CN117069664A - 一种制备4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑(2‑氨乙基)哌嗪‑2,6‑二酮衍生物的制备方法。具体地，本发明方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，在缚酸剂存在下，式e化合物与氯乙酰胺发生取代反应，得到式a化合物；(2)在第二溶剂中，在缚酸剂存在下，式a化合物与氯乙酸甲酯发生取代反应，得到式b化合物；(3)在第三溶剂中，在氢氧化钠作用下，式b化合物关环得到式c化合物；还可包括步骤：(4)在第四溶剂中，在酸性试剂作用下，式c化合物脱保护得到式d化合物；其中，PG为氨基保护基。本发明方法条件温和、操作方便，无需高温高压，更有利于带有保护基的哌嗪‑2,6‑二酮衍生物的合成；本发明方法得到目标化合物的产率高、效率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物的方法。
背景技术
传统的制备4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮、其盐酸盐及其类似物的方法包括将氨基原料和双份的溴乙酸叔丁酯反应生成N,N-二乙酸叔丁酯取代物，之后经酸解脱除叔丁酯得到N,N-二乙酸。该二乙酸和甲酰胺经过高温高压(150-160℃，22.5大气压)合环得到哌嗪-2,6-二酮类似物。该方法条件严苛，对于带有保护基的很多类似物合成并不友好。
发明内容
本发明的目的是提供一种条件温和、操作简便、产率高、效率高的4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物的制备方法。
具体而言，本发明提供一种制备式c化合物的方法，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缚酸剂存在下，式e化合物与氯乙酰胺发生取代反应，得到式a化合物；
(2)在第二溶剂中，在缚酸剂存在下，式a化合物与氯乙酸甲酯发生取代反应，得到式b化合物；
(3)在第三溶剂中，在氢氧化钠作用下，式b化合物关环得到式c化合物；
其中，PG为氨基保护基。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)中，式e化合物与所述缚酸剂用量的摩尔比为1：1-2。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)中，式e化合物与氯乙酰胺用量的摩尔比为1：1-2；
在一个或多个实施方案中，在步骤(2)中，式a化合物与所述缚酸剂用量的摩尔比为1：1-2。
在一个或多个实施方案中，在步骤(2)中，式a化合物与氯乙酸甲酯用量的摩尔比为1：1-2。
在一个或多个实施方案中，在步骤(3)中，式b化合物与氢氧化钠的用量摩尔比为1：0.5-2；
本发明还提供一种制备式d化合物的方法，所述方法包括前述步骤(1)至步骤(3)，还包括步骤：
(4)在第四溶剂中，在酸性试剂作用下，式c化合物脱保护得到式d化合物；
其中，PG为氨基保护基。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述缚酸剂各自独立地选自三乙胺、碳酸钠、吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、咪唑和碳酸钾中的一种或多种；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺和碳酸钠中的一种或两种。
在一个或多个实施方案中，在步骤(4)中，所述酸性试剂为质子酸或质子酸与惰性溶剂的混合物；所述质子酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或多种；所述惰性溶剂选自二氧六环、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述酸性试剂为盐酸与二氧六环的混合物。
在一个或多个实施方案中，在步骤(4)中，所述酸性试剂的质子浓度为5-10mol/L。
在一个或多个实施方案中，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；优选地，所述氨基保护基为叔丁氧羰基。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种、优选为二氯甲烷。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)中，反应在-20～40℃下进行。
在一个或多个实施方案中，在步骤(1)中，反应进行5-48小时。
在一个或多个实施方案中，在步骤(2)中，所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种、优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在一个或多个实施方案中，在步骤(2)中，反应在-20～40℃下进行。
在一个或多个实施方案中，在步骤(2)中，反应进行5-48小时。
在一个或多个实施方案中，在步骤(3)中，所述第三溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种、优选为乙醇。
在一个或多个实施方案中，在步骤(3)中，反应在-20～40℃下进行.
在一个或多个实施方案中，在步骤(3)中，反应进行5-48小时。
在一个或多个实施方案中，在步骤(4)中，所述第四溶剂选自二氯甲烷、二氧六环和乙酸乙酯中的一种或多种、优选为二氯甲烷。
在一个或多个实施方案中，在步骤(4)中，反应在-20～40℃下进行。
在一个或多个实施方案中，在步骤(4)中，反应进行0.5-10小时。
附图说明
图1是实施例1制备得到的4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮盐酸盐的核磁氢谱谱图。
图2是实施例1中式a化合物的质谱谱图。
图3是实施例1中式c化合物的质谱谱图。
具体实施方式
应理解，在本发明范围中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。
本发明人通过广泛深入的研究，首次意外的发现通过选择合适的中间体，可以大大提高制备4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物过程中关环步骤的收率。具体而言，本发明首先使单保护乙二胺与氯乙酰胺进行取代反应得到单乙酰胺取代产物，再与氯乙酸甲酯发生取代反应，经过关环和任选的脱保护制备得到4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物。在此基础上完成了本发明。
本发明的4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)在第一溶剂中，在缚酸剂存在下，式e化合物与氯乙酰胺发生取代反应，得到式a化合物；
(2)在第二溶剂中，在缚酸剂存在下，式a化合物与氯乙酸甲酯发生取代反应，得到式b化合物；
(3)在第三溶剂中，在氢氧化钠作用下，式b化合物关环得到式c化合物；
其中，PG为氨基保护基。
在一些实施方案中，本发明的4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮衍生物的制备方法还包括以下步骤：
(4)在第四溶剂中，在酸性试剂作用下，式c化合物脱保护得到式d化合物；
其中，PG为氨基保护基。
在步骤(1)中，缚酸剂可以选自三乙胺、碳酸钠、吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、咪唑和碳酸钾中的一种或多种。优选地，步骤(1)中的缚酸剂为三乙胺。
在步骤(1)中，式e化合物与缚酸剂的用量摩尔比可以为1：1-2。优选地，式e化合物与缚酸剂的用量摩尔比为1：1-1.5。
在步骤(1)中，式e化合物与氯乙酰胺的用量摩尔比可以为1：1-2。优选地，式e化合物与氯乙酰胺的用量摩尔比为1：1-1.3。
在一些实施方案中，在步骤(1)中，缓慢滴加氯乙酰胺，以提高单乙酰胺取代的产物的收率，减少二取代副产物的生成。
在步骤(1)中，第一溶剂可以选自常见的有机溶液，只需对反应的进行没有不利影响即可。可用的第一溶剂包括但不限于二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。优选地，第一溶剂为二氯甲烷。
步骤(1)的反应可以在-20～40℃下进行，优选在-20～30℃下进行。在一些实施方案中，在步骤(1)中，反应无需额外的加热或降温，在室温下即可进行。优选地，步骤(1)的反应可以在0～20℃下进行。步骤(1)的反应可以进行5-48小时，例如10小时、15小时、20小时。
在本发明中，氨基保护基可以为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或对甲苯磺酰基(Ts)。优选地，氨基保护基为Boc。
在步骤(1)中，反应可以在空气下进行或在惰性气体保护下进行，优选在惰性气体保护下进行。惰性气体可以为氮气或氩气，优选为氮气。
在步骤(2)中，第二溶剂可以选自常见的有机溶液，只需对反应的进行没有不利影响即可。可用的第二溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。优选地，第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(2)的反应可以在-20～40℃下进行，优选在-20～30℃下进行。在一些实施方案中，在步骤(2)中，反应无需额外的加热或降温，在室温下进行。优选地，步骤(2)的反应可以在0～20℃下进行。步骤(2)的反应可以进行5-48小时，例如10小时、15小时、20小时。
在步骤(2)中，反应可以在空气下进行或在惰性气体保护下进行，优选在惰性气体保护下进行。惰性气体可以为氮气或氩气，优选为氮气。
在步骤(2)中，可用的缚酸剂包括但不限于三乙胺、碳酸钠、吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、咪唑和碳酸钾。步骤(2)中使用的缚酸剂可以与步骤(1)中使用的缚酸剂相同或不同。优选地，在步骤(2)中，缚酸剂为碳酸钠。
在步骤(2)中，式a化合物与缚酸剂的用量摩尔比可以为1：1-2。优选地，式a化合物与缚酸剂的用量摩尔比为1：1-1.5。
在步骤(2)中，式a化合物与氯乙酸甲酯的用量摩尔比可以为1：1-2。优选地，式a化合物与氯乙酸甲酯的用量摩尔比为1：1-1.3。
在一些实施方案中，在步骤(2)中，缓慢滴加氯乙酸甲酯；优选地，滴加氯乙酸甲酯过程中反应体系温度控制在0℃。
在优选的实施方案中，在步骤(3)中，将氢氧化钠研磨成粉状再用于反应；优选地，将氢氧化钠在红外灯下研磨成粉状。将氢氧化钠研磨成粉状有利于关环反应的进行。
在步骤(3)中，式b化合物与氢氧化钠的用量摩尔比可以为1：0.5-2。优选地，式b化合物与氢氧化钠的用量摩尔比为1：0.8-1.3。
在步骤(3)中，第三溶剂可以选自常见的有机溶液，只需对反应的进行没有不利影响即可。可用的第三溶剂包括但不限于乙醇、N,N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。优选地，第三溶剂为乙醇。
步骤(3)的反应可以在-20～40℃下进行，优选在-20～30℃下进行。在一些实施方案中，在步骤(3)中，反应无需额外的加热或降温，反应在室温下即可进行。优选地，步骤(3)的反应可以在0～20℃下进行。步骤(3)的反应可以进行5-48小时，例如10小时、15小时、20小时。
在步骤(4)中，酸性试剂可以是质子酸，也可以是质子酸与惰性溶剂的混合物。可用的质子酸包括选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或多种。可用的惰性溶剂包括选自二氧六环、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。优选地，酸性试剂为盐酸与二氧六环的混合物。
步骤(4)使用的酸性试剂的质子浓度可以为5-10mol/L，优选为7-9mol/L。
在步骤(4)中，第四溶剂可以选自常见的有机溶液，只需对反应的进行没有不利影响即可。可用的第四溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环和乙酸乙酯中的一种或多种。优选地，第四溶剂为二氯甲烷。
步骤(4)的反应可以在-20～40℃下进行，例如0℃、10℃、25℃。在一些实施方案中，在步骤(4)中，反应无需额外的加热或降温，反应在室温下即可。优选地，步骤(4)的反应可以在0～20℃下进行。步骤(4)的反应可以进行0.5-10小时，例如3小时、4小时、6小时、8小时。优选进行1-5小时。
本发明的优点包括：
(1)本发明方法条件温和、操作方便，无需高温高压，无需使用强碱，更有利于带有保护基的哌嗪-2,6-二酮衍生物的合成；
(2)本发明方法得到目标化合物的产率高、效率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：制备4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮盐酸盐
(1)Boc-2-(2-氨基-2-氧代乙基)乙二胺(式a化合物)的制备：
称量单Boc-乙二胺50g，置于1000mL三口反应瓶中，加入二氯甲烷500mL。加入三乙胺37.9g，氮气保护，室温下缓慢滴加氯乙酰胺32g。滴加完后室温搅拌反应过夜。溶剂旋干，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，制得Boc-2-(2-氨基-2-氧代乙基)乙二胺67g，产率98.9％，其质谱谱图如图2所示。
(2)2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯(式b化合物)的制备：
将60g Boc-2-(2-氨基-2-氧代乙基)乙二胺置于250mL三口反应瓶中，加入N’N-二甲基甲酰胺150mL和碳酸钠35g。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加氯乙酸甲酯33g。滴加完后室温搅拌反应过夜。反应液倒入300mL水中，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，饱和食盐水洗涤3次，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，过正相硅胶柱，硅胶100-200目，洗脱条件为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1，制得2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯45g，产率56.5％。
(3)Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮(式c化合物)的制备：
称量2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯45g，置于500mL单口反应瓶中，加入乙醇250mL溶解，之后加入研磨后的氢氧化钠粉末6.2g，室温搅拌反应过夜。反应液倒入10％冰柠檬酸水溶液中淬灭，用氢氧化钠调pH＝7-8，旋干乙醇。剩余液用乙酸乙酯萃取3次，合并滤液，无水硫酸钠干燥，旋干。粗品过正相硅胶柱，硅胶100-200目，洗脱条件为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1，得到Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮26g，产率64.1％，其质谱谱图如图3所示。
(4)4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮盐酸盐(式d化合物)的制备：
将中间体Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮26g溶于二氯甲烷100mL，加入质子浓度为8mol/L的盐酸二氧六环溶液50mL，室温搅拌1小时。旋干溶剂，20mL石油醚/二氯甲烷(1:1)打浆两次得到4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮盐酸盐18g，产率90％，其核磁氢谱谱图如图1所示。
对比例1
使用一次上两个羧酸乙酯基团，然后胺解的方法关环，该方法需要用到封管和高温条件，并且产率很低(～5％)。
(1)2,2'-(2-(Boc–氨基)乙基亚氨基)二乙酸乙酯(式a'化合物)的制备：
称量单Boc-乙二胺(式e化合物)10g，置于250mL三口反应瓶中，加入二氯甲烷50mL。加入三乙胺18.9g，氮气保护，室温下缓慢滴加溴乙酸乙酯23.0g。滴加完后室温搅拌反应过夜。溶剂旋干，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，制得2,2'-(2-(Boc–氨基)乙基亚氨基)二乙酸乙酯23g，产率100％。
(2)Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮(式c化合物)的制备：
称量2,2'-(2-(Boc–氨基)乙基亚氨基)二乙酸乙酯10g，置于100mL封管中，加入氨甲醇溶液(7mol/L)60mL，溶解，之后密封加热至100℃过夜。TLC点板发现产物很少，主要杂质是二酰胺副产物。
对比例2
重复实施例1步骤(1)的方法，使用氯乙酸甲酯替换氯乙酰胺。
(1)2-(2-(Boc–氨基)乙基氨基)乙酸甲酯(式a”化合物)的制备：
称量单Boc-乙二胺(式e化合物)5g，置于100mL三口反应瓶中，加入二氯甲烷30mL。加入三乙胺3.8g，氮气保护，室温下缓慢滴加氯乙酸甲酯4.6g。滴加完后室温搅拌反应过夜。TLC点板发现产物主要是二取代物，另外有很多原料未反应。
对比例3
(1)2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸异丙酯(式b'化合物，R＝Ipr)的制备：
将6g Boc-2-(2-氨基-2-氧代乙基)乙二胺(式a化合物)置于100mL三口反应瓶中，加入N’N-二甲基甲酰胺15mL和碳酸钠3.5g。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加氯乙酸异丙酯3.7g。滴加完后室温搅拌反应过夜。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，饱和食盐水洗涤3次，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，过柱制得2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸异丙酯4.9g。
(2)Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮(式c化合物)的制备：
称量2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸异丙酯4.9g，置于100mL单口反应瓶中，加入乙醇25mL溶解，之后加入研磨前或研磨后的氢氧化钠粉末0.62g或等当量的LDA，室温搅拌反应过夜。TLC点板没看到产物且部分原料皂化。
对比例4
(1)2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯(式b'化合物，R＝Et)的制备：
将6g Boc-2-(2-氨基-2-氧代乙基)乙二胺(式a化合物)置于100mL三口反应瓶中，加入N’N-二甲基甲酰胺15mL和碳酸钠3.5g。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加氯乙酸乙酯3.5g。滴加完后室温搅拌反应过夜。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯萃取5次。合并萃取液，饱和食盐水洗涤3次，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，过柱制得2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯4.7g。
(2)Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮(式c化合物)的制备：
称量2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸乙酯4.7g，置于100mL单口反应瓶中，加入乙醇25mL溶解，之后加入研磨前或研磨后的氢氧化钠粉末0.62g或等当量的LDA，室温搅拌反应过夜。TLC点板没看到产物且部分原料皂化。
对比例5
实施例1步骤(3)中采用氢氧化钠可以达到较好的关环效果，但是使用甲醇钠、LDA等强碱无法得到产物。
(1)Boc-4-(2-氨乙基)哌嗪-2,6-二酮(式c化合物)的制备：
称量2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(Boc-氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯(式b化合物)2g，置于100mL单口反应瓶中，加入乙醇10mL溶解，之后加入6.5mmol的LDA或者甲醇钠，室温搅拌反应过夜。TLC点板没看到产物且部分原料皂化。
Claims (10)
1.一种制备式c化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缚酸剂存在下，式e化合物与氯乙酰胺发生取代反应，得到式a化合物；优选地，式e化合物与所述缚酸剂用量的摩尔比为1：1-2；优选地，式e化合物与氯乙酰胺用量的摩尔比为1：1-2；
(2)在第二溶剂中，在缚酸剂存在下，式a化合物与氯乙酸甲酯发生取代反应，得到式b化合物；优选地，式a化合物与所述缚酸剂用量的摩尔比为1：1-2；优选地，式a化合物与氯乙酸甲酯用量的摩尔比为1：1-2；
(3)在第三溶剂中，在氢氧化钠作用下，式b化合物关环得到式c化合物；优选地，式b化合物与氢氧化钠的用量摩尔比为1：0.5-2；
其中，PG为氨基保护基。
2.一种制备式d化合物的方法，其特征在于，所述方法包括权利要求1所述的方法中的步骤(1)至步骤(3)，还包括步骤：
(4)在第四溶剂中，在酸性试剂作用下，式c化合物脱保护得到式d化合物；
其中，PG为氨基保护基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)和步骤(2)中，所述缚酸剂各自独立地选自三乙胺、碳酸钠、吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、咪唑和碳酸钾中的一种或多种；优选地，所述缚酸剂选自三乙胺和碳酸钠中的一种或两种。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸性试剂为质子酸或质子酸与惰性溶剂的混合物；所述质子酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或多种；所述惰性溶剂选自二氧六环、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述酸性试剂为盐酸与二氧六环的混合物。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸性试剂的质子浓度为5-10mol/L。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；优选地，所述氨基保护基为叔丁氧羰基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种、优选为二氯甲烷，反应在-20～40℃下进行，反应进行5-48小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种、优选为N,N-二甲基甲酰胺，反应在-20～40℃下进行，反应进行5-48小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述第三溶剂选自乙醇、N,N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种、优选为乙醇，反应在-20～40℃下进行，反应进行5-48小时。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述第四溶剂选自二氯甲烷、二氧六环和乙酸乙酯中的一种或多种、优选为二氯甲烷，反应在-20～40℃下进行，反应进行0.5-10小时。
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