CN112125908A - Cdk激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
Cdk激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112125908A CN112125908A CN202010525738.5A CN202010525738A CN112125908A CN 112125908 A CN112125908 A CN 112125908A CN 202010525738 A CN202010525738 A CN 202010525738A CN 112125908 A CN112125908 A CN 112125908A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- heterocycloalkyl
- heteroatom
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 89
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 R1bIs H Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 13
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- DLZXLCHQWOZGSE-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DLZXLCHQWOZGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBMMJHMFZQJKNC-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C=O)C#N WBMMJHMFZQJKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N Tamarixin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040428 Chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033144 Cyclin-dependent kinase 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000891557 Homo sapiens Chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010039798 PCTAIRE-3 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期，以及更好的体内药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是相对较小的蛋白质，分子量在34到40千道尔顿之间，它基本只包含激酶结构域。CDK捆绑着称为周期蛋白的调节蛋白。在没有周期蛋白的情况下，CDK几乎没有激酶活性；只有周期蛋白-CDK复合物才是有活性的激酶。CDKs对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化，因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类(David O.Morgan，《细胞周期：控制原则》。伦敦：新科学出版社(New Science Press)，第1版，(2007))。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥关键的调节作用。目前有20种已知的哺乳动物CDKs。尽管CDK7-13和CDK18与转录有关，只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6表现出与细胞周期的明显关联。作为哺乳动物CDK中的独特CDKs，CDK7增强了激酶活性，可调控细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并且被认为起到CDK1/2活化激酶(CAK)的作用，对于完全催化的CDK活性和细胞周期进展，需要CDK7对CDK1/2中的保守残基进行磷酸化(Desai等，《分子细胞生物学》(Mol.Cell Biol.)15，345-350(1995))。
CDK家族中的CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系，CDK7抑制剂可能用于多种恶性肿瘤的治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中已有的CDK7激酶抑制剂存在的成药性缺陷(例如体内半衰期较短、生物利用度较低等)和体内药效不足的问题，而提供了一种与现有技术不同的CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。与现有技术相比，本发明化合物用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期，以及更好的体内药效。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，
式I中，
X为CH或N；
L1为
或不存在；
L2为-O-、-S-、-NH-或不存在；
R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基；所述R1c的个数为一个或多个，当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；
R1a为H或卤素，R1b为H、卤素或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素，所述R1b-1的个数为一个或多个，当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；
R1a和R1b不同时为H；
R1c为
R1c-1为卤素；
R2为H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R3为C1～C6烷基、R3a取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基；
R3a为羟基、氨基、卤素或C1～C3烷基，所述R3a的个数为一个或多个，当所述R3a的个数为多个时，所述R3a相同或不同；
其中，所述C3～C6杂环烷基和所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的C3～C6杂环烷基独立地为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C3～C6杂环烷基。
本发明中，X优选为N。
本发明中，L1优选为不存在。
本发明中，L2优选为-NH-。
R1a、R1b或R1b-1中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。
R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N，杂原子数优选为1～2个。
R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的R1b-1优选取代在杂原子上，所述R1b-1的个数优选为1～2个。
R1b中，较佳地，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连。
R1b-1中，所述C1～C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步优选为甲基。
R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基优选为
(例如
)，其中，R1b-1优选为甲基。
R1中，较佳地，R1a或R1b为H。
较佳地，R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基(例如
)，R1b-1为C1～C3烷基或卤素。
R1中，
优选为
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基。
R1中，
优选为
(例如
)、
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基。
R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N，杂原子数优选为1～2个。
R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的R1c优选取代在杂原子上，所述R1c的个数优选为1～2个。
R1中，较佳地，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连。
R1c-1中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。
R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基优选为
(例如
)或
其中，R1c-1优选为F。
本发明中，R1优选为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个。
本发明中，R1优选为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个。
R1进一步优选为
(例如
)、
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。
R1进一步优选为
(例如
)、
(例如
)、
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。
R2中，所述C1～C6烷基优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
本发明中，R2优选为C1～C6烷基，进一步优选为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
R3中，所述C1～C6烷基和所述R3a取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R3a中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。
R3a中，所述C1～C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R3中，所述C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子数优选为1～2个。
R3中，较佳地，所述C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L2-相连。
R3中，所述C3～C6杂环烷基优选为
本发明中，R3优选为C3～C6杂环烷基，进一步优选为
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
当L1为
时，R1为
当L1为不存在时，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L2为-NH-，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L2为-NH-，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L2为-NH-，R1为
(例如
)、
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L2为-NH-，R1为
(例如
)、
(例如
)、
(例如
)或
R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基(例如C1～C3烷基，再例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；R3为C3～C6杂环烷基(例如
)。
在某一方案中，如式I所示的化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为R1c取代的C3～C6杂环烷基，R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连。
较佳地，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，X、L1、L2、R1、R2和R3的定义如前所述。
所述缩合反应中，所述如式II所示的化合物与所述如式III所示的化合物的投料比可为本领域此类反应常规的投料比，较佳地，所述如式II所示的化合物与所述如式III所示的化合物的摩尔比为(0.9～2)：1(例如1.2:1)。
所述缩合反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，本发明优选为三乙胺。
所述缩合反应中，所述碱的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述碱与所述如式II所示化合物的摩尔比为(2～10)：1(例如5:1)。
所述缩合反应中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，本发明优选为1-正丙基磷酸酐。
所述缩合反应中，所述缩合剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述缩合剂与所述如式II所示化合物的摩尔比为(1.5～3)：1(例如2:1、2.5:1)。
所述缩合反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，本发明优选为腈类溶剂(例如乙腈)。
所述缩合反应中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述如式II所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L(例如0.87mol/L)。
所述缩合反应中，所述缩合反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，本发明优选为室温。
所述缩合反应中，反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II不再反应时为反应终点，较佳地，所述缩合反应的反应时间为10～30h(例如20h)。
所述缩合反应结束后，可采用本领域此类反应常规的后处理方法进行处理。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
所述药物组合物中，所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐占药物组合物总质量的百分比。所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐与所述药学上可接受的辅料的质量分数之和为100％。所述药学上可接受的辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明还提供了所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备CDK激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与CDK7激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。
所述与CDK7激酶相互作用有关的疾病可为恶性肿瘤(例如血液肿瘤或套细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、脑癌、骨肉瘤、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等)、良性肿瘤和自身免疫疾病中的一种或多种。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物用作CDK激酶抑制剂的抑制活性较高、成药性质更优，可用于多种恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，缩写解释：
LDA：二异丙基氨基锂；r.t：室温；DMSO：二甲基亚砜；HOAc：醋酸；EtOH：乙醇；DCM：二氯甲烷；MTBE：甲基叔丁基醚；ACN：乙腈；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；IPA：异丙醇；EDCi：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；Boc2O：二叔丁基二碳酸酯；BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；Toluene：甲苯；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TEA：三乙胺；T3P：1-正丙基磷酸酐；EtOAc：乙酸乙酯；
下述实例中，室温是指10～30℃；
制备例1：
异戊腈(化合物1,25g,330mmol)缓慢滴加到-78℃的LDA四氢呋喃溶液(1.3M,300mL).滴加完成后溶液继续搅拌20分钟，然后在-78℃缓慢加入甲酸乙酯(化合物2,30mL,377mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，总共滴加时间控制在40分钟.反应液在-78℃继续搅拌45分钟，然后缓慢升温到室温，继续搅拌18小时。反应用水(50mL)淬灭,用盐酸水溶液(4N)调节pH至3左右，然后用乙酸乙酯(100mL)来萃取,有机相用无水硫酸钠来干燥，然后过滤浓缩，残余物用正庚烷打浆，悬浊液过滤，滤饼干燥，给出产品2-甲酰基-3-甲基丁腈(化合物3,23g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),3.02(p,J＝6.9Hz,1H),2.55(s,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H).
2-甲酰基-3-甲基丁腈(化合物3,9.97g,90mmol),水合肼(5.68mL,117mmol)以及醋酸(9.02mL,158mmol)溶解在乙醇(250mL)中，整个溶液加热并回流16小时。之后冷却到室温，然后浓缩。浓缩物用饱和碳酸钠溶液稀释，条件pH至8左右，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL).有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩干燥得到产品化合物4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝0.7Hz,1H),2.69(pd,J＝6.9,0.7Hz,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H).
化合物A1(5.8g,1.1eq)在0℃缓慢滴加到化合物4(5g,1eq)的二氯甲烷溶液。滴加完成后，反应液缓慢升至室温并继续搅拌10小时。反应呈现悬浊液，然后浓缩，残留物用MTBE(30ml)打浆,然后过滤干燥得到产品化合物A2(4g,40％)LCMS:[M+H]+257.0。
化合物A2溶解到乙腈ACN(100ml)，然后加入碳酸钾(5.4g,2.5eq),反应体系升温到70℃并继续搅拌4小时。冷却至室温后，反应液浓缩，然后用盐酸水溶液(1N)调节pH至3左右。悬浊液过滤，固体用水洗，然后干燥得到产品化合物A3(3g,92％)；LCMS:[M+H]+211.0。
化合物A3(1g,1eq)的乙醇(20ml)悬浊液，于0℃加入氢氧化钠水溶液(2M,5ml,2eq)，搅拌15分钟，然后加入MeI(0.85,1.3eq)。整个悬浊液在室温下继续搅拌4小时，然后浓缩除掉大部分溶剂，残留物用水稀释，然后于0℃加入盐酸水溶液HCl(2N,10ml).悬浊液过滤，固体干燥得到产物化合物A4(1g,94％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),3.02(p,J＝6.9Hz,1H),2.55(s,3H),1.27(s,3H),1.26(s,3H).LCMS:[M+H]+225.0；
密封管中加入化合物A4(1g,4.46mmol)的POCl3(6ml,15eq)悬浊液，于0℃加入DIPEA(1.5ml,2eq),反应液然后升温至100℃。搅拌4小时后，反应冷却至室温，然后浓缩，残留物用冰水稀释，悬浊液然后过滤，固体用水冲洗，然后干燥得到产物化合物A5。LCMS:[M+H]+242.97。
在化合物A5(3.2g,13.2mmol,1eq)以及间硝基苄胺盐酸盐(2.6g,1.02eq)的乙腈(80ml)混合液中，于0℃加入DIPEA(4.6ml,2eq).反应升温至室温并继续搅拌2小时，浓缩出去乙腈，残留物用水稀释，悬浊液过滤干燥得到产物.LCMS:[M+H]+359.04。
上步产物溶于二氯甲烷(100ml)，然后加入mCPBA(2.5eq,33mmol,5.7g),整个悬浊液在室温下继续搅拌12小时。然后过滤，滤液用氢氧化钠水溶液(2N)洗涤，有机相继续用用水洗涤，然后饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产品化合物A6 4.8g(93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(ddd,J＝8.2,2.3,1.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.82(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝6.4Hz,1H),5.30(s,2H),5.04(d,J＝6.3Hz,2H),3.36(s,3H),3.26(p,J＝6.9Hz,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H).LCMS:[M+H]+391.00。
DIPEA(7.5ml,3eq)加入到化合物A6(5.5g,14mmol)以及4-氨基-四氢吡喃(4.3g,3eq)的异丙醇(20ml)溶液中,反应液置于密封管中加热到90℃并搅拌18小时。LCMS检测反应结束，然后冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品溶于四氢呋喃/甲醇/水(3:2:1,30ml/20ml/10ml)，在此溶液中加入锌粉(5eq,5g)以及氯化铵(4g,5eq),反应液在室温下搅拌4小时。然后过滤，滤饼用甲醇润洗，合并滤液浓缩，然后硅胶柱分离，洗脱液(乙酸乙酯：正庚烷2:1)，浓缩干燥得到产物化合物A7(4g,74％两步产率)。LCMS:[M+H]+382.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝108.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.01–6.74(m,2H),6.62–6.30(m,3H),5.01(s,2H),4.50(s,2H),3.83(d,J＝14.3Hz,3H),2.98–2.83(m,1H),1.92–1.65(m,2H),1.57–1.36(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).
制备例2
在化合物4(1g,8mmol)以及化合物B1(1.2g,1.1eq)的四氢呋喃溶液中加入EDCi(2.3g,1.5eq),然后加入DIPEA(3.1g,3eq,4.2ml),反应液在室温下搅拌3小时。浓缩得到残留物，然后用水稀释并用盐酸水溶液调节pH至6左右。悬浊液过滤，滤饼用水洗涤，干燥滤饼得到产物化合物B2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),5.63(s,2H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.69(hept,J＝6.8Hz,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,7H),1.14(s,3H),1.12(s,3H).
化合物B2(7.4g,31mmol)的乙腈(120ml)溶液中加入碳酸钾(13g,3eq)，反应液升温至80℃并搅拌21小时。然后冷却至室温，悬浊液过滤，滤饼收集并溶于水中，然后用盐酸水溶液(4N)调节pH至2-3之间，悬浊液过滤，收集滤饼然后干燥得到产物化合物B3 5g(85％)。LCMS:[M+H]+194.04。
化合物B3(4g,20.7mmol)的POCl3(30ml)溶液中于0℃加入DIPEA(7.5ml,2eq),反应液于密封管中加热至100℃反应4小时。然后冷却至室温，浓缩，残留物加入冰水，悬浊液过滤干燥得到产物化合物B4。LCMS:[M+H]+230.01。
化合物B4(2.3g,10mmol)以及原料间硝基苄胺盐酸盐(1.05eq,2g)的乙醇(20ml)溶液中加入DIPEA(3.5ml,2eq).反应液在50℃下搅拌6小时,然后冷却至室温，浓缩。硅胶柱纯化分离，洗脱液(正庚烷/乙酸乙酯＝3:1,v/v)冲洗，浓缩干燥得到产物化合物B5(3g,84％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.18(m,2H),7.88(s,1H),7.69(ddd,J＝7.7,1.8,1.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(t,J＝6.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.71(d,J＝6.1Hz,2H),3.28(hept,J＝7.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).LC/MS:[M+H]+345.95.
化合物B5(3g,8.7mmol)的四氢呋喃溶液中加入DMAP(0.2eq,0.22g)，然后加入Boc2O(1.3eq,2.5g),反应液搅拌1.5小时，然后浓缩，硅胶柱分离纯化，洗脱液(乙酸乙酯/正庚烷＝1:4,v/v)，得到产物化合物B6 3.5g(90％)；
原料化合物B6(3.5g,7.8mmol)以及BINAP(0.72g,15mol％)的甲苯(80ml)溶液中加入KOtBu(1.4g,1.5eq),然后氮气置换，加入催化剂Pd2(dba)3(0.35g,5mol％),氮气置换,然后加入4-氨基-四氢吡喃(1g,1.2eq).反应液在100℃搅拌12小时。冷却到室温后，反应用水润洗，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，然后硅胶柱分离，洗脱液(乙酸乙酯/正庚烷＝1:2，v/v)得到产物化合物B7 2g(50％).LCMS:[M+H]+511.10。
产物化合物B7(2g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入TFA(10ml),反应在室温下搅拌12小时。反应浓缩，用二氯甲烷溶解，并用氢氧化钠的水溶液(aq,2M)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物，直接用于下一步.LC/MS:[M+H]+411.02；
粗品溶于四氢呋喃/甲醇/水(3:2:1,15ml/10ml/5ml)，在此溶液中加入锌粉(2g)以及氯化铵(2g),反应液在室温下搅拌4小时。然后过滤，滤饼用甲醇润洗，合并滤液浓缩，然后硅胶柱分离，洗脱液(乙酸乙酯：正庚烷＝2:1，/v)，浓缩干燥得到产物化合物B8 1g(74％两步总产率).LCMS:[M+H]+381.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71–7.53(m,2H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.73–6.26(m,4H),5.05(d,J＝5.6Hz,2H),4.31(d,J＝6.3Hz,2H),3.83(d,J＝12.0Hz,2H),2.95(p,J＝7.2Hz,1H),1.86(d,J＝12.7Hz,2H),1.38(d,J＝12.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).
制备例3
原料化合物5(3.5g,85％)的乙腈(40ml)溶液中于室温加入碳酸钾(3.5g,1.5eq),然后加入二甲胺(2M,10ml,1.1eq)，反应在30℃中搅拌2小时.冷却至室温，过滤，浓缩，然后硅胶柱分离，洗脱液(正庚烷/乙酸乙酯＝3:1,v/v)，浓缩干燥得到产物化合物6(2g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dtd,J＝15.7,6.2,1.3Hz,1H),5.98(dq,J＝15.7,1.6Hz,1H),3.75(d,J＝1.3Hz,3H),3.07(dt,J＝6.2,1.5Hz,2H),2.25(d,J＝1.4Hz,6H).
制备例4
在氢化钠(1g,60％,26mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中于室温下缓慢滴加三乙基膦酰甲酯(5.1g,18.1mmol).搅拌30分钟后，反应液冷却到0℃，然后缓慢滴加Boc-L-脯氨酸(化合物7a,4g,20mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液.在0℃搅拌2小时后,反应液自然升温到室温，然后浓缩，残留物用二氯甲烷/水溶解，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。硅胶柱分离，洗脱液(正庚烷/乙酸乙酯＝8:1,然后正庚烷/乙酸乙酯＝1:1)得到产物化合物8a。
化合物8a(2g)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M,8ml),反应在30℃搅拌4小时。反应液浓缩，然后用水稀释，水相用MTBE洗涤，然后调节至pH至2左右，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥得到产物化合物9a。LCMS:[M+H]+242.07。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(dd,J＝15.3,6.6Hz,1H),5.67(dd,J＝15.7,7.0Hz,1H),4.33(d,J＝23.6Hz,1H),3.30–3.27(m,1H),2.11–1.95(m,1H),1.84–1.65(m,3H),1.47–1.29(m,10H).
原料化合物9a(3.5g,14.5mmol)的甲醇(10ml)溶液缓慢滴加到SO2Cl(2eq)的甲醇溶液,反应液在50℃搅拌2小时。反应液浓缩至干燥得到产物化合物10a的盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.40(s,1H),6.98(dd,J＝15.8,7.3Hz,1H),6.23(dd,J＝15.8,1.2Hz,1H),4.21(h,J＝7.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.30–3.16(m,2H),2.16(dp,J＝14.8,4.1,3.6Hz,1H),2.03–1.87(m,2H),1.77(dt,J＝12.5,8.7Hz,1H)。LCMS:[M+H]+156.07。
化合物10a(2.5g,13mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％aq,3.2ml,3eq),反应搅拌5分钟后冷却至0度，分批加入NaBH(OAc)3(4.2g,1.5eq).反应液继续搅拌50分钟，然后反应液用18％的碳酸钠水溶液调节至pH～8,水相用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取三次，然后用无水碳酸钠干燥，浓缩干燥得到产物化合物11a(2g,90％).LCMS:[M+H]+170.08.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.7,8.0Hz,1H),5.95(dd,J＝15.7,0.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.12(ddd,J＝9.7,7.9,2.4Hz,1H),2.72(q,J＝8.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.26–2.19(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.91–1.83(m,1H),1.83–1.74(m,1H),1.72–1.64(m,1H).
原料化合物11a(2g,11.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(3.8M,5ml),并继续在室温下搅拌1小时。浓缩除去有机溶剂，水相用MTBE(10ml)润洗，然后调节pH～2-3.水相浓缩干燥，残留物用甲醇提取(5ml*3),甲醇溶液浓缩干燥得到化合物12a的盐酸盐(2g,90％)。LCMS:[M+H]+156.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),6.26(dd,J＝15.7,0.8Hz,1H),4.05(q,J＝8.5Hz,1H),3.66–3.50(m,1H),3.12(t,J＝9.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.35–2.24(m,1H),2.14–2.01(m,2H),2.00–1.90(m,1H).
原料化合物12a(1g,5.3mmol)以及化合物11(0.8g,1eq)的乙腈(20ml)溶液中加入TEA(3.7ml,5eq),反应在室温下继续搅拌15分钟，然后加入T3P(50％乙酸乙酯溶液,6.7g,2eq).反应液继续在室温下搅拌20小时，然后过滤，滤液浓缩干燥，残留物用二氯甲烷(40ml)溶清，有机相用18％的碳酸钠水溶液润洗，并用无水碳酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺20:1:0.5％，浓缩干燥得到产品化合物13a(1g,75％)。LCMS:[M+H]+253.04。
化合物13a(0.9g,3.56mmol)的四氢呋喃(5ml)/水(5ml)溶液中加入固体氢氧化钠(0.3g,2eq),反应在室温下搅拌4小时.浓缩移除有机溶剂，水相用MTBE润洗，然后调节pH～2.水相浓缩干燥，残留物用甲醇(10ml)提取,过滤，浓缩干燥得到产品化合物14a.LCMS:[M+H]+239.06。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.85(s,1H),6.71(dd,J＝15.4,9.0Hz,1H),6.24(d,J＝15.4Hz,1H),3.96(p,J＝8.7Hz,1H),3.06(p,J＝8.6Hz,1H),2.69(d,J＝4.3Hz,3H),2.24(ddt,J＝16.4,12.7,5.6Hz,1H),2.14–1.89(m,3H),1.90–1.80(m,1H),1.35(d,J＝3.3Hz,3H),1.01(d,J＝3.3Hz,2H).
制备例5
参照化合物9a的合成方法得到化合物9b.
LCMS:[M+H]+242.07
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.67(dd,J＝15.9,6.9Hz,1H),4.43–4.23(m,1H),3.30–3.27(m,1H),2.02(dd,J＝18.2,9.4Hz,1H),1.87–1.62(m,3H),1.47–1.31(m,10H).
参照化合物11a的合成方法得到化合物11b。
化合物10b(2.5g,90％)盐酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.67(s,1H),7.00(dd,J＝15.8,7.3Hz,1H),6.23(dd,J＝15.8,1.2Hz,1H),4.26–4.14(m,1H),3.68(s,3H),3.28–3.18(m,1H),3.19–3.15(m,1H),2.20–2.09(m,1H),2.01–1.88(m,2H),1.74(dq,J＝12.6,8.7Hz,1H).
LCMS:[M+H]+156.07。
化合物11b(2g,90％)：
LCMS:[M+H]+170.08。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),5.95(dd,J＝15.7,0.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.12(ddd,J＝9.8,7.9,2.4Hz,1H),2.72(q,J＝8.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.24–2.19(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.87(dddd,J＝12.2,6.6,3.1,1.3Hz,1H),1.78(dddd,J＝9.4,8.1,5.3,2.4Hz,1H),1.70–1.63(m,1H).
参照化合物13a的合成方法。
化合物12b盐酸盐(2g,90％)：
LCMS:[M+H]+156.04。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(dd,J＝15.6,8.8Hz,1H),6.20(d,J＝15.6Hz,1H),4.00(dt,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.59(tq,J＝11.0,5.3,4.7Hz,1H),3.11–2.98(m,1H),2.68(s,3H),2.24(dtd,J＝12.6,7.7,4.2Hz,1H),2.01(dtq,J＝12.7,8.8,4.4Hz,2H),1.92–1.82(m,1H).
化合物13b(1g,75％)：
LCMS:[M+H]+253.05。
参照化合物14a的合成方法。
化合物14b：
LCMS:[M+H]+239.06。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),6.69(dd,J＝15.4,8.9Hz,1H),6.23(d,J＝15.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,1H),2.98(d,J＝9.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.17(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.91(dtd,J＝53.4,12.7,10.4,7.2Hz,4H),1.35(d,J＝3.4Hz,2H),1.00(d,J＝3.2Hz,2H).
实施例1
化合物A7(100mg,0.26mmol)以及化合物12a(50mg,1.2eq)的乙腈(3ml)溶液中室温下加入三乙胺(0.18ml,5eq)，然后加入T3P(50％乙酸乙酯溶液,0.4g,2.5eq),反应在室温下搅拌20小时，然后浓缩移除有机溶剂，残留物溶于二氯甲烷(10ml)，有机相用18％的碳酸钠水溶液润洗，并用无水碳酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱分离纯化，洗脱液:洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％，浓缩干燥得到产品化合物A9.
LCMS:[M+H]+519.11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),6.07(dd,J＝15.2,0.9Hz,1H),4.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.05–3.95(m,3H),3.53(t,J＝11.1Hz,2H),3.16–3.11(m,1H),3.06–3.00(m,1H),2.77(t,J＝7.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.24(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),2.06–1.99(m,3H),1.85–1.67(m,5H),1.57–1.50(m,2H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例2
参照化合物A9合成方法：
化合物A10，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％。
LCMS:[M+H]+519.11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝5.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.84(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),6.05(dd,J＝15.3,0.9Hz,1H),4.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.11–3.92(m,3H),3.60–3.47(m,2H),3.13(ddd,J＝9.7,7.7,2.4Hz,1H),3.02(h,J＝6.9Hz,1H),2.77(q,J＝7.9Hz,1H),2.29(s,3H),2.27–2.21(m,1H),2.08–1.97(m,3H),1.93–1.62(m,5H),1.52(ddd,J＝15.4,11.1,5.9Hz,2H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例3
参照化合物A9合成方法：
化合物B10，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺30:1:0.5％。
LCMS:[M+H]+518.10
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.43(t,J＝6.0Hz,1H),6.06(dd,J＝15.2,0.9Hz,1H),5.00(s,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.43(d,J＝7.7Hz,1H),3.96(dt,J＝11.8,3.6Hz,3H),3.55–3.47(m,3H),3.15–3.07(m,2H),2.81–2.75(m,1H),2.29(s,3H),2.27–2.21(m,1H),2.03–1.97(m,3H),1.88–1.68(m,5H),1.50–1.44(m,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例4
参照化合物A9合成方法：
化合物B11，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺30:1:0.5％。
LCMS:[M+H]+518.11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.43(t,J＝6.0Hz,1H),6.05(dd,J＝15.3,0.9Hz,1H),5.00(s,1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),4.43(d,J＝7.6Hz,1H),3.96(dt,J＝11.7,3.7Hz,4H),3.58–3.44(m,3H),3.19–3.05(m,2H),2.70–2.55(m,3H),2.30–2.23(m,4H),2.01(dt,J＝11.5,6.9Hz,3H),1.90–1.63(m,6H),1.47(ddd,J＝13.1,6.6,4.3Hz,2H),1.32(s,3H),1.31(s,3H).
实施例5
参照化合A9合成方法：
化合物A11，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％。
LCMS:[M+H]+602.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.37–7.33(m,1H),7.27(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),6.65(dd,J＝18.3,9.5Hz,1H),6.28(s,1H),5.97(d,J＝15.3Hz,1H),4.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),4.04(d,J＝6.8Hz,1H),3.98(d,J＝11.8Hz,2H),3.53(t,J＝11.0Hz,2H),3.12(t,J＝8.6Hz,1H),3.02(p,J＝6.9Hz,1H),2.76(d,J＝7.8Hz,4H),2.28(s,3H),2.24(d,J＝2.0Hz,1H),2.06–1.98(m,4H),1.87–1.75(m,4H),1.59–1.49(m,4H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(s,2H),1.09(d,J＝3.2Hz,2H).
实施例6
参照化合物A9合成方法：
化合物A12，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.62–6.49(m,1H),5.91(d,J＝15.3Hz,1H),5.02–4.85(m,2H),4.61–4.47(m,3H),4.00–3.84(m,4H),3.47(d,J＝11.3Hz,2H),3.03(ddd,J＝9.7,7.7,2.4Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),2.66(q,J＝7.9Hz,1H),2.20–2.14(m,4H),1.95(s,4H),1.78–1.68(m,2H),1.61–1.54(m,3H),1.45(dd,J＝11.3,4.0Hz,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.15(s,3H).
LCMS:[M+H]+602.23。
实施例7
参照化合物A9合成方法：
化合物B12，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％。
LCMS:[M+H]+601.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.43(t,J＝5.9Hz,1H),5.98(d,J＝15.3Hz,1H),4.98(s,1H),4.52(d,J＝7.5Hz,1H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H),3.96(dt,J＝11.8,3.7Hz,3H),3.54–3.48(m,2H),3.13–3.04(m,2H),2.77(d,J＝5.7Hz,4H),2.27(s,3H),2.23(d,J＝9.0Hz,1H),2.03–1.97(m,3H),1.87–1.75(m,2H),1.64(q,J＝4.7Hz,3H),1.47(ddd,J＝13.3,6.5,4.3Hz,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(d,J＝4.8Hz,2H),1.10(t,J＝3.8Hz,2H).
实施例8
参照化合物A9合成方法：
化合物B13，硅胶柱分离纯化，洗脱液:二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:0.5％.
LCMS:[M+H]+601.08。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.50(t,J＝2.0Hz,1H),7.37(dt,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),6.43(d,J＝5.8Hz,2H),5.97(d,J＝15.3Hz,1H),4.98(s,1H),4.53(d,J＝7.5Hz,1H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),3.96(dt,J＝11.8,3.6Hz,3H),3.51(td,J＝11.5,2.2Hz,2H),3.14–3.04(m,2H),2.74(q,J＝7.8Hz,1H),2.62(dd,J＝9.6,4.8Hz,3H),2.27(s,3H),2.22(d,J＝8.7Hz,1H),2.04–1.97(m,3H),1.83(dtd,J＝16.2,8.0,4.2Hz,3H),1.64(q,J＝4.6Hz,3H),1.52–1.43(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H),1.26(q,J＝6.5,5.5Hz,2H),1.09(d,J＝2.8Hz,2H).
实施例9
通用酰胺化方法A:
化合物A7(100mg,0.26mmol)和化合物10(27mg,1.2eq)的乙腈(3ml)溶液中于室温下加入三乙胺(0.18ml,5eq)，然后加入T3P(50％乙酸乙酯溶液,0.33g,2eq),反应液在室温下搅拌20h.反应液浓缩，残渣溶于二氯甲烷(10ml)，有机相用18％的碳酸钠水溶液洗涤，然后用无水碳酸钠干燥，过滤浓缩，然后硅胶柱分离，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺80:1:0.5％洗脱，得到化合物CD47-2-A1.
化合物CD47-2-A1:MS:ESI(+)[M+1]+454.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(t,J＝2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.82(dd,J＝47.8,3.4Hz,1H),5.26(dd,J＝15.3,3.4Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),4.12–4.01(m,1H),3.98(dt,J＝11.9,3.7Hz,2H),3.60–3.47(m,2H),3.03(dq,J＝13.4,6.5,6.0Hz,1H),2.01(s,2H),1.55(dtd,J＝12.8,10.7,4.4Hz,2H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例10
参考通用方法A:加入0.3g化合物A7。
硅胶柱分离，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:1洗脱，得到白色固体化合物17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),4.12–3.93(m,6H),3.58–3.47(m,2H),3.31(tt,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.02(h,J＝6.9Hz,1H),2.54(q,J＝7.2Hz,2H),2.02(d,J＝12.8Hz,2H),1.54(tt,J＝11.0,5.6Hz,2H),1.44(s,11H),1.29(s,3H),1.28(s,3H).
通用方法B:
化合物17(0.43g,0.76mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入盐酸异丙醇溶液(1ml)，反应液在室温下搅拌20h,然后浓缩得到固体化合物CD47-2-A5.
化合物CD47-2-A5:MS:ESI(+)[M+1]+465.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝18.2Hz,1H),7.50(q,J＝12.8,11.3Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.12(s,1H),4.65(d,J＝6.1Hz,2H),4.05(d,J＝10.3Hz,3H),3.99–3.94(m,1H),3.82(dd,J＝9.9,4.8Hz,3H),3.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.09–3.02(m,2H),1.78(d,J＝6.6Hz,2H),1.45(d,J＝9.1Hz,2H),1.25(s,3H),1.23(d,J＝1.7Hz,3H).
实施例11
采用通用方法A:加入化合物CD47-2-A5(0.12g).
硅胶柱分离，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺80:1:1洗脱，得到白色化合物CD47-2-A2.
化合物CD47-2-A2:MS:ESI(+)[M+1]+537.30；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.58(d,J＝10.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.61(dt,J＝46.7,3.7Hz,1H),5.09(ddd,J＝15.8,5.1,3.2Hz,1H),4.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,3H),4.55(td,J＝9.3,4.2Hz,1H),4.03(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),3.97(dt,J＝11.8,3.7Hz,2H),3.60–3.42(m,3H),3.03(hept,J＝6.9Hz,1H),2.61(q,J＝7.1Hz,2H),2.02(d,J＝5.9Hz,2H),1.61–1.46(m,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).
实施例12
采用通用方法A:加入化合物A7(0.26g).
硅胶柱分离用二氯甲烷/甲醇/三乙胺60:1:1洗脱，得到白色化合物18。
采用通用方法B合成化合物23以及通用方法A合成化合物CD47-2-A3:加入化合物18(0.2g)。
硅胶柱分离用二氯甲烷/甲醇/三乙胺80:1:1洗脱，得到白色化合物CD47-2-A3。
化合物23:MS:ESI(+)[M+1]+479.31。
化合物CD47-2-A3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.61(dd,J＝46.1,3.2Hz,1H),5.22(dd,J＝15.9,3.2Hz,1H),4.91(d,J＝7.7Hz,1H),4.83(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.05(d,J＝9.3Hz,1H),3.98(dt,J＝11.7,3.7Hz,2H),3.88–3.67(m,2H),3.53(t,J＝11.4Hz,2H),3.03(hept,J＝7.0Hz,1H),2.55(q,J＝7.3Hz,3H),2.21(q,J＝11.0,9.3Hz,1H),2.10–1.98(m,3H),1.91(dd,J＝19.7,9.6Hz,2H),1.57–1.47(m,2H),1.29(s,3H),1.28(s,3H).
化合物CD47-2-A3:MS:ESI(+)[M+1]+551.33。
实施例13
采用通用方法B合成化合物24以及通用方法A合成化合物CD47-2-A4:加入化合物19(0.2g)
硅胶柱分离用二氯甲烷/甲醇/三乙胺80:1:1洗脱，得到白色化合物CD47-2-A4.
化合物24:MS:ESI(+)[M+1]+479.33。
化合物CD47-2-A4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.61(dd,J＝46.1,3.2Hz,1H),5.22(dd,J＝15.8,3.3Hz,1H),4.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.04(m,1H),3.99–3.94(m,2H),3.87–3.70(m,2H),3.53(t,J＝11.2Hz,2H),3.02(h,J＝6.9Hz,1H),2.21(q,J＝9.4,8.4Hz,1H),2.10-1.84(m,5H),1.53(m,2H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).
化合物CD47-2-A4:MS:ESI(+)[M+1]+551.34。
实施例14
参照实施例1化合物A9的合成方法，制备化合物D15.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(ddd,J＝8.1,2.3,1.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.20(dd,J＝37.0,9.3Hz,1H),4.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(ddt,J＝27.8,11.7,4.1Hz,3H),3.61–3.46(m,2H),3.25–2.98(m,3H),2.31(s,3H),2.10–1.88(m,4H),1.86–1.76(m,4H),1.72–1.64(m,1H),1.59–1.48(m,2H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:[M+H]+537.3。
效果实施例1
CDK7抑制活性的测试方法参照WO2015058140。
使用商业可获得的CDK7/CyclinH/MAT1(Millipore,Cat.No 14-476K,Lot.No1634571,His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH)和CTD3 peptide(GL Biochem,Cat.No.346885)等试剂，测定化合物在200nM和10nM浓度对CDK7的抑制率。结果如表1所示。
表1
效果实施例2
CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9抑制活性的测试方法参照US2019144456A1。结果如表2所示。
表2
效果实施例3
实验方法：
取生长旺盛期的肿瘤，在无菌条件下，肿瘤细胞接种BALB/c裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好荷瘤裸鼠分组给药。组别为：模型组，对照化合物B、实施例14化合物(D15)，每组八只动物。模型组动物灌胃给予10ml/kg生理盐水，对照化合物B组动物灌胃给予化合物B，剂量为20mg/kg，实施例14化合物(D15)组动物灌胃给予化合物(D15)，剂量为20mg/kg，使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。给药结束后脱颈处死裸鼠，手术剥取瘤块称重，按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝(模型组瘤重-治疗组瘤重)/模型组瘤重×100％
试验中采用的对照化合物B为专利WO2016142855实施例54化合物。结果如表3～5所示。
表3实施例14化合物对人肺腺癌细胞NCI-H1299裸鼠异种移植肿瘤生长的影响(Mean±SD,n＝8)
与模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。
根据上述数据可知，两个实验化合物对人肺腺癌细胞NCI-H1299裸鼠异种移植瘤生长有一定的抑制作用。对NCI-H1299异种移植瘤荷瘤裸鼠抗肿瘤活性强弱顺序为：实施例14化合物>对照化合物B。
表4实施例14化合物对人肺癌细胞A549裸鼠异种移植肿瘤生长的影响(Mean±SD,n＝8)
与模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。
根据上述数据可知，两个化合物对人肺癌细胞A549裸鼠异种移植瘤生长有一定的抑制作用。对人肺癌细胞A549异种移植瘤荷瘤裸鼠抗肿瘤活性强弱顺序为：实施例14化合物>对照化合物B。
表5.实施例14化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-468裸鼠异种移植肿瘤生长的影响(Mean±SD,n＝8)
与模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。
根据上述数据可知，两化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-468裸鼠异种移植瘤生长有一定的抑制作用。对人乳腺癌细胞MDA-MB-468异种移植瘤荷瘤裸鼠抗肿瘤活性强弱顺序为：实施例14化合物>对照化合物B。
Claims (15)
1.一种如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，
式I中，
X为CH或N；
L1为
或不存在；
L2为-O-、-S-、-NH-或不存在；
R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基；所述R1c的个数为一个或多个，当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；
R1a为H或卤素，R1b为H、卤素或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素，所述R1b-1的个数为一个或多个，当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；
R1a和R1b不同时为H；
R1c为
R1c-1为卤素；
R2为H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R3为C1～C6烷基、R3a取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基；
R3a为羟基、氨基、卤素或C1～C3烷基，所述R3a的个数为一个或多个，当所述R3a的个数为多个时，所述R3a相同或不同；
其中，所述C3～C6杂环烷基和所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的C3～C6杂环烷基独立地为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C3～C6杂环烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1a、R1b或R1b-1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连
和/或，R1b-1中，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基；
和/或，R1中，R1a或R1b为H；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；
和/或，R1c-1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R2中，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3中，所述C1～C6烷基和所述R3a取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3a中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R3a中，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基中的杂原子为N和/或O，杂原子数为1～2个；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L2-相连。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基为
其中，R1b-1优选为甲基；
和/或，R1中，
为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基为
其中，R1c-1优选为F；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基为
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素。
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，
为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X为N；
和/或，L1为不存在；
和/或，L2为-NH-；
和/或，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R2为C1～C6烷基，优选为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；较佳地，R1为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；
和/或，R3为C3～C6杂环烷基，优选为
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
较佳地，R1为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：
当L1为
时，R1为
当L1为不存在时，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基；
方案2：
L2为-NH-，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案3：
L2为-NH-，R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b -1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案4：
L2为-NH-，R1为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案5：
L2为-NH-，R1为
R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案6：
L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案7：
L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案8：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案9：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为
或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与
相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；R2为C1～C6烷基；R3为C3～C6杂环烷基；
方案10：
X为N；L1为不存在；L2为-NH-；R1为R1c取代的C3～C6杂环烷基，R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连。
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
10.一种如权利要求1～9任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，X、L1、L2、R1、R2和R3的定义如权利要求1～9任一项所述。
11.如权利要求10所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述如式II所示的化合物与所述如式III所示的化合物的摩尔比为(0.9～2)：1；
和/或，所述碱为三乙胺；
和/或，所述碱与所述如式II所示化合物的摩尔比为(2～10)：1；
和/或，所述缩合剂为1-正丙基磷酸酐；
和/或，所述缩合剂与所述如式II所示化合物的摩尔比为(1.5～3)：1；
和/或，所述溶剂为腈类溶剂；
和/或，所述如式II所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L；
和/或，所述缩合反应的温度为室温；
和/或，所述缩合反应的反应时间为10～30h。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1～9任一项所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
13.一种如权利要求1～9任一项所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备CDK激酶抑制剂中的应用。
14.一种如权利要求1～9任一项所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与CDK7激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与CDK7激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述与CDK7激酶相互作用有关的疾病为恶性肿瘤、良性肿瘤和自身免疫疾病中的一种或多种。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910553366 | 2019-06-25 | ||
| CN2019105533664 | 2019-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112125908A true CN112125908A (zh) | 2020-12-25 |
| CN112125908B CN112125908B (zh) | 2023-11-03 |
Family
ID=73851473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010525738.5A Active CN112125908B (zh) | 2019-06-25 | 2020-06-10 | Cdk激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112125908B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115073344A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-20 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016142855A2 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors |
-
2020
- 2020-06-10 CN CN202010525738.5A patent/CN112125908B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016142855A2 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115073344A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-20 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 |
| CN115073344B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-03-26 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112125908B (zh) | 2023-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113563323B (zh) | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| TWI549953B (zh) | ７－環戊基－２－（５－哌－１－基－吡啶－２－基胺基）－７ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－６－羧酸二甲醯胺之鹽類及其製備方法 | |
| CN110036007B (zh) | 吡啶化合物 | |
| JP6321821B2 (ja) | ２，３，４，６−４置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用 | |
| CN1066147C (zh) | 嘌呤衍生物及其制备方法 | |
| WO2020259432A1 (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| CN109071552A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 | |
| CN112552295A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| IL178097A (en) | Polymorphs of IMATINIB acid addition salts with tensulfonic acid | |
| TW200530181A (en) | Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues | |
| CN107250137B (zh) | 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类 | |
| TW200536539A (en) | Organic compounds | |
| JP7100625B2 (ja) | 置換２－ｈ－ピラゾール誘導体の結晶形、塩型及びその製造方法 | |
| CN114656482A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| JP6501773B2 (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| CN106661032A (zh) | 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物 | |
| CN110294761A (zh) | 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
| TW201629060A (zh) | 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 | |
| CN104837844A (zh) | 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 | |
| CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
| JP7430656B2 (ja) | Ｃｄｋ４／６活性阻害化合物の結晶形およびその使用 | |
| WO2020224626A9 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN114685488A (zh) | 作为sos1抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP7213604B2 (ja) | 選択的ｂｔｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |