
La sucralosa se utiliza como agente edulcorante en aplicaciones farmacéuticas. Tiene un poder edulcorante aproximadamente 300 a 1.000 veces mayor que el de la sacarosa y no tiene regusto. No tiene valor nutricional, no es cariogénico, no promueve las caries dentales y no produce respuesta glucémica.
En la combinación ternaria, el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % y el 75 %, y preferentemente entre el 60 % y el 70 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
En la combinación ternaria, el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 15 % y el 35 %, y preferentemente entre el 20 % y el 30 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
En la combinación ternaria, el contenido de sucralosa está comprendido entre el 10 % y el 30 %, y preferentemente entre el 15 % y el 25 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
Las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la combinación ternaria se combinan para obtener el 100 %. Si se utilizan formas hidratadas de citrato de sodio y/o ácido cítrico, los importes se corrigen en consecuencia.
La combinación ternaria comprende entre el 55 % y el 75 % en peso de citrato de sodio, el 15 % y el 35 % en peso de ácido cítrico y el 10 % y el 30 % en peso de sucralosa, preferentemente entre el 58 % y el 70 % en peso de citrato de sodio, entre el 18 % y el 30 % en peso de ácido cítrico y entre el 13 % y el 25 % en peso de sucralosa, y más preferentemente entre el 60 % y el 65 % en peso de citrato de sodio, entre el 20 % y el 25 % en peso de ácido cítrico y entre el 15 % y el 20 % en peso de sucralosa, en donde las cantidades de citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa en la combinación ternaria se combinan para obtener el 100 %.
El contenido de la combinación ternaria en la composición en polvo bucodispersable está comprendido entre el 9 % y el 50 %, preferentemente entre el 9 % y el 45 %, más preferentemente entre el 9 % y el 40 %, más preferentemente entre el 9 % y el 35 %, y aún más preferentemente entre el 9 % y el 30 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
Sorprendentemente, la combinación ternaria es capaz de enmascarar el sabor amargo de los triptanos en una amplia gama de proporciones entre triptanos y combinaciones ternarias, 1:2 a 1:90, preferentemente de 1:3 a 1:85, y más preferentemente de 1:5 a 1:80. Como se muestra en los ejemplos, se ejemplificó una proporción triptano: combinación ternaria de aproximadamente 1:6,45 para sumatriptán, aproximadamente 1:16,37 para eletriptán, aproximadamente 1:31,68 para almotriptán, aproximadamente 1:39,6 para rizatriptán y aproximadamente 1:79,2 para zolmitriptán, que también es adecuado para naratriptán y frovatriptán.
Otros excipientes
El polvo bucodispersable de la invención puede comprender generalmente excipientes adicionales, tales como diluyentes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agente alcalinizante, agentes tampón, antioxidantes y mezclas de los mismos.
Se describen excipientes adecuados para su uso en la preparación del polvo bucodispersable de la invención, por ejemplo, en el libro Handbook of pharmaceutical excipients, R.C. Rowe, P.J. Sheskey y M.E. Quinn, editores, Pharmaceutical Press, sexta edición, 2009.
Otros excipientes que generalmente se incluyen en el polvo bucodispersable de la invención se seleccionan del grupo que comprende diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.
En una realización preferida, el polvo bucodispersable comprende uno o más excipientes adicionales seleccionados entre diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.
Los diluyentes adecuados pueden comprender, por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol, isomalt, eritritol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, fosfato de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos; preferentemente el diluyente es manitol. En una realización preferida, la composición no comprende lactosa.
El manitol se utiliza en formulaciones farmacéuticas. Se utiliza principalmente como diluyente, donde es de particular valor ya que no es higroscópico y por tanto puede usarse con principios activos sensibles a la humedad. Se utiliza comúnmente como excipiente en la fabricación de formulaciones de comprimidos masticables debido a su calor negativo de solución, dulzura y "sensación en boca", confiriendo una sensación refrescante en la boca. También se utiliza como diluyente en formas farmacéuticas orales de rápida dispersión. Dado oralmente, el manitol no se absorbe significativamente en el tracto gastrointestinal y es adecuado para pacientes diabéticos. El manitol no se somete a reacciones de Maillard. Tiene un bajo contenido calórico y no cariogénico.
En general, el diluyente está presente en una cantidad del 45 % al 95 %, preferentemente, del 50 % al 90 %, más preferentemente del 55%al 85 %, y aún más preferentemente del 60%al 85%en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
El polvo bucodispersable puede comprender además un lubricante, en donde el lubricante se selecciona generalmente del grupo que consiste en talco, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, behenato de glicerilo, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol y mezclas de los mismos; preferentemente el lubricante es estearil fumarato de sodio. El estearil fumarato de sodio se utiliza como lubricante en composiciones farmacéuticas. Se suministra en forma pura y es útil cuando los lubricantes de tipo estearato menos puros no son adecuados debido a incompatibilidad química. El estearil fumarato de sodio es menos hidrófobo que el estearato de magnesio o el ácido esteárico y tiene un efecto menos retardante sobre la disolución que el estearato de magnesio.
En general, el lubricante está presente en una cantidad del 0,05 % al 10 %, preferentemente del 0,1 % al 5 %, más preferentemente del 0,2 % al 2,5 %, más preferentemente del 0,4 % al 1 %, más preferentemente del 0,45 % al 0,75 %, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
El polvo bucodispersable puede comprender además un deslizante, en donde el deslizante se selecciona generalmente del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, sílice coloidal hidrófoba, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos. La sustancia de deslizamiento preferida es dióxido de silicio coloidal.
El dióxido de silicio coloidal se utiliza en formulaciones farmacéuticas. Su pequeño tamaño de partícula y su gran superficie específica le confieren características de flujo deseables que se aprovechan para mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos.
En general, el deslizante está presente en una cantidad del 0,05 % al 10 %, preferentemente del 0,1 % al 5 %, más preferentemente del 0,2 % al 2,5 %, más preferentemente del 0,4 % al 1 %, más preferentemente del 0,45 % al 0,75 %, y aún más preferentemente aproximadamente el 0,5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
El polvo bucodispersable puede comprender además un agente aromatizante, en donde generalmente se selecciona entre sabores de frutas tales como naranja, plátano, fresa, cereza, cereza silvestre, limón y mezclas de los mismos, y otros sabores tales como cardamomo, anís, menta, mentol, vainillina y etil vainillina y mezclas de los mismos. Preferentemente el agente aromatizante comprende sabor a menta.
En general, el contenido del agente saborizante está comprendido entre el 0,05 % y el 5,0 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente edulcorante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en sacarina sódica, neohesperidina dihidrochalcona, acesulfamo de potasio, aspartamo y mezclas de los mismos. Preferentemente, la composición no incluye sacarosa y, por lo tanto, es adecuada para diabéticos.
En general, el agente edulcorante generalmente está presente en una cantidad del 0,1 % al 5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un acidulante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. En general, el contenido del acidulante está comprendido entre el 0,1 % y el 2,0 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente alcalinizante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de potasio, citrato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y mezclas de los mismos. En general, el agente alcalinizante generalmente está presente en una cantidad del 1 % al 40 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un agente tampón, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en fosfato de sodio dibásico, glicina, metionina y mezclas de los mismos.
En general, el contenido del agente tampón está comprendido entre el 1 % y el 40 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
En algunas realizaciones, el polvo bucodispersable puede comprender un antioxidante, que generalmente se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido eritórbico, ascorbato de sodio y mezclas de los mismos.
En general, el antioxidante generalmente está presente en una cantidad del 0,1 % al 5 % en peso sobre el peso total de la composición en polvo bucodispersable.
Proceso de fabricación
El proceso para preparar el polvo bucodispersable es una mezcla directa de los componentes, lo que lo hace muy atractivo para la fabricación industrial. El proceso comprende generalmente tamizar los componentes a través de un tamiz de malla de 0,5 mm - 1 mm y mezclar en, por ejemplo, un mezclador en forma de V, que es adecuado para polvos que fluyen libremente. El tiempo de mezclado se ajusta de acuerdo con la práctica habitual para obtener una mezcla homogénea, que se dosifica enstick packs.
Los procedimientos de mezcla convencionales, bien conocidos por los expertos en la tecnología farmacéutica, se divulgan en libros de referencia en el campo, por ejemplo, en el libro Pharmaceutics de Aulton. The design and manufacture of medicines, M.E. Aulton y K.M.G. Taylor, editores, Churchill Livingstone Elsevier, cuarta edición, 2013; o en el libro Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D. Limmer editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Stick pack
También forma parte de la invención unstick packque comprende el polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1.
Unstick packes una forma de envasado, generalmente tiene una estructura laminada para dar una barrera específica y características de sellado. Se utiliza para la administración de una dosis única. Es de uso común conteniendo composiciones farmacéuticas o alimentos, por ejemplo, azúcar. Los materiales generalmente empleados para fabricar losstick packsson aluminio, papel, polietileno, tereftalato de polietileno, propileno y combinaciones de los mismos.
Elstick packcomprende una dosis de una cantidad farmacológicamente eficaz de la composición en polvo bucodispersable, el cual comprende un triptano. Elstick packcomprende preferentemente una cantidad de la composición en polvo bucodispersable que comprende 2,5 mg de naratriptán, 2,5 mg de frovatriptán, 5 mg de zolmitriptán, 10 mg de rizatriptán, 12,5 mg de almotriptán, 40 mg de eletriptán 100 mg de sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Elstick packgeneralmente comprende una cantidad de la composición en polvo bucodispersable, que está comprendida por 1 g a 10 g, preferentemente 1,5 g a 5 g, más preferentemente 1,9 g a 3 g y aún más preferentemente aproximadamente 2,2 g. Preferentemente comprende 2,5 mg de naratriptán, 2,5 mg de frovatriptán, 5 mg de zolmitriptán, 10 mg de rizatriptán, 12,5 mg de almotriptán, 40 mg de eletriptán o 100 mg de sumatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La nueva formulación en polvo bucodispersable obtenida por mezcla directa de los componentes proporciona un excelente enmascaramiento del sabor amargo de los triptanos con una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente.
Polvos bucodispersables que se obtienen por mezcla directa de principios activos antimigrañosos, tales como triptanos ystick packsque comprenden la composición en polvo bucodispersable obtenida mediante mezcla directa, no están disponibles en el mercado.
La mezcla directa de los componentes permite la exposición directa del principio activo en la cavidad bucal, aumentando la velocidad de disolución del principio activo y su absorción en la cavidad bucal, favoreciendo el rápido efecto de la medicación, lo cual es considerado un atributo muy importante y valorado tanto por los pacientes como por los médicos.
En esta invención se ha elegido la forma de envasado tipostick packporque es práctica, sólida, fácil de transportar y usar individualmente, por lo que se adapta bien a un estilo de vida moderno y activo. El paciente puede llevar elstick packsiempre encima y, por lo tanto, si se produce un ataque de migraña, se puede tomar inmediatamente el medicamento después del inicio del ataque de migraña sin necesidad de beber agua, aumentando la eficacia de los triptanos y disminuyendo la recurrencia temprana del dolor de cabeza de moderado a intenso. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1 tiene aplicación industrial, ya que como proceso de fabricación se utiliza un proceso de mezcla directa, que es ampliamente utilizado en la industria farmacéutica, y, además, como se muestra en los ejemplos, la formulación presenta características reológicas óptimas de acuerdo con la edición actual de la Farmacopea Europea, y, por lo tanto, se puede ampliar a nivel industrial, para que pueda ser dosificado en equipos con formato de envasadostick pack.
Como se muestra en los ejemplos, la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1 muestra un alto grado de aceptación por parte del paciente para todos los triptanos en una amplia gama de composiciones.
Uso
La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la migraña también forma parte de la invención. En una realización preferida, la composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1 es para su uso en el tratamiento agudo de la fase de dolor de cabeza de los ataques de migraña, con o sin aura, más preferentemente en adultos.
En los siguientes ejemplos, se proporcionan diferentes realizaciones de la invención con fines ilustrativos que se entiende que no son limitativos.
Ejemplos
Ejemplos 1-10: Polvos bucodispersables que comprenden sumatriptán
Se prepararon polvos bucodispersables que comprendían sumatriptán como principio activo de acuerdo con un diseño de mezcla (véase la Figura 1). Esta metodología es bien conocida y divulgada, por ejemplo, en J. Cornell, Experiments with Mixtures, 3a edición, John Wiley & Sons, 2002. La matriz del diseño de experimentos se muestra en la Tabla I:
TABLA I
Las composiciones específicas de estos polvos, expresadas en mg, se muestran en la Tabla II:
TABLA II
continuación
En estos ejemplos, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:6,45. La cantidad de 140 mg de succinato de sumatriptán corresponde a 100 mg de sumatriptán y la cantidad de la combinación sinérgica es de 645 mg. El proceso de preparación de los polvos bucodispersables comprendió las siguientes etapas:
1) Tamizar los componentes por un tamiz de malla de 0,5 mm (excepto el ácido cítrico anhidro que se tamiza por un tamiz de malla de 1 mm), e incorporarlos al mezclador en forma de V en el siguiente orden: citrato de sodio anhidro, sucralosa, agente aromatizante, succinato de sumatriptán, dióxido de silicio coloidal, manitol y ácido cítrico anhidro.
2) Mezclar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 rpm en el mezclador en V.
3) Tamizar el estearil fumarato de sodio a través de un tamiz de malla de 0,5 mm e incorporarlo al mezclador en V.
4) Mezclar durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 rpm en el mezclador en V.
5) Dosificación del producto en losstick packs(2.200 mg por sobre).
También se confirmó que los polvos se disuelven rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplos 11-20: Polvos bucodispersables que comprenden zolmitriptán
Se prepararon polvos bucodispersables que comprendían zolmitriptán como principio activo de acuerdo con un diseño de mezcla (véase la Figura 1) y de acuerdo con la matriz mostrada anteriormente en la Tabla I.
Las composiciones específicas de estos polvos, expresadas en mg, se muestran en la Tabla III:
TABLA III
continuación
En estos ejemplos la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:79,2, es decir, 5 mg de zolmitriptán y 396 mg de la combinación sinérgica.
El proceso para preparar los polvos bucodispersables es análogo al proceso descrito anteriormente en los Ejemplos 1 a 10.
También se confirmó que los polvos se disuelven rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplo 21: Polvo bucodispersable que comprende almotriptán
Siguiendo un proceso análogo divulgado anteriormente en los Ejemplos 1 a 10, se preparó un polvo bucodispersable que comprende malato de almotriptán como principio activo de acuerdo con la composición, expresada en mg, de la Tabla IV:
TABLA IV
La cantidad de 17,5 mg de malato de almotriptán corresponde a 12,5 mg de almotriptán. En este ejemplo, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:31,68, es decir, 12,5 mg de almotriptán y 396 mg de la combinación sinérgica.
También se confirmó que el polvo se disuelve rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplo 22: Polvo bucodispersable que comprende rizatriptán
Siguiendo un proceso análogo divulgado anteriormente en los Ejemplos 1 a 10, se preparó un polvo bucodispersable que comprendía benzoato de rizatriptán como principio activo de acuerdo con la composición, expresada en mg, de la Tabla V:
TABLA V
La cantidad de 14,53 mg de benzoato de rizatriptán corresponde a 10 mg de rizatriptán. En este ejemplo, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:39,6, es decir, 10 mg de rizatriptán y 396 mg de la combinación sinérgica.
También se confirmó que el polvo se disuelve rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplo 23: Polvo bucodispersable que comprende eletriptán
Siguiendo un proceso análogo divulgado anteriormente en los Ejemplos 1 a 10, se preparó un polvo bucodispersable que comprendía bromhidrato de eletriptán como principio activo de acuerdo con la composición, expresada en mg, de la Tabla VI:
TABLA VI
La cantidad de 48,48 mg de bromhidrato de eletriptán corresponde a 40 mg de eletriptán. En este ejemplo, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:16,37, es decir, 40 mg de eletriptán y 655 mg de la combinación sinérgica.
También se confirmó que el polvo se disuelve rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplo 24: Polvo bucodispersable que comprende zolmitriptán
Siguiendo un proceso análogo divulgado anteriormente en los Ejemplos 1 a 10, se preparó un polvo bucodispersable que comprendía zolmitriptán como principio activo de acuerdo con la composición, expresada en mg, de la Tabla VII:
TABLA VII
En este ejemplo, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:79,2, es decir, 5 mg de zolmitriptán y 396 mg de la combinación sinérgica.
También se confirmó que el polvo se disuelve rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca.
Ejemplo 25: Polvo bucodispersable que comprende sumatriptán
Siguiendo un proceso análogo divulgado anteriormente en los Ejemplos 1 a 10, se preparó un polvo bucodispersable que comprendía succinato de sumatriptán como principio activo de acuerdo con la composición, expresada en mg, de la Tabla VIII:
TABLA VIII
En este ejemplo, la relación principio activo:combinación ternaria fue de 1:6,45. La cantidad de 140 mg de succinato de sumatriptán corresponde a 100 mg de sumatriptán y la cantidad de la combinación sinérgica es de 645 mg. También se confirmó que el polvo se disuelve rápidamente en la cavidad bucal, sin dejar residuos del producto en la boca. Ejemplo 26: Prueba de polvos bucodispersables que comprenden triptanos
a) Prueba organoléptica
Se llevaron a cabo pruebas organolépticas de las formulaciones en polvo bucodispersables dosificadas enstick packsen 5 voluntarios sanos.
La metodología para evaluar la aceptación de las formulaciones por parte del paciente ha consistido en establecer una puntuación del 1 al 5 para el sabor de la formulación (ácido, dulce o salado), donde 1 corresponde a un sabor inaceptable, y 5 corresponde a un sabor excelente, y otra puntuación de 1 a 5 para valorar el amargor de la formulación, donde 1 corresponde a un amargor inaceptable y 5 corresponde a una excelente capacidad para enmascarar el amargor del principio activo. La multiplicación del valor gustativo de la formulación por el valor referido a la capacidad de enmascarar el amargor del principio activo, da lugar a un valor que es el grado de aceptación de la formulación por parte del paciente.
Los resultados obtenidos indican que las formulaciones enmascaran el sabor amargo de los triptanos, con una excelente aceptación de la formulación por parte del paciente, y sin necesidad de beber agua tras la administración de la formulación bucodispersable. La Tabla IX muestra los resultados de varias formulaciones de polvo bucodispersable adecuadas para comprender la invención:
TABLA IX
continuación
Las Figuras 2 y 3 representan las isolíneas del grado de aceptación de los polvos bucodispersables, preparados de acuerdo con un diseño de mezcla, y que comprenden sumatriptán y zolmitriptán respectivamente, en función de la composición de la combinación ternaria sinérgica.
Se puede observar que las combinaciones ternarias proporcionan un efecto sinérgico en cuanto a la aceptación de la formulación por parte del paciente. Asimismo, el modelo cúbico especial describió de forma estadísticamente significativa el comportamiento de aceptación de las mezclas.
Las velocidades de disolución en la cavidad bucal de los polvos bucodispersables dosificados enstick packs,preparados de acuerdo con los Ejemplos 21 a 25, se llevaron a cabo en 5 voluntarios sanos. Los resultados indicaron que las formulaciones muestran una disolución muy rápida (aproximadamente de 10 segundos) en la cavidad bucal, sin dejar ningún residuo de producto en la boca y fueron bien aceptados por el panel de evaluadores.
b) Parámetros físicos
Se determinaron la densidad aparente y la densidad compactada de acuerdo con la metodología de la edición actual de la Farmacopea Europea, y se calcularon el índice de compresibilidad y la relación de Hausner para varios polvos bucodispersables de acuerdo con la invención.
La Tabla X muestra la densidad aparente (g/ml), la densidad compactada (g/ml), el pH (1 % p/v en agua purificada) y la humedad (%):
TABLA X
Los valores de humedad están comprendidos entre el 1 % y el 3 %, que es un intervalo óptimo para mezclas directas.
Se determinaron los siguientes parámetros galénicos para evaluar la fluidez de las formulaciones: ángulo de reposo (grados), índice de compresibilidad (%) y relación de Hausner. Se utilizó la metodología de la Farmacopea Europea edición actual, como se muestra en la Tabla XI:
continuación
La Tabla XII muestra los resultados para varios polvos bucodispersables de acuerdo con la invención:
Los resultados indican que las formulaciones tienen propiedades de flujo óptimas, que se mantuvieron incluso después de 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición en polvo bucodispersable,caracterizada porquecomprende:
a) una cantidad farmacológicamente eficaz de un triptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) una combinación ternaria que consiste en citrato de sodio, ácido cítrico y sucralosa, y
c) uno o más excipientes adicionales,
en donde la relación a):b) está comprendida entre 1:2 y 1:90,
en donde el contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 55 % y el 75 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria,
en donde el contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 15 % y el 35 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria, y
en donde el contenido de sucralosa está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
2. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizada porqueel triptano se selecciona del grupo de sumatriptán, zolmitriptán, eletriptán, rizatriptán, almotriptán, frovatriptán, naratriptán, donitriptán, avitriptán, LY-334370, L-703.664 o GR 46611.
3. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2,caracterizada porquela relación triptano: combinación ternaria se selecciona del grupo que comprende: 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6,5, 1:10, 1:15, 1:16, 1:20, 1:25, 1:30, 1:32, 1: 35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:79, 1:80, 1:85 y 1:90.
4. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porqueel contenido de citrato de sodio está comprendido entre el 60 % y el 70 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
5. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizada porqueel contenido de ácido cítrico está comprendido entre el 20 % y el 30 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
6. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizada porqueel contenido de sucralosa está comprendido entre el 15 % y el 25 % en peso sobre el peso total de la combinación ternaria.
7. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizada porqueuno o más excipientes adicionales se seleccionan entre diluyentes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agente alcalinizante, agentes tampón, antioxidantes y mezclas de los mismos.
8. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 7,caracterizada porqueel diluyente se selecciona entre manitol, sorbitol, xilitol, isomalt, eritritol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, fosfato de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y mezclas de los mismos.
9. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 7,caracterizada porqueel lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, behenato de glicerilo, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
10. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 7,caracterizada porqueel deslizante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, sílice coloidal hidrófoba, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos.
11. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 7,caracterizada porqueel agente aromatizante se selecciona entre naranja, plátano, fresa, cereza, cereza silvestre, limón, cardamomo, anís, menta, mentol, vainillina y etil vainillina y mezclas de los mismos.
12. Unstick packque comprende el polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Elstick packde acuerdo con la reivindicación 12,caracterizado porquecomprende una cantidad de la composición en polvo bucodispersable, que está comprendida por 1 g a 10 g, preferentemente 1,5 g a 5 g, más preferentemente 1,9 g a 3 g y aún más preferentemente aproximadamente 2,2 g.
14. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de la migraña.
15. La composición en polvo bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento agudo de la fase de dolor de cabeza de los ataques de migraña, con o sin aura, más preferentemente en adultos.
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