KR101307641B1 - 화학적 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소정의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 퀴나졸린 유도체의 제조에 유용한 소정의 중간체의 제조 방법 및 상기 중간체를 이용한 퀴나졸린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린의 제조에 유용한 중간체 및 그 화학적 제조 방법에 관한 것이다.
퀴나졸린 유도체, 중간체, ZD6474, 혈관신생

Description

화학적 제조 방법{CHEMICAL PROCESS}
본 발명은 소정의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 퀴나졸린 유도체의 제조에 유용한 소정의 중간체의 제조 방법 및 상기 중간체를 이용한 퀴나졸린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린의 제조에 유용한 중간체 및 그 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 국제 특허 공개 제WO 98/13354호 공보의 광범위한 개시내용에 속하며, 국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보 중의 실시예 2a, 2b 및 2c에 예시되어 있다.
화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린은 본 명세서에 이하의 화학식 I로 기재되어 있고, 그 코드 번호는 ZD6474로서 공지되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112008027726398-pct00001
이 화합물 ZD6474는 또한 반데타닙(Vandetanib) 및 작티마(Zactima)(등록 상표)로서 공지되어 있다.
통상의 혈관신생은 배 발생(embryonic development), 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇몇 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 혹은 병리적인 혈관신생은 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종(atheroma), 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질환 상태와 관련되어 왔다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 변질은 정상의 생리 과정과 병리적 생리 과정 모두에서 역할하는 것으로 여겨진다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 지닌 몇몇 폴리펩타이드는 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(aFGF & bFGF: acidic and basic fibroblast growth factors) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor)를 포함하는 것으로 확인되어 있다. VEGF의 성장 인자 활성은 FGF의 것과 대조적으로 그의 수용체의 제한 발현에 의해서 내피 세포를 향해 비교적 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상 및 병리적 혈관신생의 양쪽 모두(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast cancer Research and Treatment, 36:139-155) 그리고 혈관 투과성(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)의 중요한 자극자(stimulator)인 것을 나타낸다. VEGF를 항체와 격리시키는 VEGF 작용의 길항작용은 종양 성장의 억제를 가져올 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
RTK(Receptor tyrosine kinase: 수용체 티로신 키나제)는 세포의 혈장막을 통한 생화학 신호의 전달 시 중요하다. 이들 막 통과 분자는 특성적으로 세포내 티로신 키나제 도메인으로 혈장 막 내의 세그먼트를 통해 연결된 세포외 리간드-결합 도메인으로 구성되어 있다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 수용체-관련 티로신 키나제 활성의 자극을 일으키고, 이것은 수용체와 다른 세포내 분자의 양쪽 모두 상의 티로신 잔기의 인산화를 초래한다. 티로신 인산화의 이들 변화는 각종 세포 반응으로 이어지는 시그널링 캐스케이드를 개시한다. 지금까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 규정된 적어도 19개의 별개의 RTK 서브패밀리가 동정되어 있다. 이들 서브패밀리 중의 하나는 현재 fms-유사 티로신 키나제 수용체 Flt-1(VEGFR-1로도 칭해짐), 키나제 인서트 도메인-함유 수용체 KDR(VEGFR-2 또는 Flk-1로도 칭해짐) 및 기타 fms-유사 티로신 키나제 수용체 Flt-4로 구성되어 있다. 이들 관련된 RTK들, Flt-1 및 KDR 중 두 개는 높은 친화도를 가진 VEGF를 결합시키는 것으로 밝혀졌다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에서 발현되는 이들 수용체 에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태의 변화와 관련되어 왔다.
VEGF는 혈관형성 및 혈관신생에 대한 주된 자극제이다. 이 사이토카인은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 및 이동, 이어서 세포의 조직화를 유도하여 모세관을 형성함으로써 혈관 발현 표현형을 유발한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). 또한, VEGF는 상당한 혈관 투과성을 유발하여(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), 병리적 혈관신생의 특징인 과투과성(hyper-permeable)의 미성숙 혈관망의 형성을 촉진한다.
또, KDR 단독의 활성이 내피 세포 증식, 이동 및 생존을 비롯한 VEGF에 대한 주된 표현형 반응의 모두와, 혈관 투과성의 유발을 촉진시키는 데 충분한 것으로 밝혀졌다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
ZD6474는 VEGF RTK의 강력한 저해제이며 또한 표피 성장 인자(EGF: epidermal growth factor) RTK에 대한 일부의 활성도 가진다. ZD6474는 VEGF의 효과를 저해하고, 그의 항혈관신생(antiangiogenic) 효과 및/또는 혈관 투과성 효과에 긴요하다. 혈관신생 및/또는 혈관 투과성의 증가는 암(백혈병, 다발 골수종 및 림프종을 포함), 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 과도한 흉터 형성 및 유착, 림프종, 자궁내막증, 기능부전 자궁출혈, 및 연령 관련 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 가진 안구 질환을 포함한 광범위한 질환 상태가 존재한다. ZD6474는 1일 1회 경구 투여에 따른 모델의 영역에 있어서 광범위한 항종양 활성을 끌어내는 것으로 밝혀졌다(Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: abstract 3126).
국제 특허 공개 제WO 98/13354호 공보는 4-아닐리노 퀴나졸린 화합물을 제조하기 위한 몇몇 가능한 경로를 개시하고 있다. 그러나, 국제 특허 공개 제WO 98/13354호 공보에는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대한 구체적인 개시가 없다.
국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 또한 4-아닐리노 퀴나졸린 화합물을 제조하는 몇몇 가능한 경로를 개시하고 있다. 그러나, 국제 특허 공개 제WO 98/10767에는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대한 구체적인 개시가 없다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보는 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 경로를 개시하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2a에 개시된 경로는 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 수성 포름알데히드와 반응시킨 후 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 용매 혼합물 중에서 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 이 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제시키고 유리 염기로서 단리한다. 다음에, 유리 염기는 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 용매 혼합물 중에서 염화 수소와의 반응에 의해 염산염으로 전환된다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2b에 개시된 경로는 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 포름산 중에서 수성 포름알데히드와 반응시키고 나서, 물속에서 수산화나트륨과의 반응에 이어 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하는 것을 포함한다. 이 생성물은 유리 염기의 형태이다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2c에 개시된 경로는 화합물 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 이소프로판올 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 및 염화 수소와 반응시키는 것을 포함한다. 단리된 생성물은 염산염의 형태이다. NMR 실험에 있어서, 상기 염산염은 디메틸설폭사이드 중에 용해시키고 고체 탄산칼륨을 첨가함으로써 유리 염기로 전환된다. 상기 유리 염 기는 이어서 트리플루오로아세트산을 첨가함으로써 트리플루오로아트산염으로 전환된다. 다른 실험에 있어서, 상기 염산염은 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하여 유리 염기를 얻는다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보는 또한 실시예 2a, 2b 및 2c에서 사용된 출발 물질, 예컨대, 화합물 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 제조하는 경로를 개시하고 있다. 이들 경로의 몇몇은 이하에 더욱 상세히 기술한다.
ZD6474(염산염 또는 유리 염기로서)를 제조하기 위한 국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보에 기재된 경로는 또한 ZD6474를 비롯한 병용 요법에 관련된 공보, 예컨대, 국제 특허 공개 제WO 03/039551호, 제WO 2004/014383호, 제WO 2004/014426호, 제WO 2004/032937호, 제WO 2004/071397호 및 제WO 2005/004870호 공보에 기재 및/또는 인용되어 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 기존의 경로는 비교적 소량의 해당 화합물의 합성을 위해서는 만족스러운 것이다. 그러나, 상기 경로는 수렴성 합성이라기 보다 선형 합성을 수반하므로, 복수의 정제 단계 및 다수의 중간체의 단리를 이용할 필요가 있다. 이와 같이 해서, 합성의 전체적인 수율은 높지 않다. 따라서, 보다 많은 양의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 이용하는 데 적합한 그 화합물의 더욱 유효한 합성을 필요로 한다. 보다 많은 양의 중간체 화합물을 제조하는 데 이 용하기 위한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물의 더욱 유효한 합성도 필요로 한다.
바람직하게는, 새로운 합성은 단리될 필요가 있는 중간체 화합물의 수를 최소화하고 비용적으로 또한 시간 소모적인 정제 절차를 내포하지 않을 필요가 있다. 또한, 새로운 합성은 특히 화학식 I의 고품질의 화합물을 형성하여 약제학적 산물의 고순도 요건을 충족시키도록 일관되게 고품질의 화합물을 형성할 필요가 있다. 새로운 합성은 또한 제조 공장에서 안전하게 이용될 수 있고 또 환경적 지침에 부응하는 절차와 시약을 사용할 필요가 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명자들은 이제 ZD6474, 즉, 화학식 I의 화합물의 향상된 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, ZD6474의 제조에 이용될 수 있는 주된 중간체 화합물의 제조 방법도 제공된다.
이 새로운 방법은 상기 화합물을 고품질·고수율로 대규모로 제조하는 것이 가능한 점에서 유리하다. 상기 방법은 단리될 필요가 있는 중간체 화합물의 수의 실질적인 감소를 허용하고, 또한 일반적으로 기존의 경로보다 더욱 수렴성(convergent)이다. 이러한 변화는 시간 및 비용의 상당한 이점을 제공한다.
보다 확실하게 하기 위해서, 이하에 이용되는 바와 같은 "ZD6474"란 용어는 달리 언급되지 않는 한 ZD6474 유리 염기를 의미한다.
ZD6474의 제조에 이용될 수 있는 주된 중간체는 이하의 화학식 IIa의 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure 112008027726398-pct00002
식 중, R은 적절한 설포네이트 에스테르, 예컨대 메실레이트, 에실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘이다:
[화학식 II]
Figure 112008027726398-pct00003
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2는 상기 화학식 II의 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 에틸 아세테이트 용매 중에서 에틸 4-피페리딘카복실레이트를 디--tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 에틸 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘)카복실레이트를 수득하고, 이것을 단리시키는 것을 포함하고 있다. 다음에, 에틸 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘)카복실레이트를 테트라하이드로퓨란 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드과 반응시켜 1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시메틸피페리딘을 수득하고 이것을 단리시킨다. 이어서, 1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시메틸피페리딘을 tert-부틸 메틸 에테르 용매 중에서 1,4-다이 아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 및 톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다.
유럽 특허 공개 제EP-A-0317997호 공보는 화학식 II의 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 4-카복시피페리딘(이소니페코틱산(isonipecotic acid)이라고도 칭함)을 물 용매 중에서 탄산나트륨 및 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 4-카복시-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르를 수득하고 이것을 단리시키고, 이어서, 이 4-카복시-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르를 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 보레인과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 포함하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 94/27965호 공보는 화학식 II의 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 4-히드록시메틸피페리딘을 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 tert -부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고 이것을 오일로서 단리시키고, 이어서, 이 1-(tert-부톡시카보닐)-4-히드록시메틸피페리딘을 톨루엔 설포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 포함하고 있다.
상기 화학식 II의 화합물의 제조를 위해 종래 문헌에 개시된 경로는 비교적 소량의 화합물의 합성에는 만족스럽다. 하지만, 이들은 모두 중간체를 각각 단리하는 것을 필요로 하므로, 다수의 단리 및/또는 정제 공정을 포함한다. 그 결과, 사용되는 소규모 상에서의 화학식 II의 화합물의 전체적인 수율은 만족스러운 것이다. 그러나, 종래 문헌에 개시된 경로는 이들이 다수의 단리 및/또는 정제 단계를 포함하기 때문에 양산 규모상에서의 사용에는 적합하지 않고, 따라서 양산 규모에서 효과적으로 수행될 수 없다. 특히, 종래 문헌에 개시된 경로는 고순도의 약제학적 생성물의 제조에 사용하는 데 적합하지 않다.
따라서, 화학식 II의 화합물을 다량 제조하기 위해 이용하는 데 적합한 해당 화학식 II의 화합물의 더욱 유효한 합성이 필요하다. 바람직하게는, 새로운 합성은 비용적으로 그리고 시간-소모적인 단리 및/또는 정제 절차를 포함하지 않을 필요가 있다. 그러므로, 새로운 합성은 요구되는 단리 및/또는 정제 절차의 수를 저감함으로써, 제조 비용 및 시간을 감소시킬 필요가 있다. 바람직하게는, 이 새로운 합성은 공정을 통해 사용되는 용매의 수를 최소화하여, 환경적 성능을 향상시키고 용매 회수의 기회를 제공할 필요가 있다. 바람직하게는, 이 새로운 합성은 예를 들어 약제학적 생성물의 생산에 출발물질을 도입하기 위한 조절 요건을 충족시키도록 화학식 II의 화합물을 단리하는 확고하고 신뢰성 있는 방법을 제공하고 또한 일관되게 고품질의 화학식 II의 화합물을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 제1측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물로부터 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 III]
Figure 112008027726398-pct00004
(a) 상기 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물을 톨루엔 또는 크실렌의 존재 하에 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜, 톨루엔 또는 크실렌, tert-부탄올 및 하기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
[화학식 IV]
Figure 112008027726398-pct00005
(b) 상기 제1 혼합물로부터 tert-부탄올을 실질적으로 제거하는 단계;
(c) 상기 화학식 IV의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌의 존재 하에 적절한 환원제와 동일계에서(in situ) 반응시켜, 톨루엔, 알코올 부산물을 포함하는 환원 부산물 및 하기 화학식 V의 화합물을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
[화학식 V]
Figure 112008027726398-pct00006
(d) 상기 제2 혼합물로부터 상기 알코올 부산물을 실질적으로 제거하는 단계; 및
(e) 적절한 염기의 존재 하에 설포네이트 에스테르를 형성하도록 상기 화학식 V의 화합물을 적절한 설폰화제와 동일계에서 반응시켜, 하기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계
[화학식 IIa]
Figure 112008027726398-pct00007
[식 중, R은 적절한 설포네이트 에스테르, 예컨대 메실레이트, 에실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트임]
를 포함하는, 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 설폰화제는 토실 클로라이드이다.
확실하게 하기 위해서, 용어 "동일계에서(in situ)"란 반응이 이전 공정 단계로부터 반응물을 단리하는 일 없이 수행된다는 것을 의미한다.
본 발명의 제1 측면의 방법은 화학식 IIa의 화합물을 대규모로 고품질·고수율로 제조하는 것이 가능하다고 하는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제1 측면의 방법의 단계들은 각각 95% 이상의 수율로 진행된다.
본 발명의 제1 측면의 방법의 단계들은 모두 용매로서 톨루엔 또는 크실렌 중에서 수행된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 제1 측면의 단계들은 모두 톨루엔 중에서 수행된다. 이것에 의해 상기 방법은 화학식 IV 및 V의 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제 없이 연속 공정으로서 수행되는 것이 가능하다. 이것은 화학식 IIa의 화합물을 대규모로 제조하는 시간 및 비용을 상당히 저감시킨다. 톨루엔 또는 크실렌 등의 단일 용매의 이용은 또한 용매 재활용을 가능하게 하며, 이것은 공정의 효율성을 증대시키고 환경적 이득을 제공한다. 용매로서 톨루엔 또는 크실렌을 이용하는 것은 또한 예를 들어 증류에 의해 반응성 부산물(예컨대, 알코올)의 유효하고 편리한 제거를 가능하게 한다. 이러한 반응성 부산물의 존재는 적절한 시간에 제거되지 않으면 화학식 IIa의 화합물 중에 불순물을 초래할 수 있다.
부가적으로, 본 발명의 제1 측면의 방법에 있어서 용매로서 톨루엔 또는 크실렌을 이용하는 것은 결정화에 의해 화학식 IIa의 화합물의 편리한 단리를 가능하게 한다. 화학식 IIa의 화합물은 예를 들어 추가의 정제를 필요로 하는 일 없이 반응 혼합물로부터 직접 결정화에 의해 99.5% 이상의 순도로 단리될 수 있다. 이것은 예를 들어 화학식 IIa의 화합물이 후기 단계에서 약제학적 생성물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 생성에 도입될 경우, 그 약제학적 생성물에 불순물이 도입될 위험을 최소화하기 때문에 유리하다.
상기 방법의 단계 (a)는 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물, 특히 화학식 III의 (C1-C4)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물을 사용한다. 특히, 단계 (a)에서 사용될 수 있는 적절한 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물은 예를 들어 에틸 4-피페리딘카복실레이트일 수 있다. 에틸 4-피페리딘 카복실레이트의 다른 명칭은 에틸 이소니페코테이트(ethyl isonipecotate)이다.
단계 (a)의 반응은 예를 들어 0 내지 45℃의 범위, 바람직하게는 15 내지 35℃의 범위, 더욱 바람직하게는 25 내지 30℃의 범위의 온도에서 수행된다.
상기 방법의 단계 (a)에서 이용되는 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물 및 디-tert-부틸 디카보네이트 출발 물질은 시판품일 수 있거나 또는 통상의 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물은 일본국 특허 공개 제2003-002162 A2호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
단계 (a)에서 형성되는 tert-부탄올은 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물과 디-tert-부틸 디카보네이트 간의 반응의 부산물이다. 본 발명의 방법에 있어서, 이 부산물은 예를 들어 단계 (b)에서 증류에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 편리하게 실질적으로 제거된다.
예를 들어, 단계 (b)에서 증류에 의해 상기 반응 혼합물로부터 tert-부탄올 부산물을 실질적으로 제거하는 것은 유리한데 그 이유는 제거되지 않은 어떠한 tert-부탄올 부산물이 단계 (c)에서 환원제와 용이하게 반응해서 화학식 IV의 화합물과의 바람직한 반응을 위해 이용가능한 환원제의 양을 감소시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 단계 (b)에서 tert-부탄올 부산물의 제거는 해당 방법의 단계 (c)에서의 시약의 정확한 화학량론을 가능하게 하므로, 그 단계에서 더욱 유효한 반응으로 될 수 있다. 이것은 이어서 단계 (c)에서 고수율 및 고순도의 화학식 V의 화합물을 제공한다.
"실질적으로 제거되는"이란 용어는 단계 (a)에서 형성된 tert-부탄올 부산물의 적어도 85%가 예를 들어 증류에 의해 제거되는 것을 의미한다. 전형적으로, 증류는 102 내지 112℃ 범위의 내부 온도가 달성될 때까지 수행된다. 단계 (b)에서의 증류는 대기압 또는 부분적으로 저감된 압력에서 편리하게 수행된다.
단계 (c)에서 이용하는 적절한 환원제는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 포함한다. 특히, 단계 (c)에서 이용되는 환원제는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드이다.
단계 (c)의 반응은 예를 들어 20 내지 55℃의 범위, 바람직하게는 30 내지 50℃의 범위, 더욱 바람직하게는 35 내지 45℃의 범위의 온도에서 수행된다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 단계 (c)의 반응은 전형적으로 바람직한 화학식 V의 화합물 이외에도 환원 부산물을 제공한다. 이 환원 부산물은 알코올 부산물을 포함한다. 이 알코올 부산물은 화학식 IV의 화합물 중의 에스테르기의 -O-(C1-C6)알킬 부분으로부터 유래되며, 또한 환원제로부터 유래될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물이 에틸 4-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘)카복실레이트이고, 단계 (c)에서 이용되는 환원제가 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 경우, 전형적인 환원 부산물로는 알루미늄염 및 알코올 부산물, 예컨대 에탄올이나 2-메톡시에탄올을 들 수 있다. 알코올 부산물은 예를 들어 단계 (d)에서의 증류에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 편리하게 실질적으로 제거된다.
단계 (d)에서 알코올 부산물을 실질적으로 제거하는 것은 유리한데, 그 이유는 제거되지 않은 어떠한 그러한 부산물이 단계 (e)에서 설폰화제와 용이하게 반응해서 목적으로 하는 생성물을 오염시킬 수 있는 불순물을 생성하고 또한 화학식 V의 화합물과의 바람직한 반응을 위해 이용가능한 설폰화제의 양을 감소시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 알코올 부산물의 제거는 해당 방법의 단계 (e)에서의 시약의 정확한 화학량론을 가능하게 하므로, 그 단계에서 더욱 유효한 반응으로 될 수 있다. 이것은 이어서 단계 (e)에서 고수율 및 고순도의 화학식 II의 화합물을 제공한다.
"실질적으로 제거되는"이란 용어는 단계 (c)에서 형성된 알코올 부산물의 적어도 98%가 예를 들어 증류에 의해 제거되는 것을 의미한다. 전형적으로, 증류는 102 내지 112℃ 범위의 내부 온도가 달성될 때까지 수행된다. 단계 (d)에서의 증류는 대기압 또는 부분적으로 저감된 압력에서 편리하게 수행된다.
단계 (d)에서의 증류는 또한 전형적으로 존재하는 어떠한 물도 실질적으로 제거한다. 이것은 재차 상기 방법의 단계 (e)의 시약의 정확한 화학량론을 허용하는 데 그 이유는 제거되지 않은 어떠한 물도 단계 (e)의 설폰화제와 용이하게 반응함으로써, 화학식 V의 화합물과의 바람직한 반응을 위해 이용가능한 설폰화제의 양을 저감시키기 때문이다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 전형적으로 단계 (e)의 반응이 수행되기 전에 존재하는 어떠한 미반응 환원제도 제거하기 위해 단계 (c)에서의 반응 혼합물을 켄칭(quench)할 필요가 있다. 전형적으로, 이 켄칭 단계는 전술한 환원 부산물, 예를 들어 알루미늄염의 일부 및 알코올 부산물의 전부는 아니고 일부도 제거한다. 적절한 켄칭제(quenching agent)는 일반적으로 문헌에 기재된 제제 및/또는 당업자에게 공지된 제제의 어느 것으로부터도 선택될 수 있다. 예를 들어, 단계 (c)에서 사용되는 환원제가 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 경우, 켄칭제는 전형적으로 주석산 나트륨 칼륨(로셀염(Rochelle salt)이라고 공지되어 있음)의 수용액일 수 있다. 전형적으로, 얻어지는 수상(켄칭된 환원제를 함유함)은 이어서 분리(즉, 분액)에 의해 제거된다. 이 켄칭 단계는 단계 (d)의 증류 전에 수행된다.
단계 (e)에 이용하기 위한 적절한 염기는 3차 아민 염기, 예를 들어 트리에틸렌다이아민이다.
단계 (e)의 반응은 예를 들어 15 내지 45℃의 범위, 더욱 바람직하게는 25 내지 35℃의 범위의 온도에서 수행된다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 전형적으로 존재하는 어떠한 미반응 설폰화제도 제거하기 위해 단계 (e)에서의 반응 혼합물을 켄칭할 필요가 있다. 적절한 켄칭제는 일반적으로 문헌에 기재된 제제 및/또는 당업자에게 공지된 제제의 어느 것으로부터도 선택될 수 있다. 예를 들어, 적절한 켄칭제는 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기일 수 있다.
일 측면에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 화학식 II의 화합물을 단리 및/또는 정제하는 단계 (f)를 더 포함할 수 있다. 상기 단계 (f)는 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 목적으로 하는 생성물을 단리하는 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다. 사용되는 특정 단계는 고품질 및 고순도의 생성물을 제공한다. 예를 들어, 단계 (f)는 화학식 II의 화합물을 물 및/또는 수성 구연산으로 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 단계 (f)는 예를 들어 적절한 용매계를 이용한 결정화도 포함할 수 있다. 적절한 용매계의 예로는 톨루엔 및 이소헥세인을 포함하는 용매계를 들 수 있고, 이것은 화학식 II의 화합물을 고순도로, 전형적으로 98% 이상의 순도로, 바람직하게는 99.5% 이상의 순도로, 그리고 고수율로, 전형적으로 80% 이상의 수율로, 바람직하게는 85% 이상의 수율로 제공한다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 단계 (f)는 필요한 경우 생성물의 물리적 형태를 향상시키기 위해서 화학식 II의 화합물을 온도 사이클링("오스왈드 입자성장"(Ostwald ripening)이라고도 칭함)하는 단계를 포함할 수도 있다.
ZD6474의 제조에 이용될 수 있는 다른 주된 중간체는 하기 화학식 VI의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린의 보호된 유도체이다:
[화학식 VI]
Figure 112008027726398-pct00008
식 중, R1은 산 불안정성 보호기(acid labile protecting group), 예컨대 벤질, 치환된 벤질, tert-부틸, 알릴 또는 메톡시에톡시메틸이다.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2 및 국제 특허 공개 제WO 97/32856호 공보의 실시예 24는 각각 화학식 VI의 화합물(식 중, R1이 벤질임)의 염산염의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린의 염산염을 2-프로판올 용매 중에서 4-브로모-2-플루오로아닐린과 반응시켜 화학식 VI의 화합물의 염산염을 제공하고, 이것은 단리된다. 국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2에는 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린의 염산염이 국제 특허 공개 제WO 97/22596호 공보의 실시예 1에 따라 제조되는 것이 기술되어 있다. 국제 특허 공개 제WO 97/22596호 공보의 실시예 1에 있어서, 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린의 염산염은 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온을 N,N-디메틸포름아미드 용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조된다. 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린의 염산염을 제조하는 동일한 방법이 국제 특허 공개 제WO　97/32856호 공보의 실시예 4에 개시되어 있다.
국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 6,7-이치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 6,7-이치환된 퀴나졸리논 화합물을 용매의 부재 하에 염소화제 및 촉매와 반응시키거나 포획제(trapping agent)의 존재 하에 염소화제와 반응시켜, 6,7-이치환된 4-클로로퀴나졸린 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 이어서, 6,7-이치환된 4-클로로퀴나졸린 화합물은 경우에 따라 적절한 염기의 존재 하에 치환된 아닐린 화합물과 반응시켜 6,7-이치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물의 염산염을 제공하고, 이것은 이어서 유리 염기로 전환될 수 있다. 국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 또는 그의 제조 방법에 대해서는 개시하고 있지 않다.
종래 문헌에 개시된 화학식 IV의 화합물의 제조 경로는 비교적 소량의 화합물의 합성에 대해서는 만족스러운 것이다. 그러나, 이들은 모두 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제를 필요로 한다. 그 결과, 화학식 IX의 화합물의 전반적인 수율은 만족스럽지만 그다지 높지 않다.
그러므로, 화학식 IX의 화합물을 더욱 다량으로 제조하기 위해 이용하는 데 적합한 그 화합물의 더욱 효과적인 합성이 필요하다. 바람직하게는, 새로운 합성은 비용적 또한 시간 소모적인 정제 공정을 포함하지 않을 필요가 있다. 따라서, 새로운 합성은 요구되는 단리 및/또는 정제 절차의 수를 감소시킴으로써, 제조 비용 및 시간을 저감시킬 필요가 있다. 이 새로운 합성은 또한 고순도·수율로 결정성 형태의 화학식 VI의 화합물의 효과적인 단리를 가능하게 할 필요가 있고, 이 결정성 형태는 양호한 여과 특성을 가질 필요가 있다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure 112008027726398-pct00009
[식 중, R1은 산 불안정성 보호기(acid labile protecting group)임]
[화학식 VII]
Figure 112008027726398-pct00010
(g) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에 상기 화학식 VII의 화합물을 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 반응은
(g-1) 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물을 상기 용매 중의 상기 염소화제의 혼합물에 60 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 80℃의 범위의 온도에서 약 60분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써; 또는
(g-2) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 주위 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 약 90분의 시간에 걸쳐 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하고 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 약 1시간 동안 교반함으로써; 또는
(g-3) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 60 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위의 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써
수행하는 것인 단계; 및
[화학식 VIII]
Figure 112008027726398-pct00011
(h) 단계 (g)에서 이용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VIII의 화합물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 동일계에서 반응시켜, 상기 화학식 VI의 화합물의 염산염을 형성하는 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 염산염의 형태로 얻어진 상기 화학식 VI의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염(alternative salt)의 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
"산 불안정성 보호기"란 용어는 산성 조건하에서 용이하게 제거되는 기를 의미한다. 보호를 위한 적절한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 실행에 따라 이용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). R1에서의 적절한 보호기로는 벤질, 치환된 벤질(예를 들어, C1 - 4알콕시벤질 및 C1 - 4알킬벤질), tert -부틸, 1, 1-디메틸-1-에틸메틸, 알릴, 치환된 알릴(예를 들어 C1 - 4알킬알릴) 또는 메톡시에톡시메틸을 들 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 벤질이다.
본 발명의 제2 측면의 방법은 화학식 VI의 화합물이 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제2 측면의 방법의 각 단계는 90% 이상의 수율로 진행된다.
단계 (g)의 적절한 용매는 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-디메틸 에테르, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (g)의 용매는 아니솔 또는 톨루엔이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 단계 (g)의 용매는 톨루엔이다.
단계 (g) 및 (h)는 모두 동일한 용매 중에서 수행되고, 이 용매는 전술한 바와 같은 적절한 용매로부터 선택된다. 이것에 의해 상기 방법은 화학식 VIII의 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제 없이 연속 공정으로서 수행되는 것이 가능하다. 이것은 화학식 VI의 화합물을 대규모로 제조하는 시간 및 비용을 상당히 저감시킨다. 부가적으로, 단일 용매의 이용은 용매 재활용을 허용할 수 있고, 이것은 공정의 효율성을 증대시키고 환경적 이득을 제공할 수 있다. 반응 용매로서 톨루엔 또는 아니솔을 이용하는 것은 이들 용매가 전술한 바와 같이 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 유도될 수 있는 부산물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다. 용매의 선택은 또한 화학식 VI의 화합물의 용이하고 편리한 단리를 가능하게 한다. 예를 들어, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각될 경우, 상기 화학식 VI의 화합물은 전형적으로 고체를 형성하고, 이 고체는 이어서 임의의 종래 방법에 의해 회수될 수 있다.
단계 (g)(예컨대, 단계 (g-1), (g-2) 및 (g-3)에서 설명한 바와 같이)에서 시약의 첨가 모드는 그 단계에서 부산물/불순물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다. 전형적으로, 소정의 이러한 부산물/불순물은 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 주로 형성된다. 부산물/불순물의 형성을 감소시킴으로써 단계 (g)에서 생성된 화학식 VIII의 중간체 화합물을 단리 및/또는 정제 없이 단계 (h)에서 이용할 수 있다. 단계 (g)에서 부산물/불순물의 형성을 감소시킴으로써 해당 방법의 단계 (h)에서의 시약의 정확한 화학량론을 가능하게 하므로, 그 단계에서 더욱 유효한 반응으로 될 수 있다. 이것은 이어서 단계 (h)에서 고수율 및 고순도의 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 모두 용매로서 톨루엔 중에서 수행된다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 모두 아니솔 용매로서 아니솔 중에서 수행된다. 본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 톨루엔과 아니솔의 용매 혼합물 중에서 수행된다.
단계 (g)에 이용하기 위한 적절한 염소화제는 옥시염화인이다. 전형적으로, 단계 (g)에서, 과량 몰의 염소화제는 화학식 VII의 화합물에 대해서 사용된다. 예를 들어, 1.3 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 1.7 내지 1.8의 범위의 과량 몰이 사용될 수 있다.
단계 (g)에 이용하기 위한 적절한 염기는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기이다. 특히, 해당 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 단계 (g)에서 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것은 유리한 데, 그 이유는 전술한 바와 같이 (예를 들어, 단계 (g)에서 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것에 비해서) 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 유도될 수 있는 부산물의 형성을 최소화하기 때문이다. 반응 혼합물(예를 들어, 트리에틸아민 염산염)에 대해 염화물의 공급원을 첨가하는 것도 이러한 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다.
단계 (g-1)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃, 더 바람직하게는 65 내지 80℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g-2)에서, 시약의 첨가는 주위 온도에서 수행된다. "주위 온도"란 10 내지 30℃의 범위의 온도, 특히 15 내지 25℃의 범위의 온도, 더욱 특히 약 20℃의 온도를 의미한다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 70 내지 90℃ 범위의 온도, 바람직하게는 75 내지 85℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도까지 가열된다.
단계 (g-3)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃, 더 바람직하게는 75 내지 85℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g)에서, "약"이란 용어는 당업자가 이해하고 있는 바와 같이 시간은 다소 변화될 수 있으므로 인용된 기간이 절대값으로서 간주될 필요가 없는 것을 나타내도록 "약 60분", "약 15분", "약 90분" 및 "약 1시간"이란 표현에 사용된다. 예를 들어, 인용된 시간은 단계 (g)에서 인용된 값으로부터 ±50%, 바람직하게는 ±15%, 특히 ±10%만큼 변화될 수 있다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 단계 (g)에서, 적절한 용매 중에서 화학식 VII의 화합물과 염기의 혼합물은 전형적으로 현탁액의 형태를 취할 것이다. 톨루엔 및 아니솔로부터 선택된 용매 중의 염소화제의 혼합물은 전형적으로 용액의 형태를 취할 것이다. 그러나, 다수의 인자로 인해 이들 형태가 변화될 수도 있다. 이러한 인자로는 예를 들어 용매에 첨가된 각 시약의 양, 단계 (g)에 이용하기 위해 선택된 특정 염기 또는 염소화제 및/또는 단계 (g)에 이용하기 위해 선택된 온도를 들 수 있다.
단계 (h)의 반응은 60 내지 85℃의 범위, 바람직하게는 65 내지 80℃의 범위, 더욱 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법의 단계 (h) 이후에, 화학식 VI의 화합물은 다른 제조 방법에서(예를 들어, 전술한 바와 같이 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린의 제조 방법에서) 직접 사용된다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 방법의 단계 (h) 이후에, 화학식 VI의 화합물은 예를 들어 보관, 취급 및/또는 추가의 반응 전에 단리 및/또는 정제된다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법은 화학식 VI의 화합물을 단리하는 단계 (i)를 추가로 포함한다. 상기 단계 (i)는 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 목적으로 하는 생성물을 단리하는 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다. 사용되는 특정 단계는 고품질 및 고순도의 생성물을 제공한다. 반응 혼합물은 주위 온도까지 냉각될 수 있고, 이 온도에서 화학식 VI의 화합물은 전형적으로 고체를 형성하고, 그렇게 형성된 고체는 임의의 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다.
화학식 VII의 화합물과 4-브로모-2-플루오로아닐린 출발 물질은 모두 시판품일 수 있거나 또는 통상의 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 벤질인 화학식 VII의 화합물은 출발 물질의 제법인 이하의 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
ZD6474의 제조에 이용될 수 있는 다른 주된 중간체는 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린이다:
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00012
.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2 및 국제 특허 공개 제WO 97/32856호 공보의 실시예 24는 각각 화학식 IX의 화합물의 염산염의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린의 염산염을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
전술한 바와 같이, 국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 6,7-이치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 또는 그의 제조 방법에 대해서는 개시하고 있지 않다.
종래 문헌에 개시된 화학식 IX의 화합물의 제조 경로는 비교적 소량의 화합물의 합성에 대해서는 만족스러운 것이다. 그러나, 이들은 모두 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제를 필요로 한다. 그 결과, 화학식 IX의 화합물의 전반적인 수율은 만족스럽지만 그다지 높지 않다.
그러므로, 화학식 IX의 화합물을 더욱 다량으로 제조하기 위해 이용하는 데 적합한 그 화합물의 더욱 효과적인 합성이 필요하다. 바람직하게는, 새로운 합성은 비용적 또한 시간 소모적인 정제 공정을 포함하지 않을 필요가 있다. 따라서, 새로운 합성은 요구되는 단리 및/또는 정제 절차의 수를 감소시킴으로써, 제조 비용 및 시간을 저감시킬 필요가 있다. 바람직하게는, 새로운 합성은 이 공정을 통해 이용되는 용매의 수를 최소화하여, 환경 성능을 향상시키고 용매 회수의 기회를 제공할 필요가 있다. 이 새로운 합성은 또한 양호한 여과 특성을 가진 결정성 형태로 고순도·수율로 화학식 IX의 화합물의 효과적인 결정화를 가능하게 할 필요가 있다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure 112008027726398-pct00013
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00014
(g) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에 상기 화학식 VII의 화합물을 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 반응은
(g-1) 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물을 상기 용매 중의 상기 염소화제의 혼합물에 60 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 80℃의 범위의 온도에서 약 60분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써; 또는
(g-2) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 주위 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 약 90분의 기간에 걸쳐 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하고 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 약 1시간 동안 교반함으로써; 또는
(g-3) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 60 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위의 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써
수행하는 것인 단계;
[화학식 VIII]
Figure 112008027726398-pct00015
(h) 단계 (g)에서 이용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VIII의 화합물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 동일계에서 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계; 및
[화학식 VI]
Figure 112008027726398-pct00016
(j) 단계 (g) 및 (h)에서 이용되는 용매의 존재 하에 상기 화학식 VI의 화합물로부터 R1을 동일계에서 제거하여 상기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있고, 염의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 유리 염기로 혹은 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제3 측면의 방법은 화학식 IX의 화합물이 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제3 측면의 방법의 각 단계는 적어도 95%의 수율로 진행된다. 전형적으로, 본 발명의 제3 측면의 방법은 화학식 IX의 화합물을 적어도 85% 수율로 생성한다.
단계 (g), (h) 및 (j)는 모두 동일한 용매 중에서 수행되며, 이 용매는 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-디메틸 에테르, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (g), (h) 및 (j)의 용매는 아니솔 또는 톨루엔이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 단계 (g), (h) 및 (j)의 용매는 톨루엔이다. 이것에 의해 상기 방법은 화학식 VIII 및 VI의 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제 없이 연속 공정으로서 수행되는 것이 가능하다. 이것은 화학식 IX의 화합물을 대규모로 제조하는 시간 및 비용을 상당히 저감시킨다. 단일 용매의 이용은 또한 용매 재활용을 허용할 수 있고, 이것은 공정의 효율성을 증대시키고 환경적 이득을 제공할 수 있다. 반응 용매로서 이들 용매를 이용하는 것은 이들 용매가 전술한 바와 같이 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 유도될 수 있는 부산물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다. 용매의 선택은 또한 화학식 VI의 화합물의 용이하고 편리한 단리를 가능하게 한다. 예를 들어, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각될 경우, 상기 화학식 VI의 화합물은 전형적으로 고체를 형성하고, 이것은 이어서 임의의 종래 방법에 의해 회수될 수 있다.
전술한 바와 같이, 단계 (g)(예컨대, 단계 (g-1), (g-2) 및 (g-3)에서 설명한 바와 같이)에서 시약의 첨가 모드는 그 단계에서 부산물/불순물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다(상기 부산물/불순물은 전형적으로 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 주로 형성된다). 이것에 의해 단계 (g)에서 생성된 화학식 VIII의 중간체 화합물을 단리 및/또는 정제 없이 단계 (h)에서 이용할 수 있다. 단계 (g)에서 부산물/불순물의 형성을 감소시킴으로써 해당 방법의 단계 (h)에서의 시약의 정확한 화학량론을 가능하게 하므로, 그 단계에서 더욱 유효한 반응으로 될 수 있다. 이것은 이어서 단계 (h)에서 고수율 및 고순도의 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 단계 (g), (h) 및 (j)는 모두 용매로서 톨루엔 중에서 수행된다. R1이 벤질인 단계 (j)에서 용매로서 톨루엔을 사용하는 것은 유리한 데, 그 이유는 톨루엔이 탈보호 반응 동안 발생되는 벤질 양이온을 포획하는 작용을 하기 때문이다. 이것은 상기 방법의 단계 (j)에서 잠재적으로 형성될 수 있는 벤질화된 불순물을 환원시키는 데 도움을 준다. 톨루엔은 또한 화합물 IX의 더욱 확고한 결정화 및 우수한 여과 특성을 가진 화합물 IX의 결정성 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 단계 (g), (h) 및 (j)는 모두 아니솔 클로로벤젠, 트리플루오로톨루엔, 크실렌 또는 에틸 벤젠 등의 단일 용매 중에서 수행된다.
단계 (g)에 이용하기 위한 적절한 염소화제는 옥시염화인이다. 전형적으로, 단계 (g)에서, 과량 몰의 염소화제는 화학식 VII의 화합물에 대해서 사용된다. 예를 들어, 1.3 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 1.7 내지 1.8의 범위의 과량 몰이 사용될 수 있다.
단계 (g)에 이용하기 위한 적절한 염기는 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기이다. 특히, 해당 염기는 트리에틸아민이다. 단계 (g)에서 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것은 화합물 IX의 더욱 확고한 결정화 및 우수한 여과 특성을 가진 화합물 IX의 결정성 형태를 제공할 수 있으므로 유리하다.
단계 (g-1)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃, 더 바람직하게는 65 내지 75℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g-2)에서, 시약의 첨가는 주위 온도에서 수행된다. "주위 온도"란 10 내지 30℃의 범위의 온도, 특히 15 내지 25℃의 범위의 온도, 더욱 특히 약 20℃의 온도를 의미한다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 70 내지 90℃ 범위의 온도, 바람직하게는 75 내지 85℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도까지 가열된다.
단계 (g-3)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃, 더 바람직하게는 75 내지 85℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g)에서, "약"이란 용어는 당업자가 이해하고 있는 바와 같이 시간은 다소 변화될 수 있으므로 인용된 시간이 절대값으로서 간주될 필요가 없는 것을 나타내도록 "약 60분", "약 15분", "약 90분" 및 "약 1시간"이란 표현에 사용된다. 예를 들어, 인용된 기간은 단계 (g)에서 인용된 값으로부터 ±50%, 바람직하게는 ±15%, 특히 ±10%만큼 변화될 수 있다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 단계 (g)에서, 적절한 용매 중에서 화학식 VII의 화합물과 염기의 혼합물은 전형적으로 현탁액의 형태를 취할 것이다. 톨루엔 및 아니솔로부터 선택된 용매 중의 염소화제의 혼합물은 전형적으로 용액의 형태를 취할 것이다. 그러나, 다수의 인자로 인해 이들 형태가 변화될 수도 있다. 이러한 인자로는 예를 들어 용매에 첨가된 각 시약의 양, 단계 (g)에 이용하기 위해 선택된 특정 염기 또는 염소화제 및/또는 단계 (g)에 이용하기 위해 선택된 온도를 들 수 있다.
단계 (h)의 반응은 60 내지 90℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 85℃의 범위, 바람직하게는 65 내지 80℃의 범위, 더욱 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 단계 (h)에서 화학식 VI의 화합물의 제조 이후에, 이 화합물은 화학식 IX의 화합물의 제조를 위한 단계 (j)에 직접 사용된다. 즉, 화학식 VI의 화합물은 그와 같이 단리되지 않고 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-다이메톡시에테인, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택된 용매 중에서 용액 혹은 슬러리로서 사용된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (j)의 용매는 아니솔 또는 톨루엔이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 단계 (j)의 용매는 톨루엔이다. 이와 같이 해서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 원-팟 절차(one-pot procedure)로 제조될 수 있다.
단계 (j)에서 산 불안정성 보호기를 동일계에서 제거하는 적절한 방법은 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 것이다. 임의적으로, 트리플루오로아세트산에 부가해서 혹은 그를 대신해서 제2산(예컨대, 염화 수소 또는 브롬화 수소)이 이용될 수도 있다. 산을 이용해서 단계 (j)에서 R1을 제거하면, 화학식 IX의 화합물이 염의 형태로 얻어진다. 단계 (j)에서 트리플루오로아세트산을 이용하는 것은 예를 들어 물을 첨가하고 냉각시킴으로써 혹은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 더욱 바람직하게는 수산화칼륨 등의 수성 알칼리 금속 염기의 첨가에 이어 물을 첨가하고 냉각시킴으로써, 트리플루오로아세트산으로부터의 결정화에 의해 화학식 IX의 화합물의 용이한 단리를 가능하게 하기 때문에 유리하다. 그와 같이 형성된 결정성 고체는 종래의 임의의 방법에 의해, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다.
단계 (j)의 반응은 60 내지 90℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법의 단계 (j) 후에, 화학식 IX의 화합물이 단리 및/또는 정제된다. 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 바람직한 생성물을 단리 및/또는 정제하기 위한 소정의 적절한 단계 또는 절차가 이용될 수도 있다. 이용되는 특정 단계는 고품질·고수율의 생성물을 제공할 것이다. 예를 들어, 상기 화학식 IX의 화합물은 전술한 바와 같이 물을 첨가하고 냉각시킴으로써, 또는 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화칼륨과 물을 첨가하고 냉각시킴으로써 트리플루오로아세트산으로부터 단리될 수도 있다.
본 발명의 제4 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure 112008027726398-pct00017
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00018
.
(g) 적절한 염기 및 톨루엔 및 아니솔로부터 선택된 적절한 용매의 존재 하에 상기 화학식 VII의 화합물을 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 반응은
(g-1) 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물을 상기 용매 중의 염소화제의 혼합물에 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 약 60분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써; 또는
(g-2) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 주위 온도에서 약 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 약 90분의 기간에 걸쳐 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하고 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 약 1시간 동안 교반함으로써; 또는
(g-3) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 60 내지 110℃ 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 약 15분의 기간에 걸쳐 첨가함으로써
수행하는 것인 단계;
[화학식 VIII]
Figure 112008027726398-pct00019
(h) 단계 (g)에서 이용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VIII의 화합물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 동일계에서 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 VI]
Figure 112008027726398-pct00020
(i) 상기 화학식 VI의 화합물을 단리시키는 단계; 및
(k) 상기 화학식 VI의 화합물로부터 R1을 제거하여 상기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있고, 염의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 트리플루오로아세트산 또는 염산염 등의 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 화학식 IX의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제4 측면의 방법은 화학식 IX의 화합물이 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다.
단계 (g) 및 (h)는 모두 동일한 용매 중에서 수행되며, 이 용매는 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-디메틸 에테르, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔으로부터 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (g) 및 (h)의 용매는 아니솔 또는 톨루엔이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 단계 (g) 및 (h)의 용매는 톨루엔이다. 이것에 의해 상기 방법은 화학식 VIII의 중간체 화합물의 단리 및/또는 정제 없이 연속 공정으로서 수행되는 것이 가능하다. 이것은 화학식 IX의 화합물을 대규모로 제조하는 시간 및 비용을 상당히 저감시킨다. 단계 (g) 및 (h)에서 단일 용매의 이용은 또한 용매 재활용을 허용할 수 있고, 이것은 공정의 효율성을 증대시키고 환경적 이득을 제공할 수 있다. 단계 (g) 및 (h)에서 반응 용매로서 톨루엔 또는 아니솔을 이용하는 것은 이들 용매가 전술한 바와 같이 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 유도될 수 있는 부산물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다. 용매의 선택은 또한 화학식 VI의 화합물의 용이하고 편리한 단리를 가능하게 한다. 예를 들어, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각될 경우, 상기 화학식 VI의 화합물은 전형적으로 고체를 형성하고, 이것은 이어서 임의의 종래 방법에 의해 회수될 수 있다.
전술한 바와 같이, 단계 (g)(예컨대, 단계 (g-1), (g-2) 및 (g-3)에서 설명한 바와 같이)에서 시약의 첨가 모드는 그 단계에서 부산물/불순물의 형성을 최소화하기 때문에 유리하다(상기 부산물/불순물은 전형적으로 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 주로 형성된다). 이것에 의해, 단계 (g)에서 생성된 화학식 VIII의 중간체 화합물을 단리 및/또는 정제 없이 단계 (h)에서 이용할 수 있다. 단계 (g)에서 부산물/불순물의 형성을 감소시킴으로써 해당 방법의 단계 (h)에서의 시약의 정확한 화학량론을 가능하게 하므로, 그 단계에서 더욱 유효한 반응으로 될 수 있다. 이것은 이어서 단계 (h)에서 고수율 및 고순도의 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 모두 용매로서 톨루엔 중에서 수행된다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 모두 용매로서 아니솔 중에서 수행된다.
단계 (g)에서 이용하는 적절한 염소화제는 옥시염화인이다. 전형적으로, 단계 (g)에서, 과량 몰의 염소화제는 화학식 VII의 화합물에 대해서 사용된다. 예를 들어, 1.3 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 1.7 내지 1.8의 범위의 과량 몰이 사용될 수 있다.
단계 (g)에 이용하기 위한 적절한 염기는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기이다. 일 실시형태에 있어서, 해당 염기는 트리에틸아민이다. 단계 (g)에서 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것은 화합물 IX의 더욱 확고한 결정화 및 우수한 여과 특성을 가진 화합물 IX의 결정성 형태를 제공할 수 있으므로 유리하다.
다른 실시형태에 있어서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 단계 (g)에서 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것은 전술한 바와 같이 (예를 들어, 단계 (g)에서 염기로서 트리에틸아민을 사용하는 것에 비해서) 화학식 VII의 화합물의 이량체화에 의해 유도될 수 있는 부산물의 형성을 최소화할 수 있기 때문에 유리하다. 반응 혼합물에 염화물의 공급원(예컨대, 트리에틸아민 염산염)을 첨가하는 것은 또한 이러한 부산물의 형성을 저감시킬 수 있다.
단계 (g-1)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃, 더 바람직하게는 65 내지 75℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g-2)에서, 시약의 첨가는 주위 온도에서 수행된다. "주위 온도"란 10 내지 30℃의 범위의 온도, 특히 15 내지 25℃의 범위의 온도, 더욱 특히 약 20℃의 온도를 의미한다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 70 내지 90℃ 범위의 온도, 바람직하게는 75 내지 85℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도까지 가열된다.
단계 (g-3)에서, 상기 반응은 60 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃, 더 바람직하게는 75 내지 85℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 80 내지 85℃의 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (g)에서, "약"이란 용어는 당업자가 이해하고 있는 바와 같이 시간은 다소 변화될 수 있으므로 인용된 기간이 절대값으로서 간주될 필요가 없는 것을 나타내도록 "약 60분", "약 15분", "약 90분" 및 "약 1시간"이란 표현에 사용된다. 예를 들어, 인용된 기간은 단계 (g)에서 인용된 값으로부터 ±50%, 바람직하게는 ±15%, 특히 ±10%만큼 변화될 수 있다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 단계 (g)에서, 적절한 용매 중에서 화학식 VII의 화합물과 염기의 혼합물은 전형적으로 현탁액의 형태를 취할 것이다. 톨루엔 및 아니솔로부터 선택된 용매 중의 염소화제의 혼합물은 전형적으로 용액의 형태를 취할 것이다. 그러나, 다수의 인자로 인해 이들 형태가 변화될 수도 있다. 이러한 인자로는 예를 들어 용매에 첨가된 각 시약의 양 및 단계 (g)에 이용하기 위해 선택된 특정 염기 또는 염소화제를 들 수 있다.
단계 (h)의 반응은 60 내지 90℃의 범위, 바람직하게는 65 내지 80℃의 범위, 더욱 바람직하게는 70 내지 75℃의 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명의 이 측면에 있어서, 단계 (h)에서 화학식 VI의 화합물의 제조 이후에, 이 화합물은 단리되고, 임의적으로 상기 방법의 단계 (i)에서 정제된다. 이어서, 화학식 VI의 단리된 화합물은 즉시 혹은 적절한 기간 동안 보관 후에 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 단계 (k)에서 사용된다. 단계 (i)에서의 R1이 벤질기인 화학식 VI의 화합물의 단리는, 예를 들어 이 단계가 동일계에서 수행된 경우와 비교해서, 단계 (k)의 화학식 VI의 화합물로부터 벤질기를 제거하기 위한 방법의 보다 광범위한 선택이 가능하므로 유리하다.
R1이 벤질인 단계 (k)는 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 벤질기를 제거하기 위한 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다. 사용되는 특정 단계는 고품질 및 고순도의 생성물을 제공한다. 예를 들어, 단계 (k)에서, 벤질기는 적절한 완화제, 예컨대 브롬화 아연 혹은 요오드화 아연의 존재 하에 적절한 수소화제, 예컨대 탄소 상의 팔라듐과의 반응에 의해 제거될 수 있다. 수소화제의 사용은 유리하며, 그 이유는 그것이 단계 (k)에서 벤질기를 제거하는 고도로 효과적인 방법을 제공하기 때문이고, 또한 그것은 폐스트림(waste stream)으로부터 부산물의 효과적인 제거를 허용하기 때문이다.
단계 (k)에서 R1이 벤질인 산 불안정성 보호기를 제거하는 더욱 적절한 방법은 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 것이다. 임의적으로, 트리플루오로아세트산에 부가해서 혹은 그를 대신해서 제2산(예컨대, 염화 수소 또는 브롬화 수소)이 이용될 수도 있다. 산을 이용해서 단계 (k)에서 벤질기를 제거하면, 화학식 IX의 화합물이 염의 형태로 얻어진다. 단계 (k)에서 트리플루오로아세트산을 이용하는 것은 예를 들어 물을 첨가하고 냉각시킴으로써 혹은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 더욱 바람직하게는 수산화칼륨 등의 수성 알칼리 금속 염기의 첨가에 이어 물을 첨가하고 냉각시킴으로써, 트리플루오로아세트산으로부터의 결정화에 의해 화학식 IX의 화합물의 용이한 단리를 가능하게 하기 때문에 유리하다. 그와 같이 형성된 결정성 고체는 종래의 임의의 방법에 의해, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다.
R1이 벤질인 단계 (k)의 반응은 사용되는 벤질기의 제거의 특정 방법에 적합한 임의의 온도에서 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다. 벤질기의 산을 기초로 한 제거에 적합한 용매의 예로는 에탄올, 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-디메틸 에테르, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔 또는 다이클로로메테인을 들 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법의 단계 (k) 이후에, 상기 화학식 IX의 화합물이 단리 및/또는 정제된다. 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 목적으로 하는 생성물을 단리 및/또는 정제하는 소정의 적절한 단계 또는 절차를 사용할 수 있다. 사용되는 특정 단계는 고품질·고순도의 생성물을 제공할 수 있다.
ZD6474의 제조에 이용될 수 있는 다른 주된 중간체는 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린이다:
[화학식 X]
Figure 112008027726398-pct00021
.
국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보의 실시예 2는 화학식 X의 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 이 경로는 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 N,N-디메틸포름아미드 용매 중에서 탄산칼륨 및 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
전술한 바와 같이, 국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보는 6,7-이치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물의 제조 경로를 개시하고 있다. 국제 특허 공개 제WO 98/10767호 공보에는 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 및 그의 제조 방법에 대해서는 개시되어 있지 않다.
화학식 X의 화합물의 제조를 위한 종래 문헌에 개시된 경로는 비교적 소량의 상기 화합물의 합성을 위해서는 만족스러운 것이다. 그러나, 화학식 X의 화합물을 더욱 다량으로 제조하기 위해 이용하는 데 적합한 그 화합물의 더욱 효과적인 합성이 필요하다. 바람직하게는, 새로운 합성은 비용적 또한 시간 소모적인 정제 공정을 포함하지 않을 필요가 있다. 따라서, 새로운 합성은 요구되는 단리 및/또는 정제 절차의 수를 감소시킴으로써, 제조 비용 및 시간을 저감시킬 필요가 있다. 바람직하게는, 새로운 합성은 공정을 통해 이용되는 용매의 수를 최소화하여, 환경 성능을 향상시키고 용매 회수의 기회를 제공할 필요가 있다. 이 새로운 합성은 또한 화학식 X의 화합물을 고순도 및 고수율로 제공될 필요가 있다.
본 발명의 제5 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure 112008027726398-pct00022
[화학식 X]
Figure 112008027726398-pct00023
.
본 발명의 제3 또는 제4 측면과 관련해서 전술한 바와 같은 방법을 수행함으로써 상기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 전환하는 단계; 및
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00024
(l) 적절한 염기의 존재 하에 상기 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 용매화된 혹은 비용매화된 형태 중의 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있고, 염 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 유리 염기로 혹은 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
본 발명의 제5 측면의 방법은 화학식 X의 화합물이 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제5 측면의 방법은 80% 이상의 수율로 진행된다. 본 발명의 제5 측면의 방법은 또한 적어도 본 발명의 제3 및 제4 측면과 관련해서 전술한 이유로 유리하다.
전형적으로, 화학식 IX의 화합물은 단계 (l)이 수행되기 전에 예를 들어 전술한 바와 같이 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 소정의 적절한 단계 또는 절차를 이용해서 단리 및/또는 정제된다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R1이 벤질(또는 치환된 벤질)이고 수소화가 벤질기의 탈보호 방법으로서 사용되는 경우 단계 (j)에서 화학식 IX의 화합물의 제조 후에, 해당 화합물은 화학식 X의 화합물을 제조하기 위한 단계 (l)에서 직접 사용된다. 즉, 화학식 IX의 화합물은 그와 같이 단리되지 않고, 적절한 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중에서 용액 혹은 슬러리로서 이용된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (j)의 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 이것에 의해, 화학식 X의 화합물은 원-팟 절차로 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 (l)에 이용하기 위한 적절한 염기는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부탄올 및 수산화칼륨으로부터 선택된다.
단계 (l)은 소정의 적절한 용매 중에서 소정의 적절한 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (l)에서 사용되는 염기가 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택될 경우, 적절한 용매로서는 예를 들어 N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포린, 메틸에틸 케톤 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이 측면에 있어서, 단계 (l)은 전형적으로 60 내지 120℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 105℃의 범위, 더 바람직하게는 80 내지 100℃의 범위, 더욱 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위, 더욱더 바람직하게는 90 내지 95℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 추가의 실시형태에 있어서, 75 내지 85℃의 범위이다.
단계 (l)에서 사용되는 염기가 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택될 경우, 적절한 용매로서는 예를 들어 아릴 알킬 에테르, 예컨대 아니솔, 다이알킬 에테르, 예컨대 1,2-다이메톡시에테인, 할로 치환 벤젠, 예컨대 클로로벤젠 또는 트리플루오로톨루엔 또는 알킬 치환 벤젠, 예컨대 크실렌, 에틸 벤젠 또는 톨루엔 또는 아세토나이트릴을 들 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 단계 (l)의 용매는 아니솔 또는 톨루엔이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 단계 (l)의 용매는 톨루엔이다. 이 측면에 있어서, 단계 (l)은 전형적으로 60 내지 90℃의 범위, 바람직하게는 65 내지 85℃의 범위, 더욱 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 이 측면에 있어서, 단계 (l)은 반응 혼합물에 톨루엔 중 물, 염기(예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 및 적절한 상 이동 촉매를 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 적절한 상 이동 촉매로는 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 안도겐(Adogen)(등록 상표) 464(메틸트리알킬(C8 -10) 암모늄 클로라이드, CAS 63393-96-4)를 들 수 있다.
일 측면에 있어서, 본 발명의 제5 측면의 방법은 화학식 X의 화합물을 단리시키는 단계 (m)을 포함할 수 있다. 상기 단계 (m)은 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 화학식 X의 화합물을 단리하기 위한 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다.
예를 들어, 단계 (l)에서 사용되는 염기가 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택된 경우, 단계 (m)은
(m-1) 물을 첨가하여 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 화학식 X의 화합물을 회수하며, 그리고 화학식 X의 화합물을 물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃, 바람직하게는 45 내지 55℃의 범위의 온도에서 세척하는 단계; 또는
(m-2) 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택된 알코올(특히 이소프로판올)을 첨가하여 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 화학식 X의 화합물을 회수하며, 화학식 X의 화합물을 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택된 알코올의 혼합물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃, 바람직하게는 45 내지 55℃의 범위의 온도에서 세척하는 단계
를 포함할 수 있다.
단계 (m-1) 및 (m-2)는 상기 방법의 단계 (l) 동안 통상 형성되는 불순물뿐만 아니라 미반응의 화학식 IX의 화합물을 제거할 때 효과적이므로 유리하다. 이러한 불순물로는 히드록시 치환체에서 소망의 위치 대신에 퀴나졸린 고리 중의 1번 위치의 질소 원자에서 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 형성된 것을 들 수 있다.
단계 (l)에서 사용되는 염기가 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택될 경우, 단계 (m)은 화학식 X의 화합물의 결정화(예를 들어, 톨루엔 상으로부터 결정화)를 일으키는 단계 및 소정의 통상의 방법에 의해 화학식 X의 화합물을 회수하는 단계를 포함할 수 있다. 이 측면은 화학식 X의 화합물이 생성물을 추가로 정제할 필요없이 고수율(예를 들어 적어도 80%의 수율) 및 고품질로 반응 혼합물로부터 직접 결정화되기 때문에 유리하다.
단계 (m)에서, 그와 같이 형성된 화학식 X의 화합물(예를 들어, 결정성 고체로서 단리된 것)은 소정의 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다. 이어서, 회수된 결정성 고체는, 필요한 경우, 적절한 용매로 세척될 수 있고, 그 후 건조될 수 있다.
본 발명의 제6 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린으로부터 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00025
[화학식 X]
Figure 112008027726398-pct00026
.
(l) 적절한 염기의 존재 하에 상기 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계; 및
(m) 상기 화학식 X의 화합물을 단리하는 단계로서,
(m-1) 물을 첨가하여 상기 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 상기 화학식 X의 화합물을 회수하며, 그리고 상기 화학식 X의 화합물을 물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃의 범위, 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도에서 세척함으로써; 또는
(m-2) 물과, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올(특히 이소프로판올)로부터 선택된 알코올을 가하여 상기 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 상기 화학식 X의 화합물을 회수하며, 그리고 상기 화학식 X의 화합물을 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택된 알코올의 혼합물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃의 범위, 바람직하게는 25 내지 55℃의 범위의 온도에서 세척함으로써
수행하는 것인 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 용매화된 혹은 비용매화된 형태(또는 NMP, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터의 용매의 용매화물) 중 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있으며, 염 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제6 측면의 방법은 화학식 X의 화합물이 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제6 측면의 방법의 각 단계는 80% 이상의 수율로 진행된다.
상기 방법은 해당 방법의 단계 (l) 동안 통상 형성되는 불순물뿐만 아니라 미반응의 화학식 IX의 화합물을 제거할 때 효과적이므로 유리하다. 이러한 불순물로는 히드록시 치환체에서 소망의 위치 대신에 퀴나졸린 고리 중의 1번 위치의 질소 원자에서 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 형성된 것을 들 수 있다.
단계 (l)에 이용하기 위한 적절한 염기는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨으로부터 선택된다.
단계 (l)은 소정의 적절한 용매 또는 소정의 적절한 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (l)에서 사용되는 염기가 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택될 경우, 적절한 용매로는 예를 들어 N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 이 측면에 있어서, 단계 (l)은 전형적으로 70 내지 105℃의 범위, 바람직하게는 80 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 95℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (m-1) 및 (m-2)는 상기 방법의 단계 (l) 동안 통상 형성되는 불순물뿐만 아니라 미반응의 화학식 IX의 화합물을 제거할 때 효과적이므로 유리하다. 이러한 불순물로는 히드록시 치환체에서 소망의 위치 대신에 퀴나졸린 고리 중의 1번 위치의 질소 원자에서 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 형성된 것을 들 수 있다.
단계 (m-1) 및 (m-2)에서, 그와 같이 형성된 결정성 고체는 소정의 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다. 이어서, 회수된 결정성 고체는, 필요한 경우, 적절한 용매로 세척될 수 있고, 그 후 건조될 수 있다.
본 발명의 제5 및 제6 측면의 방법의 단계 (l)에서 사용되는 화학식 II의 화합물은 소정의 문헌 또는 통상의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명의 제5 및 제6 측면의 단계 (l)에서 사용되는 화학식 II의 화합물은 전술한 바와 같이 본 발명의 제1 측면의 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 제7 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물로부터 하기 ZD6474를 제조하는 방법으로서,
[화학식 X]
Figure 112008027726398-pct00027
[ZD6474]
Figure 112008027726398-pct00028
(n) 상기 화학식 X의 화합물을 바람직하게는 수중에서 70 내지 95℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위의 온도에서 포름산 및 포름알데히드 또는 포름알데히드의 폴리머와 반응시켜 상기 ZD6474의 포름산염을 형성하는 단계; 및
(o) 상기 ZD6474의 유리 염기를 형성하도록 테트라하이드로퓨란, 부티로니트릴 및 메탄올로부터 선택된 불활성 유기 용매 및 적절한 염기를 첨가하는 단계
를 포함하고, 이후 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 ZD6474는 필요한 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 것인, 상기 ZD6474의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제7 측면의 방법의 단계 (n)에서, 이 반응은 과도적인 중간체를 통해 진행하고, 이 중간체는 하기 화학식 XI의 화합물인 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린이다:
[화학식 XI]
Figure 112008027726398-pct00029
.
본 발명의 제7 측면의 방법은 ZD6474가 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제7 측면의 방법의 각 단계는 90% 이상의 수율로 진행된다.
본 발명의 제 7측면의 방법의 단계 (n)에서 사용되는 화학식 X의 화합물은 소정의 문헌 또는 통상의 방법(예를 들어, 이미 논의된 국제 특허 공개 제WO 01/32651호 공보에 기재된 바와 같은)에 의해 얻어질 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명의 제7단계의 단계 (n)에서 사용된 화학식 X의 화합물은 전술한 바와 같이 본 발명의 제5 또는 제6 측면의 방법에 따라 제조된다.
단계 (n)은 70 내지 95℃의 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 75 내지 85℃의 범위, 가장 바람직하게는 약 80℃의 범위의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 단계 (n)은 불활성 분위기, 예를 들어 질소 분위기하에서 수행된다. 이것은 단계 (n)의 공정이 부산물로서 수소 가스 및 일산화 탄소를 생성할 수 있고, 이때 수소 가스는 안전하고 효과적인 방법으로 반응 용기로부터 제거될 필요가 있기 때문에 유리하다.
단계 (n)에서, ZD6474의 포름산염이 생성된다. 이 염은 상기 방법의 단계 (o)에서의 ZD6474의 유리 염기로 전환된다.
단계 (n)에서, 포름알데히드의 폴리머의 예로는 파라포름알데히드 및 s-트리옥세인(1,3,5-트리옥세인)을 들 수 있다.
단계 (o)에서 이용하기 위한 적합한 불활성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 부티로니트릴 및 메탄올(특히 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올)로부터 선택된다. 상기 불활성 유기 용매는 단계 (n)에서 반응 완료 후 반응 혼합물로 첨가된다. 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 불활성 유기 용매가 첨가되기 전에 반응 혼합물을 냉각하는 것이 필요할 수 있다.
단계 (o)에서 사용하는 적절한 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨(특히 수산화칼륨)이다. 단계 (o)에서의 염기의 첨가는 ZD6474의 포름산염을 ZD6474의 유리 염기로 전환한다.
단계 (o)에서의 불활성 유기 용매가 테트라하이드로퓨란 및 부티로니트릴로부터 선택될 경우, ZD6474 생성물은 수상으로부터 유기상으로 효과적으로 이동된다. 그 이유는 일단 제조되면 ZD6474의 유리 염기가 불활성 유기 용매 중에서 주로 가용성이기 때문이다(반면에 ZD6474의 포름산염은 수상에 가용성이다). 단계 (o)에서 사용되는 불활성 유기 용매가 메탄올인 경우, ZD6474의 유리 염기는 전형적으로 반응 혼합물로부터 직접 결정화된다. 염기가 수산화칼륨인 경우, 이것은 포름산염이 완전히 메탄올 용매 중에 가용성이고 단리된 화합물 ZD6474를 오염시키지 않기 때문에 특히 유리하다. 이것은 또한 양호한 여과 특성을 가진 결정성 화합물을 제공한다. (이것은 무수물 형태, 메탄산(methanoate) 형태 또는 혼합 메탄산 수화물로서 단리될 수 있다). 따라서, 상기 방법의 단계 (o)는 특히 해당 방법이 대규모로 수행될 경우 이것이 ZD6474 생성물의 단리 및 정제를 도와 간편하게 하기 때문에 유리하다.
단계 (o)는 30 내지 70℃의 범위, 바람직하게는 40 내지 65℃의 범위, 더욱 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위의 온도에서 수행된다.
일 측면에 있어서, 본 발명의 제 7측면의 방법은 ZD6474의 유리 염기를 단리 및/또는 정제하는 단계 (p)를 포함할 수 있다. 단계 (p)는 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 ZD6474의 유리 염기를 단리 및/또는 정제하기 위한 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 단계 (o)에서 사용되는 불활성 유기 용매가 테트라하이드로퓨란 및 부티로니트릴로부터 선택될 경우, 상기 단계 (p)는
(p-1) 유기상으로부터 수상을 분액해서 제거하는 단계;
(p-2) 상기 유기상에 n-부틸 아세테이트를 주입하는 단계;
(p-3) 상기 유기상을 물로 세척하고 상기 유기상으로부터 수상을 분액해서 제거하는 단계;
(p-4) 상기 유기상에 테트라하이드로퓨란 및 n-부틸 아세테이트를 가하는 단계;
(p-5) 물 및 테트라하이드로퓨란을 실질적으로 제거하여 주로 n-부틸 아세테이트 중의 ZD6474의 현탁액을 얻도록 상기 유기상을 증류시키는 단계;
(p-6) ZD6474의 결정화를 완료시키는 단계; 및
(p-7) ZD6474를 회수하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 (p-1), (p-2) 및 (p-3)은 상기 유기상 중에 용해된 ZD6474 생성물로부터 포름산염 및 잔류 포름알데히드 또는 포름알데히드의 폴리머를 즉시 용이하게 제거하기 때문에 유리하다.
일 측면에 있어서, 단계 (p-1), (p-2), (p-3) 및 (p-4)는 각각 50 내지 65℃의 범위, 바람직하게는 55 내지 65℃의 범위, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 수행된다.
전형적으로, 단계 (p-1), (p-2) 및 (p-3)은 각각 단계 (p-4)가 수행되기 전에 2회 반복될 수 있다.
단계 (p-5)는 단계 (p-1) 및 (p-3)에서 수상으로부터 분액된 유기상 중에 존재하는 어떠한 물 및 테트라하이드로퓨란도 실질적으로 제거한다. 증류는 약 90% w/w n-부틸 아세테이트를 함유하는 용매 조성물을 제공하도록 수행된다. 즉, 주로 n-부틸 아세테이트 중의 ZD6474의 용액은 약 90% w/w n-부틸 아세테이트를 함유하는 용매 조성물 중의 ZD6474의 용액이다. 전형적으로, 증류는 90 내지 110℃, 바람직하게는 90 내지 104℃ 범위의 내부 온도가 얻어질 때까지 바람직하게는 100 내지 110℃의 범위에서 수행된다. 단계 (p-5)의 증류는 바람직하게는 대기압에서(또는 감압하에, 하지만, 더욱 바람직하게는 주위 압력에서) 수행된다.
(p-6)에서 확실하게 하기 위해 "ZD6474를 결정화하는"이란 이용된 조건에서 결정화 공정이 완료되는 것을 의미하지만, 반응 혼합물 중의 ZD6474의 100%가 결정화되는 것을 의미하지는 않는다.
ZD6474의 유리 염기를 단리 및/또는 정제시키는 대안적인 단계 (p)는, 단계 (o)에서 사용된 불활성 유기 용매가 테트라하이드로퓨란인 경우, 이하의 단계 (p-8) 및 (p-9)를 포함할 수 있다:
(p-8) ZD6474의 결정화가 일어나도록 단계 (p-1) 후에 얻어진 유기상 중 ZD6474의 용액에 물을 가하는 단계; 및
(p-9) ZD6474를 회수하는 단계.
상기 단리 단계의 각각에 있어서, 그와 같이 형성된 결정성 고체는 소정의 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 회수될 수 있다. 회수된 결정성 고체는 이어서 필요한 경우 더욱 정제될 수 있고, 그 후 건조될 수 있다.
ZD6474 생성물을 단리하는 단계 (p)는 고수율(예를 들어 전형적으로 90% 이상의 수율) 및 고순도(예를 들어 전형적으로 99% 이상의 순도)로 ZD6474를 제공하기 때문에 유리하다. 또한, 단계 (p)는 보다 대규모로 용이하게 여과할 수 있는 ZD6474의 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 전술한 바와 같이 본 발명의 제 7측면의 방법에 따라 제조된 ZD6474는 더욱 정제될 수 있다. ZD6474의 추가의 정제는 문헌에 기재되어 있고/있거나 당업자에게 공지된 ZD6474를 단리 및/또는 정제하기 위한 소정의 적절한 단계 또는 절차를 포함할 수 있다. 대안적으로, ZD6474의 추가의 정제는 테트라하이드로퓨란, 물 및 부틸 아세테이트의 혼합물 중의 본 발명의 제 7측면의 방법에서 제조된 바와 같은 ZD6474의 현탁액을 가열 환류시키는 단계; 얻어진 혼합물을 50 내지 65℃ 범위의 온도(바람직하게는 약 60℃)까지 냉각시키는 단계; 수상과 유기상을 분액하는 단계; 및 상기 유기상을 여과시키는 단계를 포함할 수 있다. 여과액은 이어서 추가의 테트라하이드로퓨란 및 부틸 아세테이트과 배합될 수 있고, 얻어진 혼합물은 40 내지 -10℃의 범위, 바람직하게는 25 내지 0℃(바람직하게는 0 내지 10℃, 더욱 바람직하게는 약 5, 또 다른 실시형태에서는 약 25℃)의 온도로 냉각되기 전에 90 내지 110℃의 범위, 바람직하게는 90 내지 110℃(바람직하게는 100 내지 110℃의 범위)의 온도까지 가열되어 ZD6474의 슬러리를 제공할 수 있다. ZD6474는 이어서 임의의 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 회수되고, 필요에 따라 에틸 아세테이트로 세척될 수 있다. 이것은 상기 방법이 증류의 종점에서 물의 수준을 1% 이하로 저감시켜 ZD6474의 무수 형태가 생성되는 것을 확실하게 하기 때문에 유리하다.
대안적으로, 예를 들어, 단계 (o)에서 이용되는 불활성 유기 용매가 테트라하이드로퓨란인 경우, 단계 (p)는 이하의 단계를 포함할 수 있다:
(p-1) 유기상으로부터 수상을 분액하여 제거하는 단계;
(p-2) 상기 유기상을 여과시키는 단계;
(p-3) 상기 유기상에 n-부틸 아세테이트를 주입하는 단계;
(p-4) 상기 유기상을 물로 세척하고, 해당 유기상으로부터 수상을 분액하여 제거하는 단계;
(p-5) 상기 유기상에 테트라하이드로퓨란 및 n-부틸 아세테이트를 첨가하는 단계;
(p-6) 물 및 테트라하이드로퓨란을 실질적으로 제거하고 주로 n-부틸 아세테이트 중 ZD6474 의 현탁액을 제공하도록 상기 유기상을 증류시키는 단계;
(p-7) 추가의 테트라하이드로퓨란을 냉각·주입시키는 단계;
(p-8) ZD6474의 결정화는 완료시키는 단계; 및
(p-9) ZD6474를 회수하는 단계.
단계 (p-7)은 모액 중의 불순물을 가용화시킴으로써 얻어진 생성물의 품질을 향상시키므로 유리하다. 이것에 의해 단일 단계에서 조제의(Crude) API(Active Pharmaceutical Ingredient)의 생산을 정제된 API의 단리와 함께 단축시키는 것이 가능하다.
본 발명의 제8 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 ZD6474를 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure 112008027726398-pct00030
(g) 상기 화학식 VII의 화합물을 클로로벤젠, 트리플루오로톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠, 톨루엔 및 아니솔, 특히 아니솔 및 톨루엔으로부터 선택된 용매와 적절한 염기의 존재 하에 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 반응은
(g-1) 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물을 상기 용매 중의 상기 염소화제의 혼합물에 60 내지 90℃의 범위, 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 약 60분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써; 또는
(g-2) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 주위 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 약 90분의 시간에 걸쳐 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하고 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 약 1 시간 교반함으로써; 또는
(g-3) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 60 내지 110℃ 범위, 바람직하게는 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 약 15분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써
수행하는 것인 단계;
[화학식 VIII]
Figure 112008027726398-pct00031
(h) 단계 (g)에서 이용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VIII의 화합물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 동일계에서 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 VI]
Figure 112008027726398-pct00032
(j) 단계 (g) 및 (h)에서 이용되는 용매의 존재 하에 상기 화학식 VI의 화합물로부터 R1을 동일계에서 제거하여 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 IX]
Figure 112008027726398-pct00033
.
(l) 적절한 염기의 존재 하에 상기 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 X]
Figure 112008027726398-pct00034
(n) 상기 화학식 X의 화합물을 바람직하게는 수중에서 70 내지 90℃의 범위의 온도에서 포름산 및 포름알데히드 또는 포름알데히드의 폴리머와 반응시켜 상기 ZD6474의 포름산염을 형성하는 단계; 및
(o) 상기 ZD6474의 유리 염기를 형성하도록 테트라하이드로퓨란, 부티로니트릴 및 메탄올로부터 선택된 불활성 유기 용매 및 적절한 염기를 첨가하는 단계; 그리고 임의로
(p) 상기 ZD6474를 테트라하이드로퓨란, 물 및 부틸 아세테이트의 혼합물에서 추가 정제시켜 정제(tablet) 제조에 적합한 원하는 결정성 무수 형태를 수득하는 단계
를 포함하고, 이후, 필요한 경우, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 ZD6474는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 전환될 수 있는 것인, 상기 ZD6474의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제8 측면의 방법은 ZD6474가 대규모로 고순도·고수율로 제조될 수 있는 점에서 유리하다. 전형적으로, 본 발명의 제 7측면의 방법의 각 단계는 90% 이상의 수율로 진행된다.
본 발명의 제8 측면의 방법의 바람직한 측면은 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 및 제7 측면에서 기재한 바와 같이 개별의 단계와 관련해서 전술한 바와 같다. 특히, 본 발명의 제8 측면의 방법의 바람직한 측면은 예를 들어 본 발명의 제3, 제5, 제6 및/또는 제7 측면의 개별의 단계와 관련해서 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 제8 측면의 방법의 단계 (g), (h) 및 (j)는 모두 용매로서 톨루엔 및 염기로서 트리에틸아민 중에서 수행된다.
바람직하게는, R1이 벤질인 본 발명의 제8 측면의 방법의 단계 (j)에 있어서 벤질기를 동일계에서 제거하는 적절한 방법은 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 제8 측면의 방법의 단계 (l)에서 사용되는 염기는 탄산칼륨이고, 적절한 용매는 N-메틸피롤리돈이다.
본 발명의 제8 측면의 방법은 전형적으로 단계 (n) 및 (o)가 수행되기 전에 화학식 X의 화합물을 단리하는 단계 (m)을 포함한다. 바람직하게는, 단계 (m)는 전술한 바와 같이 수행될 수도 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제8 측면의 단계 (o)에 이용하기 위한 적절한 염기는 수산화칼륨이다.
바람직하게는, 본 발명의 제8 측면의 단계 (o)에 이용하기 위한 적절한 용매는 메탄올이다.
본 발명의 제8 측면의 방법은 ZD6474의 유리 염기를 단리 및/또는 정제하는 단계 (p)를 포함할 수 있다. 단계 (p)는 전술한 바와 같이 행할 수 있다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한 다음과 같은 비제한적인 실시예 및 데이터에 의해 이하에 설명한다:
(i) 증발은 진공 내에서 회전 증발에 의해 수행되었고, 후처리(work-up) 절차는 여과에 의해 건조제 등의 잔류 고형물을 제거한 후 수행되었다;
(ii) 수득량은 오로지 예시를 위해 부여되며 반드시 도달할 수 있는 최대값은 아니다;
(iii) 융점은 보정되지 않은 것이고 메틀러(Mettler) DSC820e를 이용해서 구하였다;
(iv) 최종 생성물의 구조는 핵(통상 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 수법에 의해 확인되었고; 양자 자기 공명 화학 변위값은 델타 스케일로 계측되었고, 피크 다중성은 다음과 같이 나타낸다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 브로드(broad); q, 사중선; quin, 오중선; 모든 샘플은 16 스캔, 펄스 반복 시간 10초, 제시된 용매 중 300K에서 Bruker DPX 400 ㎒ 상에 걸었다;
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 특정화되지 않았고 순도는 NMR 분석에 의해 평가되었다;
(vi) 화학 기호는 그들의 통상의 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 이용된다;
(vii) 이하의 약어가 사용되고 있다:
THF: 테트라하이드로퓨란
IPA: 이소프로판올
DMSO: 디메틸설폭사이드
TEDA: 트리에틸렌다이아민
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
NMP: N-메틸피롤리디논
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
v/v: 체적/체적비
w/w: 중량/중량비
w/v: 중량/체적비
실시예 1
1-( tert - 부톡시카보닐 )-4-(4- 메틸페닐설포닐옥시메틸 )-피페리딘(화학식 II의 화합물)의 제조
톨루엔(296 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(88.63 g)를 톨루엔(317 ㎖) 중의 에틸 이소니페코테이트(62.88 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 대기압에서 증류시켜, 최종 증류 온도 112℃로 하면서 증류액을 약 130㎖ 제거하였다. 다음에, 이 반응 혼합물에 톨루엔(220 ㎖) 중 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al, 톨루엔 중 65% w/w 용액, 161 g)를 약 60분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 0.5몰 로셀염(191 ㎖) 용액을 첨가하고, 수상을 40℃에서 분액하였다. 유기상을 15% w/v 염수(3 × 136 ㎖) 및 물(136 ㎖)로 세척하였다. 이 용액을 대기 온도에서 증류시켜, 최종 증류 온도 112℃로 하면서 증류액을 약 400㎖ 제거하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸렌다이아민(51.62 g)을 첨가하고 나서 톨루엔(416 ㎖) 중의 토실 클로라이드(87.90 g)를 약 60분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨(2N, 160 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분액 후, 물(80 ㎖), 구연산(0.5M, 80 ㎖) 및 물(80 ㎖)로 순차 세척하였다. 유기상을 최대 내부 온도 70℃에서 감압하에 농축시키고, 증류액을 약 600㎖ 회수하였다. 이 용액을 20℃까지 냉각시키고, 이소헥세인(160 ㎖)을 첨가하였다. 결정화가 일단 일어나면, 더욱 이소헥세인(320 ㎖)을 첨가하였다. 생성물을 40℃의 온도로 순환시키고, 그 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리하고 40℃에서 건조시켰다. 수득량: 127.9 g, 86.5 %; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 1.0-1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H) 3.85 (d, 1H), 4.0-4.2 (br s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.8 (d, 2H); 질량 스펙트럼 [ESI]: (MNa)+ = 392.
실시예 2
7- 벤질옥시 -4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 염산염(화학식 VI의 화합물의 염산염)의 제조
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(20.00 g)을 아니솔(190 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.74 g)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 불활성화하고, 15℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐 옥시염화인(14.12 g)을 주입하고 나서 세척액으로서 아니솔(10 ㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15분간 교반하고 나서 80℃까지 90분의 기간에 걸쳐서 가열하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 40분의 기간에 걸쳐 아니솔(20 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(16.8 g)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 90분간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 수득량: 26.9 g, 84%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 [ESI] (M+H)+ = 454.0591.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
바닐린산(vanillic acid)(200 g), 아세토나이트릴(600 ㎖) 및 N-에틸디이소 프로필아민(580 ㎖)의 혼합물을 가열환류시켰다. 다음에, 벤질 브로마이드(347 ㎖)를 3시간의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15시간 환류하에 유지하였다. 트리에틸아민(50 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 30분 동안 환류하에 유지시켰다. 아세토나이트릴(400 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 81℃까지 가열하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 45℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 결정화가 일어날 때까지 45℃에서 30분간 유지시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고 나서, 8℃까지 더욱 냉각시키고, 생성물인 (벤질 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조에이트)를 여과에 의해 단리시켰다. 고형물을 물(3 × 500 ㎖)로 세척하고 나서, 진공 하 45℃에서 건조시켰다. 수득량: 387 g, 93.4%; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 349.2.
벤질 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조에이트(78 g)를 다이클로로메테인(580 ㎖), 물(72 ㎖) 및 빙초산(288 ㎖)과 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하는 제어된 방식으로 진한 황산(108 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 진한 질산(17.5 ㎖)을 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 20℃에서 23시간 교반하였다. 하부의 수층을 제거하고, 유기층을 물(290 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분액하고, 대기압에서 270㎖까지 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 45℃에서 이소프로판올(750 ㎖)을 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 40℃까지 가열하고, 이 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 20℃까지, 이어서 5℃까지 냉각시키고 나서, 실온에서 1시간 유지하였다. 생성물인 (벤질 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-나이트로벤조에이트)를 여과에 의해 단리하고 이소프로판올(200 ㎖)로 세척 후, 25℃ 미만에서 건조시켰다. 수득량: 78.4 g, 89.6%; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 394.1.
벤질 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-나이트로벤조에이트(77 g)를 아세토나이트릴(882 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 디티오나이트(160.5 g)를 첨가하고, 온도를 25℃로 조절하였다. 이어서, 25℃의 온도를 유지하면서 물(588 ㎖)을 첨가하였다. 환원 동안 8.8 M 수산화나트륨을 이용해서 pH를 6으로 유지하였다. 다음에, 얻어진 슬러리를 65℃로 가열하고, 하부의 수상을 제거하였다. 그 후, 진한 염산(35% w/w, 7.25 ㎖)을 첨가하였다. 이 슬러리를 40℃까지 냉각하고 나서, 20℃까지 냉각하였다. 수산화나트륨 용액(47% w/w, 12.4 ㎖)을 첨가하고, 이 슬러리를 0℃까지 냉각시켰다. 다음에, 생성물인 (벤질 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트)를 여과에 의해 단리하고, 물(2 × 196 ㎖)로 세척한 후, 진공 하 40℃에서 건조시켰다. 수득량 : 66.2 g, 92.4%; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 364.1.
벤질 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트(5.55 kg), 폼아미딘 아세테 이트(2.2 kg) 및 이소부탄올(33.3 ℓ)을 혼합하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 97℃까지 가열하고, 이 온도에서 6시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 25℃까지 냉각시키고 나서, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 생성물인 (7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온)은 여과에 의해 단리시키고, 이소부탄올(6.1 ℓ)로 세척하고 40 내지 45℃의 온도에서 진공 오븐 속에서 건조시켰다. 수득량: 4.25 kg, 98%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트 럼 (M+H)+ = 283.1.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온 출발 물질은 추가로 다음과 같이 제조하였다:
바닐린산(20 g), 아세토나이트릴(60 ㎖) 및 N-에틸디이소프로필아민(58 ㎖)의 혼합물을 가열환류시켰다. 다음에, 벤질 브로마이드(34.7 ㎖)을 15분 내에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 약 10시간 유지시켰다. 트리에틸아민(5 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 환류하에 더욱 30분 동안 유지시켰다. 아세토나이트릴(40 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 45℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 결정화가 일어날 때까지 45℃에서 유지시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고 나서, 더욱 8℃까지 냉각시키고, 생성물인 (벤질 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조에이트)를 여과에 의해 단리시켰다. 고형물을 물(3 × 50 ㎖)로 세척한 후, 진공 하 45℃에서 건조시켰다. 수득량: 38.7 g, 93%; NMR 스펙트 럼 (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6-7.7 (m, 2H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 349.2.
벤질 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤조에이트(135 g)를 다이클로로메테인(339 ㎖) 중에 용해시켰다. 빙초산(175.5 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 진한 황산(151.6 g)을 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 15분 내에 진한 질산(61.6 g)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 3시간 교반하였다. 하부의 수층을 제거하고, 유기층을 물(2 × 168 ㎖)로 2회 세척하였다. 이 유기층을 대기압에서 증류시켜 다이클로로메테인(186 ㎖)을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 40℃에서 이소프로판올(339 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 15분간 유지시켰다. 얻어진 현탁액을 이어서 30분 내에 20℃까지 냉각시키고 나서, 5℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 유지시켰다. 생성물인 (벤질 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-나이트로벤조에이트)를 여과에 의해 단리하고, 이소프로판올(336 ㎖)로 세척한 후, 25℃ 미만에서 건조시켰다. 수득량: 135.7 g, 89.6%; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.9 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H), 7.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 394.1.
벤질 4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-나이트로벤조에이트(90 g)를 아세토나이트릴(660 g)에 주입하였다. 이 용액에 85% 나트륨 디티오나이트(75 g)를 첨가하고, 이 온도를 20℃로 조절하였다. 다음에, 물(516 g)을 첨가하고, 20℃에서 온도를 유지시켰다. 이어서, 얻어진 슬러리를 65℃까지 가열하고, 30분간 교반하였다. 나트륨 디티오나이트(75 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 더욱 30분간 교반하였다. 하부의 수상을 제거하고 나서, 진한 염산(33% w/w, 12.48 g)을 첨가하여 pH를 1보다 작게 조정하였다. 이 현탁액을 1시간 유지하였다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 30분간 냉각시키고, 수산화나트륨 용액(20% w/w, 59.29 g)을 첨가하여 pH를 10으로 하였다. 이 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 1시간 교반하였다. 생성물인 (벤질 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트)를 여과에 의해 단리하고, 물(2 × 222 ㎖)로 2회 세척하고 나서, 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수득량: 78.81 g, 95%; NMR 스펙트럼 (CDCl3) 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 10H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 364.1.
벤질 2-아미노-4-(벤질옥시)-5-메톡시벤조에이트(80.0 g), 폼아미딘 아세테이트(32.0 g) 및 이소부탄올(480 ㎖)을 혼합하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 97℃까지 가열하고, 이 온도에서 6시간 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 적어도 1시간에 걸쳐서 25℃까지 냉각시키고 나서, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 생성물인 (7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온)을 여과에 의해 단리하고, 이소부탄올(64.2 g)로 세척하고 진공로 속 40 내지 45℃에서 건조시켰다. 수득량: 60.8 g, 98%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 3.9 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 283.1.
실시예 3
7- 벤질옥시 -4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 염산염(화학식 VI의 화합물의 염산염)의 제조
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(20.00 g)을 톨루엔(190 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.74 g)과 함께 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 불활성화하고, 15℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 옥시염화인(19.8 g)을 15분의 기간에 걸쳐 주입한 후 세정액으로서 톨루엔(10 ㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 15분간 교반하고 나서 80℃까지 90분의 기간에 걸쳐서 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 톨루엔(40 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린의 용액을 40분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 세정액으로서 톨루엔(10 ㎖)을 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 여과 케이크를 물(2 × 40 ㎖)로 2회 세척하였다. 수득량: 34.37 g, 87%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6, CD3COOD) 4.0 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 질량 스펙트럼 [ESI] (M+H)+ = 454.0591.
실시예 4
7-히드록시-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 트리플루 오로아세트산염(화학식 IX의 화합물의 트리 플루오로아세트산염)의 제조
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(100 g), 트리에틸아민(59.3 ㎖) 및 톨루엔(650 ㎖)을 용기 속에 주입하고 질소로 불활성화시켰다. 이 내용물을 40℃까지 가열하고, 질소로 불활성화된 용기 속에서 73℃로 유지된 톨루엔(400 ㎖) 중의 옥시염화인(97.7 g)의 용액에 약 40분의 기간에 걸쳐서 유지시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 약 73℃의 온도에서 약 90분의 기간에 걸쳐 유지시켰다. 4-브로모-2-플루오로아닐린(84.1 g)을 톨루엔(250 ㎖) 중에 용해시키고 상기 반응 혼합물에 73℃에서 주입하고, 이 온도에서 약 4시간 교반 유지시켰다. 다음에, 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(350 ㎖)을 73℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 73℃에서 6시간 교반하고 나서, 60℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 물(1750 ㎖)을 첨가하고, 온도를 60℃에서 약 30분간 유지하고 나서, 70℃로 가온하고, 70℃에서 약 22시간 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물(200 ㎖)로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 120 g, 93%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); 질량 스펙트 럼 (M+H)+ = 454.0591.
실시예 5
7-히드록시-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 트리플루 오로아세트산염(화학식 IX의 화합물의 트리 플루오로아세트산염)의 제조
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(15 g), 트리에틸아민(9.0 ㎖) 및 톨루엔(90 ㎖)을 용기에 주입하고, 질소로 불활성화시켰다. 이 내용물을 분위기에 유지하고, 질소로 불활성화된 용기 속에 73℃에서 유지된 톨루엔(60 ㎖) 중의 옥시염화인(14.7 g)의 용액에 약 40분의 기간에 걸쳐 주입하였다. 이것을 톨루엔(7.5 ㎖)으로 라인세척하고 나서, 이 반응 혼합물을 약 90분의 기간에 걸쳐 약 73℃의 온도에서 유지시켰다. 4-브로모-2-플루오로아닐린(12.6 g)을 톨루엔(30 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 73℃에서 주입하고, 이 온도에서 약 4시간 교반 유지하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산(60 ㎖)을 이 반응 혼합물에 73℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 73℃에서 6시간 교반하고 나서, 60℃까지 냉각시켰다. 물(10.5 ㎖) 중 수산화칼륨(48-50% w/w, 16.1 ㎖)을 대략 30분에 걸쳐 주입하고 나서, 60℃에서 1시간 유지시켰다. 이 반응 혼합물에 물(180 ㎖)을 대략 70분에 걸쳐 첨가하고 나서, 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 트리플루오로아세트산 염 시드(seed)(0.13 g)를 첨가하였다. 이 배취(batch)를 60℃에서 약 60분간 유지하고 나서, 물(60 ㎖)을 대략 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 대략 2시간 유지하고 나서 20℃까지 냉각시키고 생성물을 여과에 의해 단리하고 톨루엔(50 ㎖) 및 메탄올/물(1:10, 50　㎖)로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 22 g, 89%; NMR 스펙 트럼 (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); 질량 스 펙트럼 (M+H)+ = 454.0591.
실시예 6
7-히드록시-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 염화 수소염(화학식 IX의 화합물의 염화 수소염)의 제조
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(30.00 g)을 트리에틸아민 염산염(2.99 g), 아니솔(285 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(20.71 g)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 불활성화하고 15℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 옥시염화인(21.4 g)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고 나서, 아니솔(30 ㎖) 세정액을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 15℃에서 15분간 교반하고 나서, 90분의 기간에 걸쳐서 80℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아니솔(15 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(25.2 g)을 25분의 기간에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화 수소 수용액(35% w/w, 122 ㎖) 및 아세트산(198 ㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 교반하고 나서 아니솔층을 제거하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 여과에 의해 고형물을 단리하였다. 수득량: 13.9 g, 54%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 454.0591.
실시예 7
7-히드록시-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 염화 수소 염(화학식 IX의 화합물의 염화 수소염)의 제조
옥시염화인(6.0 ㎖)을 톨루엔(105 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸린-4-온(10.0 g) 및　N,N-디이소프로필에틸아민(7.45㎖)의 교반 슬러리에 20℃에서 60분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반한 후, 해당 반응 혼합물을 90분의 기간에 걸쳐서 73℃로 가열하고 나서 이 온도에서 더욱 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 톨루엔(20 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(8.4 g)을 첨가하고 나서, 톨루엔 세정액(5 ㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(35㎖, 3.5 vol)을 73℃에서 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 물(175 ㎖)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 68℃까지 가온하고, 이 온도에서 8시간 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과해서 물(20 ㎖)로 세척하였다. 수득량: 11.56 g, 90%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 4.0 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 454.0591.
실시예 8
7-히드록시-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린의 트리플루오로아세트산 염(화학식 IX의 화합물의 트리 플루오로아세트산 염)의 제조
73℃에서 톨루엔(105 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-다이하이드로퀴나졸 린-4-온(10.0 g) 및 트리에틸아민(5.9 ㎖)의 교반된 슬러리에 옥시염화인(6.0 ㎖)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 톨루엔(20 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(8.4 g)을 73℃에서 첨가하고 나서, 톨루엔 세정액(5 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(35 ㎖, 3.5 vol)을 73℃에서 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 그 온도에서 더욱 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 물(175 ㎖)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 68℃까지 가온하고 그 온도에서 8시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 20℃까지 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 생성물을 여과하고 물(20 ㎖)로 세척하였다. 수득량: 11.24 g, 87%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 8.72 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.76-7.73 (1H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.25 (1H, s), 3.97 (3H, s); 질량 스펙 트럼 (M+H)+ = 454.0591.
실시예 9
7-(1- tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일메톡시 )-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린(화학식 X의 화합물)의 제조
7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(100 g) 및 탄산칼륨(113.8 g)을 N-메틸피롤리디논(1070 ㎖)에 현탁시키고, 10분간 교반한 후, 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(152.2 g)을 첨가하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 95℃까지 4시간 동안 가열하고 70℃까지 냉각시켰 다. 이어서, 물(1922 ㎖)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 73℃에서 1시간 유지하고 나서, 40℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 이 생성물을 물(549 ㎖)로 세척하고, 얻어진 슬러리를 50℃에서 에틸 아세테이트(549 ㎖)로 1시간 세척하고 나서, 에틸 아세테이트(275 ㎖)로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 137 g, 86%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 [ESI] (M+H)+ = 561-563.
실시예 10
7-(1- tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일메톡시 )-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린(화학식 X의 화합물)의 제조
7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(5.0 g) 및 탄산칼륨(5.7 g)을 N-메틸피롤리디논(53.5㎖)에 현탁시키고, 10분간 교반하였다. 이어서, 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(7.6 g)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 95℃까지 가열하고 그 온도에서 3.5시간 교반한 후, 70℃까지 도로 냉각시켰다. 이소프로판올(25 ㎖)을 첨가하고 나서 물(75 ㎖)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 73℃에서 1시간 교반하고 40℃까지 냉각시키고 나서, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 이 생성물을 물(27.4 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 6.72 g, 87.2%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 [ESI] (M+H)+ = 561-563.
실시예 11
7-(1- tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일메톡시 )-4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시퀴나졸린(화학식 X의 화합물)의 제조
7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(9.7 g), 수산화나트륨(47% w/w, 5.0㎖) 및 아도겐(Adogen)(등록상표) 464 (1.5 g)을 물(50 ㎖)에 교반하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 톨루엔(35 ㎖) 중의 용액으로서 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(10.0 g)을 첨가하고, 70℃까지 18시간 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 다음에, 생성물을 톨루엔(20 ㎖)으로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 8.72 g, 77%; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 [ESI] (M+H)+ = 561-563.
실시예 12
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(100 g), 물(80 ㎖), 포름산 (120 ㎖) 및 수성 포름알데히드(38% w/w, 28.2 g)를 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 용기에 첨가하고 질소로 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 90분의 기간에 걸쳐서 가열하고 이 온도에서 5시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(500 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃까지 가온하고, 수산화나트륨(47% w/w, 265 ㎖)을 첨가하고 나서, 물(60 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 분액하여 따라버렸다. 유기상을 60℃로 조절하고 물(300 ㎖) 및 부틸 아세테이트(300 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 15분간 교반하고 나서, 수상을 분액하여 따라버렸다. 이어서, 유기상에 물(400 ㎖)을 첨가하고 60℃에서 15분간 교반하고 나서, 수상을 분액하고 따라버렸다. 유기상에 부틸 아세테이트(300 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)을 첨가하고, 주위 압력에서 증류시켰다. 내용물 온도가 104℃에 도달한 경우 증류를 중지시켰다. 이어서, 얻어진 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 2시간 유지한 후, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 생성물을 부틸 아세테이트(300 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 76.7 g, 90.6%; NMR 스 펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 13
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(35.0 g), 물(28 ㎖), 포름산 (42 ㎖) 및 수성 포름알데히드(37% w/w, 8.2 g)를 오버헤드 교반기(overhead stirrer), 환류 응축기가 장착된 용기에 첨가하고 질소로 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 5시간 교반시켰다. 다음에, 이 반응 혼합물을 40℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(175 ㎖)을 첨가하였다. 수산화나트륨(47% w/w, 61.9 ㎖)을 40℃에서 첨가하고 나서 물(21 ㎖)을 첨가하였다. 다음에, 수상을 분액하고 따라버렸다. 물(420 ㎖)을 상기 유기상에 40℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 얻어진 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 얻어진 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물을 물(175 ㎖)로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 27.1 g, 91.4 %; NMR 스펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 14
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(100 g), 물(80 ㎖), 포름산 (120 ㎖) 및 수성 포름알데히드 (37% w/w, 26.7 g)를 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 용기에 첨가하고, 질소로 퍼지하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 80℃까지 90분의 기간에 걸쳐서 가열하고, 이 온도에서 5시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 메탄올(800 ㎖)을 첨가하고 나서, 수산화칼륨(49% w/w, 228 ㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 슬러리를 20℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 얻어진 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물을 수성 메탄올(2:1 메탄올:물, 300 ㎖)로 2회 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 79.6 g, 94%; NMR 스펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, 1), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 15
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(100 g), 물(45 ㎖), 포름산 (120 ㎖) 및 수성 포름알데히드(37% w/w, 101.8 g)를 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 용기에 첨가하고, 질소로 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 90분의 기간에 걸쳐서 가열하고, 이 온도에서 5시간 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 메탄올(800 ㎖)을 첨가하고 나서 수산화칼륨(49% w/w, 228 ㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 2시간 냉각시키고 나서 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 생성물을 수성 메탄올(2:1 메탄올:물, 300 ㎖)로 2회 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 79.6 g, 94%; NMR 스펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 16
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(36 g @ 100%w/w), 물(16 ㎖), 포름산 (44 ㎖) 및 수성 포름알데히드(37% w/w, 36.4 g)를 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 용기에 첨가하고 질소로 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 90분의 기간에 걸쳐서 가열하고, 이 온도에서 7시간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 메탄올(376 ㎖)을 첨가하고 나서, 수산화칼륨(49% w/w, 86 ㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 슬러리를 ZD6474(메탄올레이트 형태, 300 mg)와 함께 파종하고, 20℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 얻어진 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물을 수성 메탄올(80:20 메탄올: 물, 67 ㎖)로 2회 세척하고, 분위기 온도에서 건조시켰다. 수득량: 32.4 g, 95%; NMR 스펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 17
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
실시예 9에 기재된 바와 같이 제조된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(100 g)을 테트라하이드로퓨란(500 ㎖), 물(250 ㎖) 및 부틸 아세테이트(400 ㎖)에 현탁시키고 가열 환류시켜 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 수상을 분액하여 따라버리고 유기상을 여과하였다. 유기 여과액에 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 및 부틸 아세테이트(600 ㎖)를 첨가하고 나서, 내부 온도 106℃에 도달할 때까지 주위 압력에서 가 열 증류시켰다. 다음에, 얻어진 슬러리를 5℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 91.8g, 91.8%; NMR 스펙트럼 (피리딘-d5) 1.49 (2H, m), 1.75-1.90 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, d), 7.38 (1H, ddd), 7.49 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, t), 7.89 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.37 (1H, s); 질량 스펙트럼 (M+H)+ = 475.
실시예 18
4-(4- 브로모 -2- 플루오로아닐리노 )-6- 메톡시 -7-(1- 메틸피페리딘 -4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 ( ZD6474 )의 제조
7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(40 g), 물(16 ㎖), 포름산 (43 ㎖) 및 수성 포름알데히드 (37% w/w, 33 ㎖)를 오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 용기에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 81℃까지 가열하고, 이 온도에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(178 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 40℃까지 조절하고 수산화칼륨(49% w/w, 84 ㎖)을 첨가하고 나서 물(22 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 분액하여 따라버렸다. 유기상을 60℃로 조절하고, 물(107 ㎖) 및 부틸 아세테이트(107 ㎖)를 첨가하였다. 수상을 분액하여 따라버리고, 유기상을 여과한 후, 테트라하이드로퓨란(18 ㎖) 세정액을 통과시켰다. 여과액의 온도를 60℃로 조절하고, 부틸 아세테이트(107 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 압력에서 증류시켰다. 내용물의 온도가 106℃에 도달한 경우 증류를 중지시켰다. 얻어진 슬러리를 65℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(107 ㎖)을 첨가하였다. 이 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1시간 유지시키고 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(72 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 24.82 g, 80.3%.
실시예 19: 무수 ZD6474 의 X-선 분말 회절
본 발명의 방법들은 ZD6474의 무수 형태를 합성한다. ZD6474의 무수 형태는 X-선 분말 회절에 의해 특징화되고, CuKα 방사선을 이용해서 이하의 2가지 쎄타값, 즉 15.0°및 21.4°중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 한다. ZD6474의 무수 형태는 도 1에 나타낸 바와 같이 CuKα X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 가장 두드러진 피크가 표 1에 표시되어 있다.
ZD6474 의 무수 형태에 대한 10개의 가장 두드러진 X-선 분말 회절 피크
각도 2- 쎄타 (°2θ) 강도 계수치 상대 강도
15.0 100 vs
21.4 92.8 vs
23.3 63.7 vs
20.7 48.3 vs
18.9 40.4 vs
18.1 40.1 vs
23.7 39.2 vs
8.3 28.9 vs
22.1 25.9 vs
29.5 23.2 s
vs = 매우 강함; s = 강함
% 상대 강도* 정의
25 - 100 vs (매우 강함)
10 - 25 s (강함)
3 - 10 m (중간)
1 - 3 w (약함)
* 상대 강도는 고정된 슬릿으로 측정된 회절패턴으로부터 유도됨.
분석기기: 석영을 이용해서 검정된 지멘스(Siemens) D5000.
X-선 분말 회절 스펙트럼은 지멘스 단일 실리콘 결정(SS: Siemens single silicon crystal) 웨이퍼 장착대 상에 결정성 ZD6474 재료를 탑재시키고, 해당 샘플을 현미경 슬라이드를 이용해서 박층으로 퍼지게 함으로써 구한다. 상기 샘플을 분당 30회전으로 방사하고(계수 통계를 향상시키기 위하여), 1.5406 Å의 파장을 가진 CuKα 방사선을 이용해서 40kV 및 40mA에서 작동되는 구리제의 긴 미세 포커스 관(copper long-fine focus tube)에 의해 발생된 X선으로 조사한다. 평행하게 조준된 X선원을 V20에 설치된 자동 가변 발산 슬릿을 통과시키고, 반사된 방사선을 2㎜ 반산란(antiscatter) 슬릿 및 0.2 ㎜ 검출기 슬릿을 통해 향하게 한다. 샘플을 쎄타-쎄타 모드에서 2° 내지 40° 2-쎄타 범위에 대하여 0.02° 2-쎄타 증분 당 1초 동안 노출시킨다(연속 스캔 모드). 가동 시간은 31분 및 41초이다. 상기 기기는 검출기로서 신틸레이션 계수기를 장착하고 있다. 제어 및 데이터 수집은 Diffract + 소프트웨어로 작동되는 델 옵티플렉스(Dell Optiplex) 686NT 4.0 워크스테이션을 이용한다. X-선 분말 회절의 당업자라면 피크의 상대 강도는 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 불균일 종횡비 및 크기 30 ㎛ 이상의 이득에 의해 영향받을 수 있는 것을 알 수 있을 것이다. 당업자라면 또한 반사 위치는 샘플이 회절기에 놓인 정확한 높이 및 회절기의 제로 검정에 의해 영향받을 수 있는 것을 알 수 있을 것이다. 샘플의 표면 평면도도 작은 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 제시된 회절 패턴 데이터는 절대치로서 취해진 것은 아니다.
X-선 분말 회절에 대한 더 많은 정보에 대해서는, 독자는 문헌들[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures]을 참조할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 가로축에 2쎄타 값을 플롯하고, 세로축에 상대 라인 강도(계수치)를 플롯하여, 무수 ZD6474에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물로부터 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 IIa]
    Figure 112013067279155-pct00035
    [식 중, R은 적절한 설포네이트 에스테르임]
    [화학식 III]
    Figure 112013067279155-pct00036
    (a) 상기 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물을 톨루엔 또는 크실렌의 존재 하에 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜, 톨루엔 또는 크실렌, tert-부탄올 및 하기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure 112013067279155-pct00037
    (b) 상기 제1 혼합물로부터 tert-부탄올을 실질적으로 제거하는 단계;
    (c) 상기 화학식 IV의 화합물을 톨루엔 또는 크실렌의 존재 하에 적절한 환원제와 동일계에서(in situ) 반응시켜, 톨루엔, 알코올 부산물을 포함하는 환원 부산물 및 하기 화학식 V의 화합물을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    [화학식 V]
    Figure 112013067279155-pct00038
    (d) 상기 제2 혼합물로부터 상기 알코올 부산물을 실질적으로 제거하는 단계; 및
    (e) 적절한 염기 및 톨루엔의 존재 하에 설포네이트 에스테르를 형성하도록 상기 화학식 V의 화합물을 적절한 설폰화제와 동일계에서 반응시켜, 상기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인, 상기 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물이고, 상기 단계 (e)의 설폰화제가 토실 클로라이드인 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112013067279155-pct00039
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 III의 (C1-C6)알킬-4-피페리딘카복실레이트 화합물이 에틸 4-피페리딘카복실레이트인 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 환원제는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 환원제가 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (e)에서, 상기 염기가 트리에틸렌다이아민인 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물을 단리하는 단계 (f)를 더 포함하는 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 (f)는 톨루엔 및 이소헥산 용매계를 이용하는 결정화를 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure 112013067279155-pct00040
    [식 중, R1은 산 불안정성 보호기(acid labile protecting group)임]
    [화학식 VII]
    Figure 112013067279155-pct00041
    (g) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재 하에 상기 화학식 VII의 화합물을 적절한 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 반응은
    (g-1) 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물을 상기 용매 중의 상기 염소화제의 혼합물에 60 내지 90℃의 범위의 온도에서 60분±30분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써; 또는
    (g-2) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 주위 온도에서 15분±7.5분의 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 90분±45분의 시간에 걸쳐 70 내지 90℃ 범위의 온도에서 가열하고 상기 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간±30분 동안 교반함으로써; 또는
    (g-3) 상기 염소화제를 상기 용매 중의 상기 화학식 VII의 화합물과 상기 염기의 혼합물에 60 내지 110℃ 범위의 온도에서 15분±7.5분의 시간에 걸쳐 첨가함으로써
    수행하는 것인 단계; 및
    [화학식 VIII]
    Figure 112013067279155-pct00042
    (h) 단계 (g)에서 사용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VIII의 화합물을 4-브로모-2-플루오로아닐린과 동일계에서 반응시켜, 상기 화학식 VI의 화합물의 염산염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (g) 및 (h)는 모두 톨루엔 중에서 수행하는 것인 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 (g)에 이용되는 염소화제가 옥시염화인인 제조 방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 (g)에서 이용되는 염기는 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물을 단리하는 단계 (i)를 더 포함하는 제조 방법.
  14. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure 112013067279155-pct00043
    [화학식 IX]
    Figure 112013067279155-pct00044
    [식 중, R1은 산 불안정성 보호기임]
    제9항에 따른 제조 방법을 수행함으로써 상기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    [화학식 VI]
    Figure 112013067279155-pct00045
    (j) 단계 (g) 및 (h)에서 이용된 용매의 존재 하에 상기 화학식 VI의 화합물로부터 R1을 동일계에서 제거하여, 상기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, R1은 벤질이고, 단계 (j)에서 벤질기는 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 동일계에서 제거하는 것인 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, R1은 벤질이고, 벤질기는 트리플루오로아세트산의 존재 하에 제거하고, 상기 화학식 IX의 화합물은 수산화칼륨의 첨가 또는 수산화나트륨과 물의 첨가에 의해 트리플루오로아세트산 염으로 전환하는 것인 제조 방법.
  17. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure 112013067279155-pct00046
    [식 중, R1은 산 불안정성 보호기임]
    [화학식 IX]
    Figure 112013067279155-pct00047
    제13항에 따른 제조 방법을 행함으로써 상기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    [화학식 VI]
    Figure 112013067279155-pct00048
    (k) 상기 화학식 VI의 화합물로부터 R1을 제거하여 상기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 상기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, R1은 벤질이고, 단계 (k)에서 벤질기는 적절한 수소화제와의 반응에 의해 제거하는 것인 제조 방법.
  19. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure 112013067279155-pct00049
    [식 중, R1은 산 불안정성 보호기임]
    [화학식 X]
    Figure 112013067279155-pct00050
    .
    제14항에 따른 제조 방법을 수행함으로써 상기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    [화학식 IX]
    Figure 112013067279155-pct00051
    (l) 상기 화학식 IX의 화합물을 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    [화학식 II]
    Figure 112013067279155-pct00052
    를 포함하는, 상기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 단계 (l)에서 사용되는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물을 단리하는 단계 (m)을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  22. 하기 화학식 IX의 화합물인 7-히드록시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린으로부터 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 IX]
    Figure 112013067279155-pct00053
    [화학식 X]
    Figure 112013067279155-pct00054
    .
    (l) 적절한 염기의 존재 하에 상기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계; 및
    [화학식 II]
    Figure 112013067279155-pct00055
    (m) 상기 화학식 X의 화합물을 단리하는 단계로서,
    (m-1) 물을 첨가하여 상기 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 상기 화학식 X의 화합물을 회수하며, 그리고 상기 화학식 X의 화합물을 물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃의 범위의 온도에서 세척함으로써; 또는
    (m-2) 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택된 알코올을 첨가하여 상기 화학식 X의 화합물을 결정화하고, 상기 화학식 X의 화합물을 회수하며, 그리고 상기 화학식 X의 화합물을 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택된 알코올의 혼합물로, 이어서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토나이트릴로부터 선택된 용매로 25 내지 55℃의 범위의 온도에서 세척함으로써
    수행하는 것인 단리 단계
    를 포함하는, 상기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 (l)에서 사용되는 염기는 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  24. 제19항 또는 제22항에 있어서, 단계 (l)에서 사용되는 상기 화학식 II의 화합물은 제1항에 따른 제조 방법에 따라 제조한 것인 제조 방법.
  25. 하기 화학식 X의 화합물로부터 하기 화합물 ZD6474인 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [ZD6474]
    Figure 112013067279155-pct00056
    .
    [화학식 X]
    Figure 112013067279155-pct00057
    (n) 상기 화학식 X의 화합물을 포름산 및 포름알데히드 또는 포름알데히드의 폴리머와 반응시켜 상기 ZD6474의 포름산염을 형성하는 단계;
    (o) 상기 ZD6474의 유리 염기를 형성하도록 불활성 유기 용매 및 적절한 염기를 첨가하는 단계
    를 포함하는, 상기 ZD6474의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 단계 (n)는 70 내지 90℃의 범위의 온도의 물 중에서 수행하는 것인 제조 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 단계 (o)에서 이용되는 불활성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 부티로니트릴 및 메탄올로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, 단계 (o)에서 이용되는 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택하는 것인 제조 방법.
  29. 제25항에 있어서, 단계 (n)에서 이용되는 상기 화학식 X의 화합물은 제19항 또는 제22항에 따른 제조 방법에 따라 제조한 것인 제조 방법.
  30. 제25항 또는 제26항에 있어서, 테트라하이드로퓨란, 물 및 부틸 아세테이트의 혼합물 중에서 ZD6474를 추가 정제하여 결정성 무수 형태를 제공하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  31. 제9항에 있어서, 단계 (h) 이후에, 염산염의 형태로 얻어진 상기 화학식 VI의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태(alternative salt)로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  32. 제14항에 있어서, 단계 (j) 이후에, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있으며, 그리고 염 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  33. 제17항에 있어서, 단계 (k) 이후에, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있으며, 그리고 염 형태로 얻어진 상기 화학식 IX의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  34. 제19항에 있어서, 단계 (l) 이후에, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있으며, 그리고 염 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  35. 제22항에 있어서, 단계 (m) 이후에, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 염 형태로 전환될 수 있으며, 그리고 염 형태로 얻어진 상기 화학식 X의 화합물은 유리 염기로 또는 대체 염의 형태로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  36. 제25항에 있어서, 단계 (o) 이후에, 유리 염기의 형태로 얻어진 상기 ZD6474는 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 것인 제조 방법.
  37. 하기 화학식 VII의 화합물로부터 하기 화학식 X의 화합물인 7-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메톡시)-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure 112013067279155-pct00059
    [식 중, R1은 산 불안정성 보호기임]
    [화학식 X]
    Figure 112013067279155-pct00060
    .
    제17항에 따른 제조 방법을 수행함으로써 상기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    [화학식 IX]
    Figure 112013067279155-pct00061
    (l) 상기 화학식 IX의 화합물을 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
    [화학식 II]
    Figure 112013067279155-pct00062
    를 포함하는, 상기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
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