CN101491501B - 注射用氨溴索的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用氨溴索冻干粉末的制备方法，该方法配置含盐酸氨溴索的水溶液后，用氢氧化钠调pH为6-8，再用磷酸调pH为5-6，分装冷冻干燥即得。该方法制得的氨溴索冻干粉末比之盐酸氨溴索，复溶性好，溶液pH高于7时无沉淀，同时能与头孢哌酮钠配伍使用。
Description
技术领域
本发明涉及注射用氨溴索的制备方法。
背景技术
氨溴索的结构式如下：
其英文名为ambroxol，已经有盐酸盐商品可供购买，同时也有注射用盐酸氨溴索上市。
氨溴索还经常与其它药物配伍使用，尤其是与抗生素。马会清(沐舒坦与头孢哌酮钠存在配伍禁忌河北医学.2005，11(1)：97)发现，盐酸氨溴索注射液与头孢哌酮钠配伍后会马上又有沉淀生成，该沉淀不容易复溶。
同时本发明人发现，盐酸氨溴索制成的注射用粉末，不容易复溶，在溶液pH高于7时，会有固体析出。
在市售的盐酸氨溴索注射液的说明书中规定：不得与pH高于6.3的其他溶液合用。
本发明人意外地发现，依本发明的制备方法得到的注射用氨溴索冻干粉末具有良好的溶解性，可以与pH5-9的溶液混合使用，并且可以和头孢哌酮钠配伍使用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种注射用氨溴索的制备方法，具有良好的冻干后复溶性，同时能与pH为5-9的溶液合用。本发明的一个实施例发现当与抗生素头孢哌酮钠混合使用时，也能很好地溶解。
本发明人意外地发现，依据冻干粉的一般制备过程，在配制盐酸氨溴索的溶液时，先用碱调溶液pH6-8，再用磷酸调pH5-6，然后再按一般的冻干粉针制备过程制得的注射用氨溴索具有复溶性好，同时能与头孢哌酮钠配伍的性能。
制备氨溴索注射用冻干粉末时，首先配置含盐酸氨溴索的水溶液，制备方法为将盐酸氨溴索与水以重量比1∶80-100混合，以此种比例混合时在工业生产上较为方便，与水以更低或更高的比例进行混合也是可以的。
一般地，配置盐酸氨溴索溶液时，可以加入注射用冻干粉末所需要的支撑剂，比如甘露醇，右旋糖酐等。
支撑剂的用量为盐酸氨溴索重量的1-10倍，更优选的用量为盐酸氨溴索重量的1-5倍，最优选的用量为盐酸氨溴索重量的2-5倍。本发明的实施例提供了甘露醇1、2和5倍量的实施方式。
配置好盐酸氨溴索溶液后，用碱调pH至6-8。所用的碱可以预先配制成溶液，比如配置成10％的浓度，碱可以是中国药典里提到的常用碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾。
用碱调高pH后需要用磷酸将pH调到5-6，更优选的，调pH至5.8-6.0。
将磷酸调节后的溶液用水调节氨溴索溶液至合适的浓度，以适合于冷冻干燥生产为准，然后依冷冻干燥的一般过程制成冻干粉末。
将本发明的注射用冻干粉末比之同样量的盐酸氨溴索冻干粉，与4ml的注射用水混合其溶解速度要快。
将本发明的注射用冻干粉末与100ml的pH5、6、7、8、9的注射用水混合，发现没有沉淀析出或浑浊形成。
将同样量的盐酸氨溴索冻干粉与100ml的pH7、8、9的注射用水混合，发现有沉淀析出或浑浊形成。
将本发明的注射用冻干粉末与100ml的注射用水混合，加入头孢哌酮钠发现没有沉淀析出或浑浊形成。
将同样量的盐酸氨溴索冻干粉与100ml的注射用水混合，加入头孢哌酮钠发现溶液浑浊。
本发明的氨溴索冻干粉可以适用于使用盐酸氨溴索的疾病场合。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 60g
针用活性炭 3g
10％NaOH 适量
10％H3PO4 适量
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入到约80％处方量注射用水中，搅拌至完全溶解，滴加适量10％NaOH，调节至pH6，充分搅拌，此时有浑浊生成，待均匀后滴加10％H3PO4，调pH为5.0，加热至40℃下搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例2、
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 60g
针用活性炭 3g
10％NaOH 适量
10％H3PO4 适量
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入到约80％处方量注射用水中，搅拌至完全溶解，滴加适量10％NaOH，调节至pH6.7，充分搅拌，此时有浑浊生成，待均匀后滴加10％H3PO4，调pH为5.8，加热至40℃下搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。
测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例3、
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 60g
针用活性炭 3g
10％NaOH 适量
10％H3PO4 适量
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入到约90％处方量注射用水中，搅拌至完全溶解，滴加适量10％NaOH，调节至pH7.6，充分搅拌，此时有浑浊生成，待均匀后滴加10％H3PO4，调pH为6.0，加热至40℃下搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例4、
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 30g
针用活性炭 3g
10％NaOH 适量
10％H3PO4 适量
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入到约90％处方量注射用水中，搅拌至完全溶解，滴加适量10％NaOH，调节pH至8.0，充分搅拌，此时有浑浊生成，待均匀后滴加10％H3PO4，调pH为6.0，加热至40℃下搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例5、
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 150g
针用活性炭 3g
10％NaOH 适量
10％H3PO4 适量
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入到处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，滴加适量10％NaOH，调节至pH7.0，充分搅拌，此时有浑浊生成，待均匀后滴加10％H3PO4，调pH为5.9，加热至40℃，搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例6、
1、处方
盐酸氨溴索 30g
甘露醇 60g
针用活性炭 3g
加水至： 3000ml
制成 1000支
2、工艺
取处方量盐酸氨溴索、甘露醇加入处方量注射用水中，搅拌至完全溶解，加热至40℃，搅拌，加入处方量针用活性炭，保温搅拌30min，粗滤，脱碳后0.22um微孔滤膜精滤，注射用水加至含量。测中间体含量，折算体积后分装入西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例7、溶解度比较
1.将实施例1-6的产品，每支加水4ml，其浓度为7.5mg/ml，观察溶液的溶解情况，结果如表1所示。
表1溶解情况比较
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 溶解情况 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 |
2.不同pH溶液中的溶解情况比较
将实施例1-6的产品，分别与100ml的pH5、6、7、8、9注射用溶液混合，观察溶液的溶解情况，结果如表2所示。
表2溶解情况比较
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| pH5 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 |
| pH6 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 |
| pH7 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 |
| pH8 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 |
| pH9 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊，固体颗粒 |
实施例8与头孢哌酮钠的配伍
将实施例1-6的产品，分别与配成100ml的头孢哌酮钠注射用溶液混合，观察溶液的溶解情况，结果如表3所示。
表3溶解情况比较
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 溶液变化 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 |
Claims (6)
1.注射用氨溴索冻干粉末的制备方法，其特征在于包含下面的步骤：
1)配置含盐酸氨溴索的水溶液；
2)用氢氧化钠调pH为6～8；
3)用磷酸调pH为5～6；
4)分装，冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的注射用氨溴索的制备方法，其特征还在于：步骤1)的盐酸氨溴索水溶液制备方法为：盐酸氨溴索与水以重量比1∶80-100混合。
3.根据权利要求1所述的注射用氨溴索的制备方法，其特征还在于：步骤1)的盐酸氨溴索水溶液制备方法为：盐酸氨溴索、甘露醇与水以重量比1∶1-5∶80-100混合。
4.根据权利要求3所述的注射用氨溴索的制备方法，其特征还在于：盐酸氨溴索、甘露醇与水以重量比1∶1-2∶80-100混合。
5.权利要求4所述的注射用氨溴索的制备方法，其特征还在于：盐酸氨溴索、甘露醇与水以重量比1∶1∶80-100混合。
6.权利要求4所述的注射用氨溴索的制备方法，其特征还在于：盐酸氨溴索、甘露醇与水以重量比1∶2∶80-100混合。
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