CN115073344B - 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种R‑(1‑叔丁氧羰基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸的制备方法及其应用，所述制备方法包括以下步骤：丙二酸与R‑Boc‑脯氨醛在碱性有机溶剂中，在催化剂吡咯烷或四甲基胍的催化下，反应得到R‑(1‑叔丁氧羰基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸。本发明的制备方法，能够保证高收率得到产物，反应过程中消旋现象的发生大大降低，产物中R构型的产物含量高，利用制备得到的R‑(1‑叔丁氧羰基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸制备R‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸，无需经历R‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸乙酯中间体的制备，原料易得，成本低，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用。
背景技术
喹唑啉或喹啉类抗癌药物衍生物在临床上的应用越来越广泛，因此其中间体的合成与创新也变得越来越重要。其中(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸属于脯氨酸衍生物，是抗肿瘤创新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体片段。结构式如下：
目前其主要合成路线有三条：
第一种是WO2017186140A1中公开的如下合成路线：
第二种是CN108314639B中公开的如下合成路线：
第三种是CN111018767A中公开的如下合成路线：
上述三条路线中R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成中都经历了丙烯酸乙酯的中间体，其原料为乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或者磷酰基乙酸三乙酯，价格较贵。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用。本发明的制备方法，能够保证高收率得到产物，反应过程中消旋现象的发生大大降低，产物中R构型的产物含量高，利用制备得到的R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸制备R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，无需经历R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯中间体的制备，原料易得，成本低。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
丙二酸与R-Boc-脯氨醛在碱性有机溶剂中，在催化剂吡咯烷或四甲基胍的催化下，反应得到R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸。
在本发明中，催化剂吡咯烷或四甲基胍的存在，能够大大降低消旋现象的发生，使得丙二酸与R-Boc-脯氨醛反应生成R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸，并且具有较高的反应收率。
优选地，所述催化剂与R-Boc-脯氨醛的摩尔比为0.01-0.5:1，例如0.01:1、0.03:1、0.05:1、0.08:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1或0.5:1。
优选地，所述碱性有机溶剂为吡啶、吗啉或哌嗪中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性有机溶剂与R-Boc-脯氨醛的质量比为3-10:1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
优选地，所述反应的温度为40-80℃，例如40℃、45℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
优选地，所述反应的时间为2-24小时，例如2小时、5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时。
另一方面，本发明提供了一种R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下反应得到R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸。
优选地，所述多聚甲醛与R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的摩尔比为3-8:1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1或8:1。
优选地，所述反应的溶剂为甲酸。
优选地，所述反应在回流下进行。
优选地，所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。
本发明的R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备无需经历R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯中间体的制备，原料易得，成本低，收率高。
作为本发明的优选技术方案，本发明所述的R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法包括以下步骤：
(1)丙二酸与R-Boc-脯氨醛在碱性有机溶剂中，在催化剂吡咯烷或四甲基胍的催化下，40-80℃反应2-24小时得到R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸；其中催化剂与R-Boc-脯氨醛的摩尔比为0.01-0.5:1，所述碱性有机溶剂与R-Boc-脯氨醛的质量比为3-10:1；
(2)R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下，于回流状态下反应1-8小时，得到R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，其中所述多聚甲醛与R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的摩尔比为3-8:1。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明直接利用丙二酸与R-Boc-脯氨醛进行反应制备得到R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸，本发明的制备方法，能够保证高收率得到产物，反应过程中消旋现象的发生大大降低，产物中R构型的产物含量高，本发明的方法在保证了R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸收率为80％以上的同时R手性选择性高于98％。
本发明利用制备得到的R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸制备R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，无需经历R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯中间体的制备，原料易得，成本低，收率高。
附图说明
图1为R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的LC-MS谱图；
图2为R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸HPLC纯度测定谱图。
图3为R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸HPLC手性纯度测定谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸合成
丙二酸(78.0g，0.75mol，3.0eq)溶于吡啶(250g，5P，其中5P代表以质量算为R-Boc-脯氨醛的5倍)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和吡咯烷(1.8g，0.025mol，0.1eq)。升温至50℃，搅拌反应2h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(100g，2P)用MTBE(100g，2P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g，2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物52.2g，纯度95.7％，手性纯度98.8％(其中纯度和手性纯度均是利用高效液相色谱测定的，安捷伦1260)，收率82.5％。
制备得到的产物的LC-MS谱图如图1所示，MS(EI,m/z):[M-H]＝240。
产物的纯度测试结果如图2(图2中横坐标time代表保留时间)所示，其中各峰的归属以及分析如表1所示。
表1
其中peak#代表峰号，RT代表保留时间，Compound name代表自定义的化合物名称，Area代表峰面积，Height代表峰高，Area％代表峰面积百分比，PlatesUSP代表塔板数，peakpurity代表峰纯度％，Resolution代表分辨率，Tail factor代表拖尾因子
根据表2中各峰的峰面积占比可以得到产物峰1的占比为95.7％。
手性纯度测定结果如图3(图3中横坐标time代表保留时间)所示，图中峰的归属如表2所示。
表2
其中peak#代表峰号，RT代表保留时间，Compound name代表自定义的化合物名称，Area代表峰面积，Height代表峰高，Area％代表峰面积百分比，PlatesUSP代表塔板数，peakpurity代表峰纯度％，Resolution代表分辨率，Tail factor代表拖尾因子。
由表2中峰2为R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸对应的峰，峰1为L构型的峰，R构型产物的手性纯度为98.8％。
实施例2R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸合成
丙二酸(52.0g，0.50mol，2.0eq)溶于吡啶(250g，5P)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和四甲基胍(2.9g，0.025mol，0.1eq)。升温至60℃，搅拌反应2h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(100g，2P)用MTBE(100g，2P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g，2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物55.2g，纯度88.8％，手性纯度98.5％，收率80.9％。
实施例3R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸合成
丙二酸(78.0g，0.75mol，3.0eq)溶于吗啉(250g，5P)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和吡咯烷(1.8g，0.025mol，0.1eq)。升温至55℃，搅拌反应2h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(100g,2P)用MTBE(100g，2P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g,2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物55.4g，纯度91.2％，手性纯度98.3％，收率83.4％。
实施例4
丙二酸(104.0g，1.0mol，4.0eq)溶于吡啶(150g，3P)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和四甲基胍(0.3g，0.0025mol，0.01eq)。升温至70℃，搅拌反应24h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(200g，4P)用MTBE(100g，2P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g，2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物62.4g，纯度81.6％，手性纯度98.1％，收率83.4％。
实施例5
丙二酸(78.0g，0.75mol，3.0eq)溶于吡啶(500g，10P)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和四甲基胍(14.5g，0.125mol，0.5eq)。升温至80℃，搅拌反应10h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(100g，2P)用MTBE(200g，4P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g，2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物57.3g，纯度87.3％，手性纯度98.6％，收率82.6％。
实施例6R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成
多聚甲醛(24.9g，830mmol，5.0eq.)，甲酸(200mL，5V，5V代表以体积计算为(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸体积的5倍)，加入到500mL四口瓶中，氮气保护，升温至微回流(内温80-90℃)滴加(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸(40g，166mmol，1.0eq.)，滴毕保温搅拌2.5h(淡黄色悬浊液至橘红色溶液)。浓缩至剩余3V，控温25℃加水(200mL，5V)，用6N盐酸调节pH＝1-2，用MTBE(100mL，2.5V)洗涤水相，控温25℃，水相45℃浓缩至无馏分，加入丙酮(200mL，5V)打浆，过滤烘干得到28.6g产品，HPLC：99.4％，手性纯度99.1％，收率90％。
R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸核磁氢谱表征数据如下：1H NMR(500MHz,d6DMSO)δppm:1.86-1.92(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.21-2.28(1H,m),2.69(3H,s),3.05-3.07(1H,m),3.59(1H,s),3.98-4.0(1H,m),6.19-6.22(1H,d),6.90-6.95(1H,dd),11.55(1H,s),12.78(1H,s)。
MS(EI,m/z):202。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，本对比例中将吡啶替换为DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
丙二酸(78.0g，0.75mol，3.0eq)溶于吡啶(250g，5P)中，加入R-Boc-脯氨醛(50g，0.25mol，1.0eq)和DBU(3.8g，0.025mol，0.1eq)。升温至50-60℃，温搅拌反应NLT 2h。降温，加入15％的氢氧化钠溶液(100g,2P)用MTBE(100g，2P)洗涤，水层用10％柠檬酸溶液调pH值到5-6，用MTBE(100g,2P)萃取3次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物48.2g，纯度85.6％，手性纯度55.2％，收率68.1％。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，本对比例中将吡咯烷替换为碳酸铯，具体制备方法如下：
丙二酸(7.8g，0.075mol，3.0eq)溶于吡啶(25g，5P)中，加入R-Boc-脯氨醛(5g，0.025mol，1.0eq)和碳酸铯(3.3g，0.01mol，0.4eq)。升温至50-60℃，温搅拌反应2h。降温，过滤用MTBE(100g，2P)洗涤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物2.4g，纯度66.2％，手性纯度65.3％，收率26.2％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (7)
1.一种R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下反应得到R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸；
所述R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法包括以下步骤：
丙二酸与R-Boc-脯氨醛在碱性有机溶剂中，在催化剂吡咯烷或四甲基胍的催化下，反应得到R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸；
所述催化剂与R-Boc-脯氨醛的摩尔比为0.01-0.5:1；
所述反应的温度为40-80℃，所述反应的时间为2-24小时；
所述碱性有机溶剂为吡啶、吗啉或哌嗪中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性有机溶剂与R-Boc-脯氨醛的质量比为3-10:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多聚甲醛与R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的摩尔比为3-8:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下反应的溶剂为甲酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下的反应在回流下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下的反应的时间为1-8小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)丙二酸与R-Boc-脯氨醛在碱性有机溶剂中，在催化剂吡咯烷或四甲基胍的催化下，40-80℃反应2-24小时得到R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸；
其中催化剂与R-Boc-脯氨醛的摩尔比为0.01-0.5:1，所述碱性有机溶剂与R-Boc-脯氨醛的质量比为3-10:1；
(2)R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸在多聚甲醛存在下，于回流状态下反应1-8小时，得到R-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，其中所述多聚甲醛与R-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的摩尔比为3-8:1。
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