Pramipexol zur Behandlung von HIV Demenz
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pramipexol (2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6- n-propylamino-benzothiazol), sein (+) oder (-) Enantiomer, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Hydrate und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von HIV Enzephalopathie.
Hintergrund der Erfindung Das 2-Amino-6-n-propylamino-4,5l6,7-tetrahydrobenzo-thiazol ist ein D2/D3- Dopaminrezeptor-Agonist der auch unter dem Namen Pramipexol bzw. sein (+)- Enantiomer unter dem Namen SND 919 im Stand der Technik bekannt ist. Pramipexol, sowie Verfahren zu dessen Herstellung sind beispielsweise aus EP-A- 186 087 und US 4,886,812 bekannt. Vor allem die Verwendbarkeit von Pramipexol zur Behandlung der Schizophrenie und insbesondere zur Behandlung des Parkinsons ist bekannt. Darüber hinaus wurde die neuroprotektive Wirkung von Pramipexol u.a. in WO 009618395 beschrieben.
HIV-Infektionen sind häufig mit neurologischen Funktionsstörungen verbunden, welche sich beispielsweise in Verhaltensstörungen, motorischen Störungen und kognitiven Beeinträchtigungen äußern (Czub et al. , Acta neuropathol., 2001 , 101 ; 85-91 ). Insbesondere ist als Symptom dieser Funktionsstörungen die HIV Demenz zu nennen.
Die Behandlung der HIV Enzephalopathie mit klassischen Parkinsontherapeutika, beispielsweise L-Dopa oder Selegilin, erwies sich als nicht effektiv. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff zur Behandlung der HIV Enzephalopathie, insbesondere zur Behandlung der HIV Demenz bereitzustellen.
Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass Pramipexol sich zur Vorbeugung und/oder Behandlung der HIV Enzephalopathie, insbesondere der HIV Demenz, eignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Pramipexol und dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, sowie Hydrate und Solvate, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung der HIV- Enzephalopathie.
Bevorzugt ist die Verwendung des Pramipexol (+)-Enantiomer und dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, sowie Hydrate und Solvate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung der HIV- Enzephalopathie.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung des Pramipexol (-)-Enantiomer und dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, sowie Hydrate und Solvate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung der HIV- Enzephalopathie.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Pramipexol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der HIV Demenz.
Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung von Pramipexol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung HIV assoziierter motorischer Störungen.
Ebenfalls besonders bevorzugt ist Verwendung von Pramipexol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung HIV assoziierter kognitiver Beeinträchtigung.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Pramipexol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung HIV assoziierter Verhaltensstörungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Pramipexol in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nucleosidischen und nicht-nucleosidischen Inhibitoren der reversen Transcriptase, HIV Protease Inhibitoren und anderen HIV Replikationsinhibitoren, antiviralen Wirkstoffen im Rahmen einer HAART (highly active antiretroviral therapy), AIDS Vakzinen, Inhibitoren der Virusadhäsion und Virusaufnahme in Säugerzellen, insbesondere CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor Antagonisten, besonders bevorzugt sind Kombinationen mit mehreren antiviralen Wirkstoffen im Rahmen einer Haart sowie CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor
Antagonisten, insbesondere bevorzugt sind CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor Antagonisten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pramipexol in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nucleosidischen und nicht- nucleosidischen Inhibitoren der reversen Transcriptase, HIV Protease Inhibitoren und anderen HIV Replikationsinhibitoren, antiviralen Wirkstoffen im Rahmen einer HAART (highly active antiretroviral therapy), AIDS Vakzinen, Inhibitoren der Virusadhäsion und Virusaufnahme in Säugerzellen, insbesondere CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor Antagonisten, besonders bevorzugt sind Kombinationen mit mehreren antiviralen Wirkstoffen im Rahmen einer Haart sowie CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor Antagonisten, insbesondere bevorzugt sind CXCR4 und CCR5 Chemokinrezeptor Antagonisten
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist die Verwendung von Pramipexol zur Behandlung HIV infizierter Patienten.
Pramipexol kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Racemat, in Form seines (+)- oder in Form seines (-)-Enantiomers zum Einsatz gelangen. Ferner kann Pramipexol in Form seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form seiner Hydrate und/oder Solvate verwendet werden. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden erfindungsgemäß solche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und Essigsäure besonders bevorzugt sind. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei den Salzen der Salzsäure zu. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung dementsprechend die
Hydrochloride des Pramipexols zum Einsatz, wobei dem Pramipexoldihydrochlorid eine besondere Bedeutung zukommt. Von den Hydraten des Pramipexols ist das Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat besonders bevorzugt.
Zur Behandlung und/oder Vorbeugung in oben genannten medizinischen
Indikationen kann neben einer Monotherapie mittels Pramipexol alternativ auch eine
Kombinationstherapie von Pramipexol mit einem oder mehreren, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Pramipexol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Sie dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Pramipexol ist in der Lage verschiedene Radikale abzufangen und dadurch unschädlich zu machen. Da freie Radikale ursächlich bei der Enstehung der HIV- Enzephalopathie, insbesondere der HIV Demenz, eine Rolle spielen, führt der Einsatz von Pramipexol in der HIV-Demenz zu einem therapeutischen Effekt. Die Scavenge -Funktion von Pramipexol ist u.a. durch folgende experimentelle Daten der Versuche A (in vitro), B (in vivo) und C (in vitro) belegt:
A Die verminderte H2O2-Bildung isolierter Mitochondrien als in-vitro- Parameter für endogenen Radikalstress:
Mitochondrien reduzieren 95 % des Sauerstoff zu Wasser. Als (patho-) physiologische Nebenreaktion wird dabei auch bis zu 5 % des Sauerstoffs unvollständig zum Superoxidanion reduziert, welches normalerweise über Wasserstoffperoxid zu Wasser reduziert wird. Eine Überproduktion und/oder verminderte Entgiftung von Superoxidanion und Wasserstoffperoxid führt dabei zur Enstehung von oxidativem Stress. Dieser ist maßgeblich am neuronalen Zelltod in den verschiedensten neurodegenerativen Krankheiten beteiligt.
Isolierte Mitochondrien produzieren in Gegenwart des Energiesubstrat Succinat H202 welches aus der Dismutation von Superoxidanion stammt. In Gegenwart von amplexRed™ und horse-radish peroxidase wird dabei der fluorogene Chromophor Resorufin gebildet, welcher in einem kinetischen Test gemessen und quantifiziert wird. Die von den Mitochondrien gebildete H202-Menge kann dabei durch Zugabe des Chinonanalogons Durochinon gesteigert werden. Das Testergebnis ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1. In vitro Mitochondrien Test.
Substrate gebildete H202-Menge
(%)
5 mM Succinat 100.0 + 0.8
5mM Succinat
+ 3 μM Durochinon 152.2 ± 1.4 5 mM Succinat
+ 3 μM Durochinon + 100 μM Pramipexol 58.3 ± 24.6
Pramipexole reduziert die Durochinon-induzierte H202-Bildung auf ca. 50-60 %. Da Pramipexole mit H202 weder reagiert noch die Entgiftung von H202 durch den mitochondrialen Metabolismus beeinflußt , zeigt Tabelle 1 , dass das Superoxidanion von Pramipexole entgiftet wird. Dadurch verringert sich die Menge des aus 02 " gebildeten Folgeprodukts, H202 .
B Die Aconitaseaktivität als Ex-vivo-Parameter für endogenen Radikalstress:
Die Aconitase ist ein mitochondriales Enzym welches im Citratcyklus die Konvertierung von Citrat zu Isocitrat katalysiert. Sie trägt in Ihrem aktiven Zentrum einen Eisen-Schwefel-Cluster [4Fe-4S], welcher zur katalytischen Aktivität benötigt wird. Dieser Eisen-Schwefel-Cluster wird spezifisch durch die Radikale
Superoxidanion (02 ") und Stickstoffmonoxid (NO) zerstört [3Fe-4S] (Gardner et al.
1995, Hausladen und Fridovich, 1996, Longo et al., 2000). Dadurch wird das Enzym inaktiviert.
Mäuse (C57BL6) wurden mit Pramipexol über 4 Tage mit der Dosis 2x 1 mg/kg KG/d per os behandelt. Die Tiere wurden dann narkotisiert, getötet , das Gehirn entnommen und die Mitochondrien (Lokalisation des Enzyms und Ort der Radikalbildung) isoliert. Anschließend wurde die Aktivität über einen gekoppelten optischen Test bestimmt. Desweiteren wurde die Proteinmenge der Aconitase über Immunoblotanalysen bestimmt. Die Tiere die mit Pramipexol behandelt wurden haben eine höhere Aconitaseaktivität (153 ± 16%) als die Kohtrolltiere (behandelt mit 0.9 % Saline; 100 ± 8 %; n= 4). Da die Proteinmenge der Aconitase in beiden Gruppen gleich war (Ctrl: 100 ±14%
versus 103 ± 27 % Pramipexol-Gruppe) und dadurch eine unterschiedliche Expression ausgeschlossen wird, ist aus der erhöhten Aktivität der Aconitase der Pramipexol behandelten Tiere, auf einen verminderter Radikalstress der Tiere zu schließen (Gardner P.R. Raineri I., Epstein L.B. und White C. W. (1995) Superoxide Radicaland Iron modiulate Aconitase actzivity in mammalian cells. J. Biol Chem. 270, 13399-13405.; Hausladen A. und Fridovich I. (1996) Measuring Nitric Oxide and Superoxide: Rate Constants for Aconitasse Reactivity. Meth. Enzym. 269, 37-41 ; Longo V. D., Viola K. L, Klein W. L, Finch C. E. (2000) Reversible Inactivation of superoxide-sensitive aconitase in Aß1-42 treated -neuronal cells. J. Neurochem. 75, 1977-1985).
C Die Bildung von Fluoresceine-2-triazole als Detektionssystem für die scavenge Funktion von NO durch Pramipexol.
Wird im Körper Stickstoffmonoxid (NO) in großen Mengen produziert (wie z.B. in inflammatorischen Prozessen), so trägt das Molekül durch seine hohe Reaktivität ebenfalls in hohem Maß zur Enstehung von oxidativem Stress bei, der letzlich zum
Untergang der Zelle führt.
Mittels verschiedener NO-Donoren kann in-situ NO gebildet werden. Die Donoren unterscheiden sich dabei in Ihrer Halbwertszeit , setzten dabei also bei gleicher Konzentration unterschiedliche Mengen NO pro Zeiteinheit frei. In einem protein- bzw. zellfreien System wurde die NO-generierung gemessen über die Triazolbildung aus Diaminofluorescein und einem NO-donor. Zu diesem System wurden unterschiedliche Konzentrationen an Pramipexol oder (+) Enantiomer gegeben.
Es wurde eine Inhibition der Triazolbildung beobachtet. Die IC-50 -Werte liegen im Bereich von 13 μM -80 μM abhängig vom eingesetzten Donor und verwendetem
Puffer/Medium. Somit fungiert Pramipexol und das (+) Enantiomer als NO-
Scavenger.
Die Dosierung von Pramipexol ist naturgemäß stark abhängig vom Krankeitsbild. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken kann Pramipexol pro Tag in Dosierungen von etwa 0,05 bis 7,5 mg, bevorzugt 0,1 bis 5 mg Verwendung finden. Diese Dosierungen sind bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base. Bezogen auf die bevorzugt zum Einsatz gelangende Salzform Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat entsprechen die
vorstehend genannten Dosierungen etwa 0,07 bis 10,65 mg, bevorzugt 0,14 bis 7,1 mg Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat pro Tag.
Eine mögliche und nur als beispielhaft erläuternd zu verstehende Vorgehensweise zur Dosierung ist nachfolgend bezogen auf Pramipexol in Form seiner freien Base ausgeführt: Individuelle Dosistitration in wöchentlichen Abständen je nach Wirkung und Verträglichkeit.
1. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,088 mg Pramipexol;
2. Woche: 3mal täglich 1 Tablette enthaltend 0,18 mg Pramipexol; 3. Woche und folgende: 3mal täglich 1/2 Tablette -enthaltend 0,7 mg Pramipexol.
Pramipexol kann im Rahmen der erfindungsgemäßen Anwendung oral, transdermal, intrathecal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, dispersible Pulver oder Pflaster. Bezüglich möglicher Ausführungsformen einer erfindungsgemäß einsetzbaren transdermalen Applikationsform wird an dieser Stelle auf die Ausführungsbeispiele gemäß US 5112842 verwiesen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Im Folgenden sind einige Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare pharmazeutische Zubereitungen angegeben. Diese dienen lediglich der beispielhaften Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Tablette 1 :
Bestandteile: mg
Pramipexoldihydrochlorid-monohydrat 1 ,00
Mannitol 121 ,50
Maisstärke 79,85
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,30
Polyvidon K25 2,35
Magnesiumstearat 3,00
Gesamt 210,00
Tablette 2:
Bestandteile: mg
Pramipexol 0,5
Mannitol 122,0
Maisstärke, getrocknet 61 ,8
Maisstärke 18,0
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 2,4
Polyvidon K25 2,3
Magnesiumstearat 3,0
Gesamt 210,0
Tablette 3:
Bestandteile: mg
Pramipexol 0,25
Mannitol 61,00
Maisstärke 39,90 Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 1 ,20 Polyvidon K25 1 ,15
Magnesiumstearat 1 ,5
Gesamt 105,00
Tablette 4:
Bestandteile: mg
Pramipexol 0,125
Mannitol 49,455 Maisstärke getrocknet 25,010
Maisstärke 7,300
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei 0,940
Polyvidon K25 0,940
Magnesiumstearat 1 ,230
Gesamt 85,000
Lösung zur Iniektion:
Pramipexoldihydrochlorid-moπohydrat 0,3 mg
Natriumchlorid 0,8 mg
Benzalkoniumchlorid 0,01 mg Aqua ad injectionem ad 100 ml