DE3686538T2 - Verwendung von dibenz(cd,f)indol-derivaten zur praevention vom alkoholmissbrauch. - Google Patents
Verwendung von dibenz(cd,f)indol-derivaten zur praevention vom alkoholmissbrauch.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Anwendung von Dibenz-[cd,f]-Indolen.
- Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue pharmazeutische Anwendung für 4,5,5a,6-Tetrahydro-dibenz[cd,f] Indolderivate mit mindestens einem Oxysubstituenten in einem oder beiden der kondensierten Benzolringe und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, die nachstehend als Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung bezeichnet werden.
- Im Einklang mit der folgenden Erfindung wurde nun festgestellt, daß Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung für die Verhütung des Alkoholmißbrauchs nützlich sind.
- Alkoholmißbrauch oder übermäßiger Verbrauch von Alkohol erstreckt sich auf akute Alkoholvergiftung und chronisch übermäßige Alkoholeinnahme mit oder ohne Sucht und bildet ein bekanntes und wichtiges medizinisches und soziales Problem. Medizinische Komplikationen (z. B. Gastritis, Leberzirrhose und Fettlebersyndrom) bilden nur eine Folge der übermäßigen Alkoholeinnahme. Indem infolge eines unwiderstehlichen Drangs die Einnahme von Alkohol zur obersten Priorität des Benutzers wird, erleidet er in vielen Fällen sozialen, rechtlichen, finanziellen und beruflichen Niedergang.
- Die plötzliche Unterbrechung der chronischen Einnahme großer Alkoholmengen kann zu verschiedenen unerwünschten physischen Symptomen führen, zu denen Alkoholsucht, Tremor, Brechreiz, Übelkeit, Angst und Depression sowie schließlich Delirium tremens und krampfartige Anfälle zählen.
- Abgesehen von der Abschreckmethode, d. h. der Verabreichung von Stoffen, die den Patienten von der Verwendung des seinen Zustand verursachenden Stoffes (Alkohol) abschrecken, indem sie z. B. zu Erbrechen führen, besteht außer akuter Entgiftung keine eingeführte medikamentöse Behandlung zur Verhütung übermäßiger Alkoholeinnahme. Auf akute Entgiftung folgt in der Hauptsache psychologisch-soziale Behandlung, und in den meisten Rehabilitierungs- programmen wird kein Gebrauch von Medikamenten gemacht.
- Obgleich Kliniker jedoch oft Arzneimittel, vor allem angstlösende und antidepressive Mittel, verschreiben, handelt es sich dabei in der Tat um eine empirische Methode mit dem Ziel symptomatischer Behandlung des Alkoholismus.
- Andererseits läßt es sich in gewissem Maße aus klinischen Versuchen neueren Datums schließen, daß Apomorphin und Bromocriptin Trunksucht reduzieren und gleichzeitig Angst, Schlafstörungen und depressiven Symptomen entgegenwirken können [V. Borg et al., Curr.Ther.Res. , 170-177 (1980)]. Diese Verbindungen führen jedoch zu einer gleichzeitigen Reduktion der Nahrungsmittel- und Flüssigkeitsaufnahme und somit zu dem Verlust von Körpergewicht.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß Alkoholmißbrauch verhütet werden kann, indem man einer ein Übermaß an Alkohol einnehmenden Person eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung zum Einsatz gemäß der Erfindung verabreicht.
- Außerdem hat es sich überraschenderweise herausgestellt, daß diese Verbindungen keine gleichzeitige Reduktion der Lebensmittel- und Flüssigkeitsaufnahme bewirken.
- In den Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung kann als Oxysubstituent(en) zum Beispiel von Hydroxy oder einer unter physiologischen Bedingungen zu einer Hydroxygruppe, z. B. einer Acyloxygruppe hydrolysierbaren Gruppe Gebrauch gemacht werden. Auch eine Äthergruppe kommt in Frage. Zweckdienlicherweise wird die 4-Stellung substituiert, z. B. durch ein Cycloalkyl- oder Alkylradikal.
- Zweckdienlicherweise enthalten die Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung bis 4 und vorzugsweise 2 Oxysubstituenten.
- Zweckdienlicherweise sind die Oxysubstituenten in den 9- und/oder 10- Stellungen.
- Die zum Einsatz gemäß der Erfindung bevorzugten Verbindungen entsprechen der Formel I,
- wobei
- R&sub1; Wasserstoff, (C1-10)-Alkyl, (C3-7)-Cycloalkyl oder (C3-7)-Cycloalkyl-(C1-4)-Alkyl ist,
- R&sub2; (C1-5)-Alkyl ist,
- R&sub3; (C1-4)-Alkyl ist und
- die R&sub4;-Substituenten identisch und Hydroxy- oder Acyloxyradikale sind, und sind in freier basischer Form oder der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
- R&sub1; ist vorzugsweise ein Alkylradikal. Ist R&sub1; ein Alkylradikal, so enthält dieses zweckdienlicherweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann zum Beispiel Methyl sein.
- Zweckdienlicherweise ist R&sub2; ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- R&sub3; ist vorzugsweise Methyl.
- Die R&sub4;-Substituenten sind vorzugsweise Hydroxyradikale. Sind die R&sub4;- Substituenten Acyloxyradikale, so können diese Radikale nach der Formel
- Ra-CO-O-
- sein, in denen Ra unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl; (C3-7)- Cycloalkyl; ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenylradikal oder ein heterozyklischer Ring mit 5 oder 6 Gliedern ist.
- Ra ist vorzugsweise (C1-7)-Alkyl; (C3-6)-Cycloalkyl; unsubstituiertes Phenyl; durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl, (C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkoxy mono- oder disubstituiertes Phenyl; unsubstituiertes Benzyl oder durch Chlor, Fluor, (C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkoxy mono- oder disubstituiertes Benzyl.
- Besonders bevorzugt werden die Verbindungen (-) - (4S, 5aR) -5-Äthyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-npropyl-dibenz[cd,f]indol und (-)-(4S,5aR)- 5-Äthyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4-n-propyldibenz[cd,f]indol, in freier basischer Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
- Die Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung und deren Zubereitung sind zum Beispiel in GB-A-79 21 344, GB-A-81 19 500 und GB-A-83 09 728 beschrieben. Es ist bekannt, daß sie zentrale dopaminerge Aktivität aufweisen, und sie sind daher z. B. für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet.
- Die verabreichte Menge der Verbindung für den neuen Einsatz gemäß der Erfindung wird je nach dem vorgesehenen Wirkstoff und dem zu behandelnden Patienten variieren. Im allgemeinen beträgt die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zum Einsatz gemäß der Erfindung von 0,05 bis 50 mg pro Tag.
- Die Verbindung kann nach einem feststehenden Plan, zum Beispiel alle 4 bis 6 Stunden, oder im Einklang mit den Erfordernissen des Patienten verabreicht werden. Zweckmäßigerweise wird die Verbindung in Einheitsdosen von etwa 0,01 bis 25 mg zwei- bis viermal täglich, und vorzugsweise in Dosen von 0,5 bis 5 mg dreimal täglich verabreicht.
- Gegebenenfalls kann die Verbindung zum Einsatz gemäß der Erfindung in freier basicher Form oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I kann man zum Beispiel in der Form des Hydrochloridsalzes verwenden. Im allgemeinen werden die Aktivitäten solcher Salzformen der gleichen Ordnung sein wie die der entsprechenden freien Formen.
- Die Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung können als solche oder nach Beimischung herkömmlicher pharmazeutischer Trägerstoffe per os oder parenteral verabreicht werden. Ihre Verabreichung kann per os in der Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Körnchen, Kapseln, Sirupen, Elixieren und ähnlichen Präparaten und parenteral in der Form von Lösungen, z. B. einer sterilen einspritzbaren wäßrigen Lösung erfolgen. Tabletten können die Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung in mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, z. B. inerten Verdünnungs- sowie Granulier-, Zersetzungs- und Gleitmitteln vermischt enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Verfahren überzogen werden, um die Zersetzung und Aufnahme in das Magen- Darmsystem zu verzögern und dadurch anhaltende Wirkung während einer längeren Zeit zu bedingen. Desgleichen können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung in mit jedem der herkömmlichen bei der Präparierung solcher Verbindungen verwendeten Trägerstoffe vermischter Form enthalten. Kapseln können die Wirkstoffe allein oder in mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischter Form enthalten. Die einspritzbaren Verbindungen werden auf praxisgemäße Form angesetzt. Diese pharmazeutischen Präparate können bis 90% der Verbindungen zum Einsatz gemäß der Erfindung in Verbindung mit dem Träger oder Adjuvans enthalten.
- In einem vorklinischen Versuch wurde bei alkoholbevorzugenden Ratten (-)-(4S,5aR)-5-Äthyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy -4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol geprüft.
- Männliche und weibliche Ratten eines alkoholbevorzugenden Stammes wurden in einzelnen Käfigen untergebracht, von denen jeder ein Meßgerät zur Bestimmung der Nahrungsaufnahme nach Fallon [Science 148, 977-8 (1965)] und zwei mit Doppelkugelventilen versehene Flaschen enthielt, was gewichts- analytische Bestimmung der tatsächlich verzehrten Nahrungsmittel- und Getränkmengen gestattete. Die Tiere erhielten eine vitaminreiche Standardnahrung, destilliertes Wasser in einer Flasche und eine wäßrige Äthanollösung (10% nach Volumen) in der anderen. Unter diesen Bedingungen wurden 50 bis 97% der aufgenommenen Flüssigkeit aus der Flasche mit Äthanollösung entnommen, was dem täglichen Verbrauch von 4 bis 6 g reinem Äthanol per kg Körpergewicht des Tieres entspricht, und die Ratten entwickelten eine Äthanolsucht, die sich in deren zunehmendem Schreckverhalten beim Schütteln der Käfige während der Enthaltungsperioden äußerte.
- Die Verbindung wurde per os in wäßriger Lösung verabreicht, und der Verbrauch an Nahrungsmitteln Wasser und Alkohol wurde während einer Zeitspanne von 12 Stunden verzeichnet und mit dem durchschnittlichen Verbrauch innerhalb einer Zeitspanne von 3 Tagen vor der Verabreichung verglichen.
- Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt: Dosis (mg/kg p.o.) Kontrollen
- N: Anzahl und Geschlecht der Tiere (m = männlich, w = weiblich)
- ΔL: Änderung in des Gesamtflüssigkeitsverbrauchs (+ = Zunahme, - = Abnahme)
- ΔEtOh: Änderung in des Verbrauchs reinen Äthanols (+ = Zunahme, -= Abnahme)
- ΔNa: Änderung in % des Nahrungsmittelverbrauchs (+ = Zunahme, - = Abnahme)
- Die Ergebnisse der Studie erweisen, daß der Alkoholverbrauch durch die Verabreichung des Wirkstoffes ohne erhebliche Reduktion der Nahrungsmittel- und Flüssigkeitsaufnahme erheblich reduziert wird.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf die Verwendung eines 4,5,5a,6-Tetrahydrodibenz[cd,f]indol-Derivats mit mindestens einem Oxysubstituenten in einem oder beiden der kondensierten Benzolringe oder eines Säureadditionssalzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zwecks Verhütung des Alkoholmißbrauchs.
- Gelatinekapseln mit der folgenden Zusammensetzung können nach herkömmlichen Verfahren präpariert werden und eignen sich für die Behandlung übermäßiger Alkoholeinnahme:
- (-)-(4S,5aR)-5-Äthyl-4,5,5a,6tetrahydro-9,10-dihydroxy4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol- Hydrochlorid 1,118 mg
- Lactose 173,182 mg
- Siliziumdioxid (Aerosil 200) 1,5 mg
- Maisstärke 120,0 mg
- Maleinsäure 1,2 mg
- Magnesiumstearat 3,0 mg
- Insgesamt 300,0 mg
- leere Kapsel 77,0 mg
- Endgewicht 377,0 mg
- * 1 mg Base entspricht 1,118 mg Hydrochlorid
Claims (3)
1. Die Verwendung eines
4,5,5a,6-Tetrahydrodibenz[cd,f]indol-Derivats mit mindestens einem
Oxysubstituenten in einem oder beiden der kondensierten
Benzolringe oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes davon für die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zwecks Verhütung des Alkoholmißbrauchs.
2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1 des
(-)-(4S,5aR)5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyldibenz[cd,f]indols oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes davon.
3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1 des
(-)-(4S,5aR)5-Aethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl4-n-propyl-dibenz[cd,f]indols oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon.
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