BG62475B1 - Приложение на2-амино-6-n-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол за лечениена депресия - Google Patents

Description

Изобретението се отнася до приложение на 2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол, по-специално на неговия (-)енантиомер и на неговата фармакологично приемлива киселинна присъединителна сол като 10 фармацевтичен препарат, притежаващ антидепресивно действие.

Посочените съединения са известни като фармацевтични препарати предимно за лечение на шизофрения и болестта на Паркинсон. Методите за получаване на тези съединения, (-)-енантиомерите на които също са описани в литературата като SND 919 или прамипексол, са дадени в ЕР-А 85 116 016. Установено е, че прамипексол има антидепресивни свойства. От 20 особено значение е, че съединението има неочаквано нисък α-рецепторен афинитет и поради това има високо селективна активност, като при това се понася изключително добре. Досега неизвестната продължителна активност на прамипексол (полуживот - 12,5 h) и неочаквано високата му биологическа възприемчивост, повече от 80%, дават особени предимства при използването на това вещество като антидепресант.

Антидепресивната активност на прамипексол бе демонстрирана в предклинични изпитания чрез “forced swimming test”. Методиката на провеждане на този тест е описана например от Willner, Psychopharmacology 83, 1 16 (1984) и от Borsini and Meli, Psychophar15 macology 94, 147-160 (1988).

Прамипексол (SND 919) е изследван върху осем плъха, като за сравнение е използван аминептин, известен антидепресант. И двете вещества се разтварят във физиологичен солен разтвор и се прилагат парентерално. Резултатите са показани на таблица 1.

Таблица 1

Изследване на SND 919 и аминептин чрез “forced swimming test”

Съединение	Дозировка mg/kg	Време на неподвижност (S)
Солен разтвор	-	208 ± 10
SND 919	0,03	210 ± 14
SND 919	0,10	165 ± 6
SND 919	0,30	102 ± 17
Аминептин	20,00	134 ±19

Получените резултати показват, че SND 919 е значително по-добър от аминептин.

Прамипексол може да се използва за лечение на депресия, като се формулира като обичайните галенични препарати, състоящи се предимно от инертен фармацевтичен носител и ефективно количество от активното вещество, например под формата на голи или покрити таблетки като капсули, дражета, прахове, разтвори, суспензии, емулсии, сиропи, супозитории и т.н. Лечебно активната единична доза съгласно изобретението е от порядъка на 0,1 до 30 mg, за предпочитане от 1 до 5 mg. Той може да се прилага освен през устата или по интравенозен път, още и чрез кожата. Подходящи системи на освобождаване за тази цел са известни от нивото на техниката, например от ЕР 428 038.

Пример 1.

Сърцевина на таблетка, съдържаща 5 mg 2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол-дихидрохлорид

Състав:

Сърцевината на една таблетка съдържа: SND 919 5,0 mg лактоза 33,5 mg царевично нишесте 10,0 mg желатин 1,0 mg магнезиев стеарат 0,5 mg

50,0 mg

Начин на приготовление

Сместа от активното вещество с лактозата и царевичното нишесте се гранулира с 10%-ен воден разтвор на желатин, като се претрива през сито с отвори 1 mm, суши се при 40°С и отново се прекарва през същото сито. Така получените гранули се смесват с магнезиев стеарат и се пресоват, за да се получат сърцевините на таблетките. Работи се в затъмнено помещение.

Тегло на сърцевината: 50 mg

Сърцевина: 5 mm, конвексна

Получената сърцевина се дражира по известните начини, като дражиращата маса представлява главно захар и талк. Готовите дражирани таблетки се полират с пчелен восък.

Тегло на дражираната таблетка: 100 mg Пример 2.

Капки, съдържащи 5 mg 2-амино-6-ппропиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бензотиазол дихидрохлорид

Състав:

100 ml капки съдържат: метил-р-хидроксибензоат 0,035 g п-пропил-р-хидроксибензоат 0,015 g анасоново масло 0,05 g ментол 0,06 g чист етанол 10,0 g

SND 9190,5 g лимонена киселина0,7 g натриев фосфат sec. х 2Н₃00,3 g натриев цикламат1,0 g глицерол 15,0 g дестилирана вода до 100,0 ml

Начин на получаване:

р-хидроксибензоатът, анасоновото масло и метанолът се разтварят в етанол (разтвор 1). Буферните вещества, активното вещество и натриевия цикломат се разтварят в дестилирана вода и се прибавя глицеролът (разтвор 2). Разтвор 1 се прибавя при бъркане към разтвор 2 и сместа се долива до посочения обем с дестилирана вода. Готовият разтвор за капки се филтрира през подходящ филтър. Получаването на разтвора и бутилирането му трябва да се извършва в отсъствие на светлина и в атмосфера на защитен газ.

Пример 3.

Супозитории, съдържащи 10 mg 2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бензотиазол-дихидрохлорид супозитория съдържа:

SND 10,0 mg супозиторийна маса (например Witepsol W 45) 1690,0 mg

Начин на получаване:

Фино смляното вещество се разбърква в стопената супозиторийна маса, която е охладена до 40°С, като се използва хомогенизатор. При 35°С масата се излива в леко охладени форми за супозитории.

Тегло на супозиторията: 1,7 g

Пример 4.

Ампули, съдържащи 5 mg 2-амино-6-ппропиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бензотиазолдихидрохлорид

Една ампула съдържа:

SND 919 5,0mg лимонена киселина 7,0mg натриев фосфат sec. х 2Н₂0 3,0mg натриев пиросулфит 1,0mg дестилирана вода до 1,0mg

Начин на приготовление:

Буферните вещества, активното вещество и натриевият пиросулфит се разтварят последователно във вода, която предварително е преварена и охладена, в атмосфера на СО₂ газ. Разтворът се долива до посочения обем с преварена вода и се филтрира за освобождаване от пирогени.

Опаковка: в кафяви ампули под защитен газ.

Стерилизиране: 20 min при 120°С

Разтворът за ампули трябва да се приготвя и опакова в тъмно помещение.

Пример 5.

Дражирани таблетки, съдържащи 10 mg 2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол-ди хидрохлорид

1 сърцевина на таблетка съдържа:
SND 919	10,0 mg
лактоза	35,5 mg
царевично нишесте	12,0 mg
желатин	1,0 mg
магнезиев стеарат	0,5 mg 59 mg

Начин на получаване: както при пример 1.

Claims (2)

1. Патентни претенции

   1. Приложение на 2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол, както и на неговите фармакологично приемливи киселин- 5 ноприсъединителни соли за лечение на депресия.
2. 2. Приложение на (-)-2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензотиазол, както и на неговите фармакологично приемливи киселинноприсъединителни соли за лечение на депресия.