JP2023524692A

JP2023524692A - キナーゼ阻害剤を調製するためのプロセス

Info

Publication number: JP2023524692A
Application number: JP2022566135A
Authority: JP
Inventors: フレネルデモリン，; ハリドシャー，; サーガルシャキャ，; ヨンワン，; ウェイシュー，
Original assignee: エグゼリクシス，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-04-30
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2023-06-13
Also published as: CL2022003008A1; AU2021263474A1; MX2022013528A; KR20230005190A; CO2022015205A2; CA3176042A1; WO2021222673A1; TW202208335A; CN115461328A; US20230192619A1; IL297684A; CR20220551A; PE20230110A1; EP4143169A1; BR112022021712A2

Abstract

本発明は、式Ｉのｃ－Ｍｅｔ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を合成により調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を合成により調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、化合物１・ヘミフマル酸塩を合成により調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、化合物１、及び、化合物１・ヘミフマル酸塩を合成により調製するための大規模プロセスに関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月３０日に出願された米国特許出願シリアル番号第６３／０１７，７３９号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれている。

本発明は、式Ｉのｃ－Ｍｅｔ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、化合物１・ヘミフマル酸塩を合成により調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、化合物１、及び、化合物１・ヘミフマル酸塩を合成により調製するための大規模プロセスに関する。

ヒトＡｘｌは、受容体チロシンキナーゼのＴｙｒｏ３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ（ＴＡＭ）サブファミリーに属する。ＴＡＭキナーゼは、２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインにより特徴づけられる。Ａｘｌは、いくつかの腫瘍細胞型で過剰発現され、初めは、慢性骨髄性白血病の患者からクローニングされた。過剰発現されると、Ａｘｌは形質転換能を示す。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性及び抗アポトーシス性シグナル伝達経路の活性化を介して腫瘍成長を惹起すると考えられる。Ａｘｌは、肺癌、骨髄性白血病、子宮癌、卵巣癌、膠腫、黒色腫、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、胃癌、前立腺癌、及び乳癌などのがんと関連している。Ａｘｌの過剰発現は、表示したがんを有する患者について、予後不良をもたらす。

Ｍｅｒの活性化は、Ａｘｌと同様に、腫瘍成長及び活性化を惹起する下流シグナル伝達経路を伝達する。Ｍｅｒは、可溶性タンパク質Ｇａｓ－６などのリガンドに結合する。ＭｅｒへのＧａｓ－６結合は、Ｍｅｒの自己リン酸化をその細胞内ドメインで惹起して、下流シグナル活性化をもたらす。がん細胞におけるＭｅｒの過剰発現は、おそらくデコイ受容体としての可溶性Ｍｅｒ細胞外ドメインタンパク質の生成により、転移の増加につながる。腫瘍細胞は、可溶性Ｇａｓ－６リガンドの能力を低下させて内皮細胞上のＭｅｒを活性化させる細胞外Ｍｅｒ受容体の可溶性形態を分泌し、がんの進行をもたらす。

したがって、選択されたがんを処置するために、Ａｘｌ及びＭｅｒなどのＴＡＭ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ならびに、高収率及び純度で当該化合物を製造するプロセスが必要とされている。

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩの化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含む、上記プロセスを含み、上記プロセスは任意選択で、式Ｉの化合物を酸と接触させて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む［式中、
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ_４は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ_５ａは、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１～８アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ_５ａは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ_３～６ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ_５ｂは、ＨまたはＣ_１～６アルキルであるか、または、
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ_３～６ヘテロアリールで置換されているＣ_３～６ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_５ｃは、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、もしくはＯＲ’で置換されたＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。

別の態様では、本発明は、化合物１（Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物４

を、式ＩＩＩ’の化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、本プロセスは任意選択で、化合物１の化合物を酸と接触させて、化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、上記プロセスを含む。

上述したとおりの、Ａｘｌ及びＭｅｒなどの、ＴＡＭキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、制御、及び／または調節する低分子化合物が、異常細胞増殖及び血管新生と関連する病状を治療または予防するための手段として、特に望ましい。化合物１は、そのような低分子化合物の１つである。化合物１の生物活性は、２０１９年１月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２９７に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１５２９７には、化合物１の個別の、及び無関係な合成プロセスもまた開示されている（実施例４を参照されたい）。化合物１ヘミフマル酸塩を調製するための個別の、及び無関係なプロセスは、２０１８年１２月１３日に出願されたＵＳＳＮ６２／７７９４３０（実施例２、及び、段落３６０～３７５を参照されたい）に開示されており、その内容全体もまた参照により本明細書に組み込まれている。本開示は、驚くほど高収率及び純度で入手された、化合物１、及び、化合物１・ヘミフマル酸塩を調製するための改善されたプロセスを提供する。

定義及び略称

溶媒

本発明で使用する場合、特に指示がない限り、以下の定義を適用しなければならない。

本発明の目的のために、化学元素は、ＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，９５ｔｈＥｄに従って同定する。さらに、有機化学の一般原則は“ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ２^ｎｄＥｄ．，ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６及び“Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ７ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ：２０１３に記載されており、これらの内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。

本明細書で使用する場合、用語「約」、または「およその」、または「およそ」は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を含む（及び、それについて記載する）。特定の実施形態では、用語「約」、または「およその」、または「およそ」は、示した量の±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」、または「およその」、または「およそ」は、示した量の±５％を含む。特定の実施形態では、用語「約」、または「およその」、または「およそ」は、示した量の±１％を含む。

本明細書で使用する場合、用語「スラリー」とは、周囲条件にて所与の溶媒に、未溶解の固体が存在するように十分な固体を添加することで調製される懸濁液を意味する。典型的なスラリーは、長時間にわたり所定温度にて、封止したバイアル瓶において、「スラリー化」とも呼ばれる動作であるアジテーション（典型的には、撹拌または振動による）を含む。通常、固体は、本明細書に記載する方法を使用して、所定の期間後に回収される。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。

本明細書で使用する場合、用語「触媒量」とは、制限試薬の、化学量論的当量の未満である量を意味する。いくつかの実施形態では、触媒量は、制限試薬の化学量論的当量をはるかに下回っており、例えば、制限試薬の化学量論的量の０～５重量％、０～４重量％、０～３重量％、０～２重量％、０～１重量％、０～０．９重量％、０～０．８重量％、０～０．７重量％、０～０．６重量％、０～０．５重量％、０～０．４重量％、０～０．３重量％、０～０．２重量％、０～０．１重量％、０～０．０５重量％、及び、０～０．０１重量％である。

一般に、本出願で用いる命名法は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により採択されている命名規則に基づく。本明細書で示す化学構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）を使用して用意した。本明細書の構造中での、炭素、酸素、または、窒素原子に現れる任意の空いている結合価は、水素原子の存在を示す。

記号「－」は、単結合を意味し、かつ「＝」は、二重結合を意味する。

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明示していない限り、複数に対する言及も含む。

変項がいくつかの可能な置換基と共に一般的に定義されている場合、それぞれ個別のラジカルは、結合を伴って、または結合を伴わずに定義され得る。例えば、Ｒ^ｚが水素であり得る場合、これは、Ｒ^ｚの定義において、「－Ｈ」または「Ｈ」と示され得る。

化学構造が図示または記載されている場合、別段に明確に記述されていない限り、すべての炭素は、４の原子価に従って水素置換を有すると想定される。例えば、下の図の左側の構造では、９個の水素が存在することが意味されている。その９個の水素が、右側の構造では図示されている。時には、構造中の特定の原子が、文字による式で、置換として１個の水素または複数の水素（明確に定義された水素）を有する、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２－と記載される。上述の記述技術が、そうしないと複雑な構造の記載を簡略及び簡潔にする化学分野では一般的であることは、当業者には理解される。

基「Ｒ」が、例えば、式：

においてのように、環系上に「浮かんでいる」と図示されている場合、別段に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１個からの、図示されている、暗示されている、または明確に定義されている水素の置き換えと想定される。

例えば、式：

においてのように、基「Ｒ」が縮合環系上に浮かんでいるように図示されている場合、別段に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１個からの、図示されている水素（例えば、上の式における－ＮＨ－）、暗示されている水素（例えば、上の式において、水素は図示されていないが、存在すると理解される）、または明確に定義されている水素（例えば、上の式において、「Ｚ」は＝ＣＨ－に等しい）の置き換えと想定される。図示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員または６員環のいずれかに存在してよい。基「Ｒ」が、例えば、式：

［式中、この例では、「ｖ」は、１個よりも多くてよい］においてのように、飽和炭素を含有する環系上に存在するように図示されている場合、各々は環上の現在図示された、暗示された、または明確に定義された水素を置き換えると想定し、別段に定義されていない限り、得られる構造が安定であれば、２個の「Ｒ」は同一炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基である場合であり、図示された環の炭素上にジェミナルなジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。別の例では、その炭素を含めた同じ炭素上の２個のＲは環を形成していてもよく、したがって、例えば、式：

においてのように、図示された環を含むスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を生成する。

別段に述べられていない限り、二官能基は、記載のとおりの向き、または逆の向きを有することができる。例えば、二官能基「－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－」に関して、本開示は、逆の向き「－ＮＨＣ（Ｏ）－」もまた含む。

「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。

「Ｃ_ｎ～_ｍ」または「Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、この際、ｎ及びｍは整数であり、かつ炭素の数を示す。例には、Ｃ_１～_４、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～_６、Ｃ_１～Ｃ_６などが含まれる。

「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルなどの、分枝または直鎖炭化水素鎖を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有することができる。（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが好ましい。「Ｃ_ｎ～_ｍアルキル」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）アルキルという用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。任意選択で置換されている場合、アルキル基の１個または複数（例えば、１～４個、１～２個、または１個）の水素原子が、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルキル基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。

「アルキレン」は、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を有する任意選択で置換されている二価飽和脂肪族ラジカルを指す。任意選択で置換されている場合、アルキレン基の１個または複数（例えば、１～４個、１～２個、または１個）の水素原子が、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルキレン基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。「Ｃ_ｎ～_ｍアルキレン」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイルなどが含まれる。

「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルケニル基は形式的には、化合物の残りへのアルケニル基の結合点により置き換えられた１つのＣ－Ｈ結合を有するアルケンに対応する。「Ｃ_ｎ～_ｍアルケニル」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）アルケニルという用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、限定されないが、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどが含まれる。

「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基は形式的には、化合物の残りへのアルキル基の結合点により置き換えられた１つのＣ－Ｈ結合を有するアルキンに対応する。「Ｃ_ｎ～_ｍアルキニル」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）アルキニルという用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２～６、２～４、または２～３個の炭素原子を含有する。

「アルコキシ」は、式－ＯＲ_ｉの部分を指し、この際、Ｒ_ｉは、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル部分である。「Ｃ_ｎ～_ｍアルコキシ」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）アルコキシという用語は、そのアルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ部分の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。

アルコキシ基は、非置換であってもよいし、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、アルコキシ基の１個または複数（例えば、１～４、１～２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよいが、ただし、エーテル酸素に対してアルファの水素原子は、ヒドロキシ、アミノ、またはチオ基により置き換えられないことを条件とする。一部の態様では、アルコキシ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。

「アルコキシカルボニル」は、基－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_ｉを指し、この際、Ｒ_ｉは、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである。

「アミノ」という用語は、式－ＮＨ_２の基を指す。

「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

単独か、または他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、これはＣ（Ｏ）と記載されることもある。

「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式－Ｃ≡Ｎの基を指し、これは、－ＣＮまたはＣＮと記載されることもある。

「オキソ」という用語は、二価置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合した場合にはカルボニル基を、またはヘテロ原子に結合して、スルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ－オキシド基を形成する。一部の実施形態では、複素環基は、１または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基により任意選択で置換されていてもよい。

「スルフィド」という用語は、二価置換基としての硫黄原子を指し、炭素に結合した場合、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。

本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素を含むことが意図されている。

本明細書で使用する場合の「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個または複数が１個以上のハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃ_ｎ～_ｍハロアルキル」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）ハロアルキルという用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子及び同じでも、または異なってもよい少なくとも１個から｛２（ｎ～ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子を有するＣ_ｎ～_ｍアルキル基を指す。一部の実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、１～６または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例には、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５などが含まれる。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。

単独か、または他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－ハロアルキルの基を指し、この際、ハロアルキル基は、上記で定義したとおりである。「Ｃ_ｎ～_ｍハロアルコキシ」または（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）ハロアルコキシという用語は、そのハロアルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシなどが含まれる。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。

「アリール」は、一価の６～１４員単環式または二環式または三環式炭素環（例えば、２つの縮合環を有する）を意味し、この際、その単環式環は芳香族であり、二環式環の環のうちの少なくとも１つは芳香族である。「Ｃ_ｎ～_ｍアリール」または「（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）アリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。一部の実施形態では、アリール基は、６～約１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、基の価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置してよい。代表的な例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが含まれる。

アリール基は、非置換でもよいし、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、アリール基の１個または複数（例えば、１～５、１～２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、アルコキシ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。

「アリーレン」は、二価の６～１４員単環式または二環式または三環式炭素環を意味し、この際、単環式環は芳香族であり、かつ二環式または三環式環の環のうちの少なくとも１つは芳香族である。代表的な例には、フェニレン、ナフチレン、及びインダニレンなどが含まれる。

「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。「Ｃ_ｎ～_ｍシクロアルキル」または「（Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍ）シクロアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）基及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環形成炭素（Ｃ_３～１４）を有してよい。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～１４員、３～１０員、３～６環員、３～５環員、または３～４環員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ_３～６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィド基を形成していてもよい。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの３～８個の環炭素の単一の飽和炭素環式環を含む。シクロアルキルは、１、２、または３個の置換基などの１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキル置換基は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ－及びジ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルアミノ、ヘテロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、アシル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。

シクロアルキル基は、非置換であっても、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、シクロアルキル基の１個または複数（例えば、１～４、１～２、または１個）の水素原子は、「任意選択の置換」で下記するとおりの部分で置き換えられていてよい。一部の態様では、置換シクロアルキル基は、エキソ－またはエンド環式アルケンを組み込むことができる（例えば、シクロヘキサ－２－エン－１－イル）。一部の態様では、シクロアルキル基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。

「シクロアルキルオキシカルボニル」は、基－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ_ｉを意味し、この際、Ｒ_ｉは、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルである。

「フェニルオキシカルボニル」は、基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニルを指す。

「ヘテロアリール」は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）_ｎ－（ｎは０、１、または２である）、－Ｎ－、及び－Ｎ（Ｒ_ｉ）－から独立に選択される１個または複数、好ましくは１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である５～１４個の環原子の一価の単環式、縮合二環式、または縮合三環式ラジカルを意味し、この際、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の１または２個の環炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃ（＝ＮＨ）－基により置き換えられていてもよい。Ｒ_ｉは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニルである。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、価は、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置してよい。特に、原子価の点が窒素上に位置する場合、追加の窒素置換基は存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、１，２，４－トリアゾリル、１，３，５－トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イルまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール－４－イル、ベンゾフラニル、シノリニル、インドリジニル、ナフチリジン－３－イル、フタラジン－３－イル、フタラジン－４－イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン－４－イルまたはテトラヒドロイソキノリン－６－イルなどを含む）、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルまたはピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びその誘導体、及びそのＮ－オキシドまたは保護誘導体が含まれる。

５員ヘテロアリール環は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環原子が独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される５個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルが含まれる。

６員ヘテロアリール環は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環原子が独立に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される６個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。

「ヘテロアリーレン」は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）_ｎ－（ｎは０、１、または２である）、－Ｎ－、及び－Ｎ（Ｒ^１９）－から独立に選択される１個または複数、好ましくは１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である５～１４個の環原子の二価の単環式、縮合二環式、または縮合三環式ラジカルを意味し、この際、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、かつ二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の１または２個の環炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃ（＝ＮＨ）－基により置き換えられていてもよい。Ｒ^１９は、水素、アルキル、またはアルケニルである。別段に述べられていない限り、価電子則が許すならば、価は、ヘテロアリーレン基の任意の環の任意の原子上に位置してよい。特に、原子価の点が窒素上に位置する場合、追加の窒素置換基は存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、チエン－ジイル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－ジイル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－ジイル、１Ｈ－インダゾール－ジイル（Ｎ１位で、Ｒ^１９で任意選択で置換されている）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－ジイル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－ジイル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－ジイル（Ｎ１位で、Ｒ^１９で任意選択で置換されている）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－ジイル（Ｎ１位で、Ｒ^１９で任意選択で置換されている）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－ジイル、シンノリン－ジイル、キノリン－ジイル、ピリジン－ジイル、１－オキシド－ピリジン－ジイル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－ジイル、及び２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－ジイルなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、任意選択で１個または複数のアルケニレン基を環構造の一部として含有してよく、ホウ素、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、かつ４～１４個の環員、４～１０個の環員、４～７個の環員、または４～６個の環員を有する非芳香環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式４、５、６、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または二環式または多環式（例えば、２つまたは３つの縮合または架橋環を有する）環系またはスピロ環が含まれ得る。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択で酸化されて、オキソまたはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ－オキシドなど）を形成していてもよいか、または窒素原子は、第四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合していてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３つの二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２つの二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体に縮合している（すなわち、それと共通する結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが含まれる。

「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロ」は、非置換でも、または任意選択で置換されていてもよい。任意選択で置換されている場合、基の１個または複数（例えば、１～４、１～２、または１個）の水素原子が、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオから独立に選択される部分で置き換えられていてもよい。一部の態様では、置換ヘテロシクロ基は、エキソ－またはエンド環式アルケンを組み込むことができる（例えば、シクロヘキサ－２－エン－１－イル）。一部の態様では、ヘテロシクロ基は、非置換であるか、または任意選択で置換されていない。

実施形態
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

を、式ＩＩＩの化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、上記プロセスは任意選択で、式Ｉの化合物を酸と接触させて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、上記プロセスを提供する［式中、
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ_４は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ_５ａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１～８アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ_５ａは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ_３～６ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ_５ｂは、ＨまたはＣ_１～６アルキルであるか、または、
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ_３～６ヘテロアリールで置換されているＣ_３～６ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_５ｃは、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、もしくはＯＲ’で置換されたＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。
一部の実施形態では、酸は、フマル酸である。

本態様の一実施形態では、ＬＧは、構造

を有する、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリトスフィナン－２，４，６－トリオキシド；プロピルホスホン酸無水物）などのオルガノトリホスフェートカップリング剤である。

本態様の一実施形態では、塩基は、無機塩基である。一実施形態では、塩基は、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、及び、ＫＨＣＯ_３から選択される。さらなる実施形態では、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３である。さらなる実施形態では、塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３である。

一実施形態では、溶媒は、水と有機溶媒との混合物である。

一実施形態では、有機溶媒は、極性プロトン性、及び非プロトン性極性溶媒から選択される。一実施形態では、極性プロトン性、または非プロトン性極性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールからなる群から選択される。さらなる実施形態では、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランからなる群から選択される非プロトン性極性溶媒である。またさらなる実施形態では、有機溶媒は、水とテトラヒドロフランとの混合物である。またさらなる実施形態では、混合物は、およそ２：１～およそ８：１のテトラヒドロフラン：水、または、およそ２：１～およそ６：１のテトラヒドロフラン：水、または、およそ２：１～およそ４：１のテトラヒドロフラン：水である。またさらなる実施形態では、混合物は、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である。

一実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩの化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に添加して、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させて、反応混合物を作製する。

一実施形態では、第１溶媒は有機溶媒である。さらなる実施形態では、第１溶媒は非プロトン性極性溶媒である。さらなる実施形態では、第１溶媒はテトラヒドロフランである。

一実施形態では、第２溶媒は、水とテトラヒドロフランとの混合物である。一実施形態では、第２溶媒は、およそ２：１～およそ８：１のテトラヒドロフラン：水、または、およそ２：１～およそ６：１のテトラヒドロフラン：水、または、およそ２：１～およそ４：１のテトラヒドロフラン：水の混合物である。さらなる実施形態では、第２溶媒は、およそ３：１～およそ２：１のテトラヒドロフラン：水の混合物である。さらなる実施形態では、第２溶媒は、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水の混合物である。

一実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、およそ３０分～およそ１時間の期間にわたり添加する。別の実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、３０分以上の時間で添加する。

一実施形態では、反応混合物の温度は、約２７℃未満に維持する。別の実施形態では、反応温度はおよそ２０～２７℃に維持する。別の実施形態では、反応温度はおよそ２５～２７℃に維持する。別の実施形態では、反応温度はおよそ２０～２５℃に維持する。

一実施形態では、反応混合物をおよそ３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる。

一実施形態では、本プロセスは、水相を廃棄することと、有機相を４５～５０℃まで加熱することと、その後、有機相を４５～５０℃で濾過することと、をさらに含む。

別の実施形態では、本プロセスは、水相を廃棄することと、有機相を５５～６０℃まで加熱することと、その後、有機相を５５～６０℃で濾過することと、をさらに含む。

別の実施形態では、本プロセスは、有機相を２０～２５℃まで冷却することと、水を有機相に添加して第２の混合物を作製することと、をさらに含み、添加した水の体積は、有機相の体積のおよそ１．５～およそ２．５倍である。別の実施形態では、本プロセスは、温度を５０～５５℃に維持しながら、水を有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含む。

一実施形態では、少なくとも１時間にわたり、水を有機相に添加する。別の実施形態では、およそ４～４．５時間にわたり、水を有機相に添加する。

一実施形態では、第２の混合物を少なくとも１２時間撹拌し、生成物は固体である。別の実施形態では、第２の混合物を少なくとも２時間撹拌する。

一実施形態では、ＬＧはＣｌである。

一実施形態では、本プロセスは、式ＩＶの化合物

を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させ、式ＩＩＩの化合物

を作製することをさらに含む。
［式中、ＬＧは塩素である。］

一実施形態では、試薬は塩化オキサリルである。

別の実施形態では、反応は、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる。

別の実施形態では、反応は、有機溶媒の存在下において行われる。さらなる実施形態では、有機溶媒は非プロトン性極性溶媒である。さらなる実施形態では、非プロトン性極性溶媒はテトラヒドロフランである。

一実施形態では、反応は、およそ－５℃～２５℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、およそ０℃～２０℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、およそ１５℃以下の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、およそ５～１５℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、およそ１０～１５℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、２～３時間の間、およそ１０～１５℃の温度にて行われる。

一実施形態では、本プロセスは、式Ｖの化合物

を、式ＶＩの化合物

と反応させ、式ＩＩの化合物

をもたらすことをさらに含む。
［式中、ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、

及び－Ｎ_２ ^＋から選択される。］

一実施形態では、反応は、溶媒の存在下において行われる。別の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は非プロトン性極性溶媒である。別の実施形態では、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される非プロトン性極性溶媒である。さらなる実施形態では、有機溶媒はジメチルアセトアミドである。

一実施形態では、反応は、塩基の存在下において行われる。別の実施形態では、塩基は、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである。さらなる実施形態では、塩基は、ナトリウムｔ－ペントキシドである。

一実施形態では、反応は、約７０～９０℃の温度にて行われる。別の実施形態では、反応は、約７５～８０℃の温度にて行われる。

一実施形態では、生成物は、水を反応混合物に添加することと、固体生成物を濾過などにより単離することと、により単離される。

一実施形態では、ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び

から選択される。さらなる実施形態では、ＬＧ’はＣｌである。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、または式Ｉｄの化合物

である。
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、本明細書で定義するとおりである。］

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ_１はハロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、及び、シクロプロピルから選択される。一実施形態では、ｗは０、１、または２である。さらなる実施形態では、ｗは０である。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、ｘは０である。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの別の実施形態では、Ｒ_３は、ＦまたはＣｌである。一実施形態では、ｙは０、１、または２である。さらなる実施形態では、ｙは０である。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ_４は、ハロまたはＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、ｚは、０または１である。さらなる実施形態では、ｚは０である。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ_５ｂは、Ｈである。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ_５ａは、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ_１～６アルキルの最大３個のメチレン単位は、任意選択で、及び独立して、－Ｏ－またはＮＲ’－で置換され、Ｒ_５ａは任意選択で、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルから選択される最大３個の置換基で置換される。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄのさらなる実施形態では、Ｒ_５ａは、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ－メチルアゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル－メチル、オキセタン－２－イル－オキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、２，３－ジヒドロキシプロピルオキシ、オキセタン－２－イル、２－（Ｎ－ピペリジル）エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）エチル、及び、２－ジメチルアミノエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ_５ａはメチルである。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ_５ｃは、Ｈ、または、任意選択でＯＨもしくはＯＲ’で置換されたＣ_１～６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ_５ｃは、メチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、または２－ヒドロキシプロピルである。またさらなる実施形態では、Ｒ_５ｃはメチルである。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの別の実施形態では、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合している窒素と共に、任意選択でＯＨで置換された、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合している窒素と共に、アゼチジンまたは２－ヒドロキシアゼチジンを形成する。

式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの一実施形態では、Ｒ’はＨである。別の実施形態では、Ｒ’はＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、及びペンチルから選択される。一実施形態では、Ｒ’は、Ｈまたはメチルである。一実施形態では、Ｒ’はメチルである。

一態様では、本発明は、化合物１

を、式ＩＩＩ’の化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、上記プロセスは任意選択で、化合物１の化合物を酸と接触させて、化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、上記プロセスを含む。

一実施形態では、塩基は無機塩基である。さらなる実施形態では、塩基は、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、及び、ＫＨＣＯ_３から選択される。またさらなる実施形態では、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３である。またさらなる実施形態では、塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３である。

一実施形態では、溶媒は、水と有機溶媒との混合物である。一実施形態では、有機溶媒は、極性プロトン性、または非プロトン性極性溶媒である。一実施形態では、極性プロトン性、または非プロトン性極性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される。別の実施形態では、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される。さらなる実施形態では、溶媒は、水とテトラヒドロフランとの混合物である。またさらなる実施形態では、混合物は、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である。

一実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に添加して、化合物４を式ＩＩＩ’の化合物と接触させて、反応混合物を作製する。

一実施形態では、第２溶媒は、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である。

一実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に、およそ３０分～およそ１時間の期間にわたり添加する。別の実施形態では、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に、３０分以上の時間で添加する。

一実施形態では、反応混合物の温度は、約２０～２７℃に維持する。一実施形態では、反応混合物は、約２５～２７℃に維持する。一実施形態では、反応混合物は、約２７℃未満に維持する。別の実施形態では、反応温度はおよそ２０～２５℃に維持する。

別の実施形態では、反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる。

一実施形態では、本プロセスは、水相を廃棄することと、有機相を５５～６０℃まで加熱することと、その後、有機相を５５～６０℃で濾過することと、をさらに含む。

別の実施形態では、本プロセスは、有機相を２０～２５℃まで冷却することと、水を有機相に添加して第２の混合物を作製することと、をさらに含み、添加した水の体積は、有機相の体積のおよそ１．５～およそ２．５倍である。

別の実施形態では、本プロセスは、温度を５０～５５℃に維持しながら、水を有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含む。

一実施形態では、第２の混合物を少なくとも１２時間撹拌し、生成物は固体であり、濾過などにより収集される。別の実施形態では、第２の混合物を少なくとも２時間撹拌し、生成物は濾過などにより収集された。

一実施形態では、ＬＧはＣｌである。

一実施形態では、本プロセスは、化合物６

を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させて、化合物７

を作製することをさらに含む。

一実施形態では、試薬は塩化オキサリルである。

一実施形態では、反応は、有機溶媒の存在下において行われる。さらなる実施形態では、有機溶媒は、テトラヒドロフランである。

一実施形態では、反応は、１５℃以下の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、５～１５℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、およそ１０～１５℃の温度にて行われる。さらなる実施形態では、反応は、２～３時間の間、およそ１０～１５℃の温度にて行われる。

一実施形態では、本プロセスは、化合物３

を、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を作製することをさらに含む。

一実施形態では、反応は、溶媒の存在下において行われる。さらなる実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。さらなる実施形態では、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される。またさらなる実施形態では、有機溶媒はジメチルアセトアミドである。

一実施形態では、反応は、塩基の存在下において行われる。さらなる実施形態では、塩基は、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである。

一実施形態では、反応は、７５～８０℃の温度にて行われる。

一実施形態では、生成物は、水を反応混合物に添加することと、固体生成物を単離することと、により単離される。

一実施形態では、本プロセスは、化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩

をもたらすことをさらに含む。

一実施形態では、反応は、溶媒の存在下において行われる。さらなる実施形態では、溶媒は、水、アルコール溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＥＫ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、及びＭＴＢＥ、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される。さらなる実施形態では、溶媒は、水と、アルコール溶媒との混合物である。

一実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、及びオクタノールから選択される。

さらなる実施形態では、溶媒は、エタノールの２０％水溶液である。

一実施形態では、反応で使用する、エタノールの２０％水溶液の体積は、化合物１の重量の約２～３倍である。別の実施形態では、反応で使用する、エタノールの２０％水溶液の体積（ｍＬ）は、化合物１の重量（グラム）の約３倍である。

一実施形態では、使用するフマル酸の量は、化合物１に対して約０．５～１．０当量である。別の実施形態では、使用するフマル酸の量は、化合物１に対して約０．７５～１．０当量である。別の実施形態では、使用するフマル酸の量は、化合物１に対して約０．８～０．８２当量である。

一実施形態では、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、化合物１をフマル酸と反応させて、反応混合物を作製する。

一実施形態では、フマル酸を溶解させるために使用する、エタノールの２０％水溶液の体積（ｍＬ）は、化合物１の重量（グラム）の約２～３倍である。別の実施形態では、フマル酸を溶解させるために使用する、エタノールの２０％水溶液の体積は、化合物１の重量の約２．２～２．８倍である。別の実施形態では、フマル酸を溶解させるために使用する、エタノールの２０％水溶液の体積は、化合物１の重量の約２．４～２．６倍である。

一実施形態では、本プロセスは、反応混合物を還流温度まで加熱することと、撹拌することと、をさらに含む。別の実施形態では、還流反応混合物を、４～６時間撹拌する。

一実施形態では、本プロセスは、反応混合物を冷却することと、溶媒から固体生成物を分離することと、をさらに含む。

別の態様では、本発明は、化合物１

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物３

を４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を提供することと、
化合物６

を、溶媒の存在下において、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて、化合物７

を作製することと、
化合物４と化合物７とを反応させて、化合物１を作製することと、
を含み、上記プロセスは、任意選択で、化合物１を酸と接触させて、化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、上記プロセスを含む。

別の態様では、本発明は、化合物１

をジメチルアセトアミドである溶媒、及び、ナトリウムｔ－ペントキシドである塩基の存在下において、７５～８０℃の温度にて、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を含む第１の反応混合物を提供することと、
水を第１の反応混合物に添加することにより、固体生成物の化合物４を沈殿させて分離することと、
化合物６

を、テトラヒドロフランである溶媒、及び、ジメチルホルムアミドである触媒の存在下において、５～１５℃の温度にて、塩化オキサリルと反応させて、化合物７

を含む第２の反応混合物を作製することと、
第２の反応混合物を、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である溶媒と、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３（好ましくはＫ_２ＣＯ_３）である塩基と、化合物４と、を含む第３の反応混合物に、少なくとも３０分間にわたり添加して、第４の反応混合物を作製することであって、第４の反応混合物の温度は、添加の間約２７℃未満に維持される、添加することと、
第４の反応混合物を３５～４０℃まで加熱して、静置して有機相と水相を分離させることと、
水相を廃棄して、有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、有機相を５５～６０℃で濾過することと、
５０～５５℃の温度に維持しながら、水を有機相に、およそ４～４．５時間にわたって添加して、第５の反応混合物を作製することと、
第５の反応混合物を少なくとも２時間撹拌することと、
化合物１である固体生成物を単離することと、を含み、上記プロセスは、任意選択で、化合物１を酸と接触させて、化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、上記プロセスを含む。

本態様の一実施形態では、ジメチルホルムアミドは触媒量で存在する。

本態様の一部の実施形態では、ジメチルホルムアミドと塩化オキサリルのモル比は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、または０．０５である。一部の実施形態では、ジメチルホルムアミドと塩化オキサリルの体積比は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、または０．０５である。一部の実施形態では、ジメチルホルムアミド／塩化オキサリルのモル比は、約０．００１～約０．００５である。一部の実施形態では、ジメチルホルムアミド／塩化オキサリルの体積比は、約０．００１～約０．００５である。

本態様の他の実施形態では、ジメチルホルムアミドと化合物６のモル比は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、または０．０５である。一部の実施形態では、ジメチルホルムアミドと化合物６の体積比は、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、または０．０５である。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミド／化合物６のモル比は、約０．００１～約０．００５である。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミド／化合物６の体積比は、約０．００１～約０．００５である。

別の態様では、本発明は、化合物１－ヘミフマル酸塩

を調製するためのプロセスであって、
４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することと、
反応混合物を加熱して還流することと、
４～６時間、還流状態にて反応混合物を撹拌することと、
反応混合物を冷却して、化合物１・ヘミフマル酸塩である固体生成物を溶媒から単離することと、
を含む、上記プロセスを含む。

別の態様では、本発明は、化合物１－ヘミフマル酸塩

を調製するためのプロセスであって、
化合物３

を、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を提供することと、
化合物６

を作製することと、
化合物４と化合物７とを反応させて、化合物１を作製することと、
エタノールの２０％水溶液に溶解したフマル酸を化合物１と合わせて、化合物１－ヘミフマル酸塩を提供することと、
を含む、上記プロセスを含む。

一実施形態では、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、化合物１をフマル酸と反応させて、スラリーを作製する。

別の態様では、本発明は、化合物１－ヘミフマル酸塩

を調製するためのプロセスであって、
フマル酸溶液を化合物１と合わせて、スラリーを含む反応混合物を生成することと、
反応混合物を加熱して、所定の時間還流することと、
化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として単離することと、
を含む、上記プロセスを含む。

本態様の一実施形態では、合わせることは、フマル溶液を化合物１に添加することを含む。

さらなる実施形態では、フマル酸は、約４５～５０℃にて、ＥｔＯＨとアセトンの混合溶媒に溶解され、溶液を形成する。

別の実施形態では、所定の時間は、約１～６時間である。

別の実施形態では、単離することは、スラリーを含む反応混合物を冷却することと、反応混合物を濾過して固体を得ることと、固体を洗浄することと、を含む。

一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物を含む。

考察
化合物１を作製する合成転換は、２つの並行反応：酸塩化物の化合物７の生成、及び、アミド化反応による化合物１の作製を含む。酸塩化物７の生成は迅速であり、周囲温度にて行ったとき、およそ１５分後に完了することが発見された。しかし、周囲温度では、バッチ毎の不一致が発見され、バッチの中には、他のバッチよりも高レベルの不純物を含有したものもあった。１０～１５℃で反応を行うことにより、不必要な副生物の産生が避けられることがさらに発見された。この温度では、反応はよりゆっくりであり、通常完了までに２～３時間を要したが、不純物レベルは調整すること、及び、最小限に抑えることができた。

アミド化反応により化合物１を作製する間に、大部分の不純物が、未反応の化合物４、及び、酸塩化物との副反応による様々な反応生成物であることが分かった。反応において、わずかに化学量論量未満の酸塩化物を使用することで、一般的に、酸塩化物の副反応による不純物の量が減少したことが発見された。

本明細書にて提供するように、化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩を作製する。ヘミフマル酸塩の低溶解性が原因で、あらゆる異物を除去するために、ＡＰＩ段階で通常行われる研磨濾過は、遊離塩基工程で行った。そのために、大量の溶媒（化合物４に対して５０ｖ／ｗ）を使用した。この大量さをもってしても、スケールアップにおいて、水相除去中の生成物の沈殿が観察された。この問題を解決するために、有機相を５５～６０℃まで加熱した後、研磨濾過を行った。

化合物１・ヘミフマル酸塩の塩形成は以前に、ＴＨＦと水の混合物中で行われた。研磨濾過の後、ＴＨＦをＩＰＡに交換した。しかし、結晶生成物は依然として、高レベルのＴＨＦを含有することが発見された。溶媒中での高温粉砕、及び高温での真空乾燥により、ＴＨＦを取り除こうとする試みは、失敗に終わった。本問題を正そうとするために、ＭＥＫ及びＩＰＡをそれぞれ、塩形成のための溶媒として使用した。ＭＥＫ及びＩＰＡが、結晶格子中でＴＨＦを置き換えて、対応する溶媒和物を形成したため、これらの試みは成功しなかった。

塩が溶液中で形成されたとき、ＴＨＦが結晶生成物に組み込まれた場合に溶媒和物が得られ、６０～８０℃においてさえも、真空下にて乾燥することによっては除去することができないことが認識された。ＩＰＡの還流において塩を懸濁することにより、残留ＴＨＦを除去しようとする試みもまた、成功しなかった。

塩は、化合物１の遊離塩基のスラリーから形成することができることを、我々の研究は示唆した。懸濁塩形成は、反応温度が７０℃を上回るのであれば、ＡＣＮ、ＩＰＡ、またはＥｔＯＨを使用して実施することができることがさらに発見された。これらのスラリー条件下における転換はゆっくりであり（１０時間超）、おそらく、媒体中の遊離塩基の溶解度が低いことに起因する。懸濁反応の利点は、結晶生成物が、最小量の溶媒を含有する（溶媒和物の形成が観察されない）ということであった。δ６．４７ｐｐｍ（１個のプロトンに対応する）における化合物１の芳香族ピークと比較して、δ６．６４ｐｐｍ（２個のプロトンに対応する）におけるフマル酸ピークの積分比を観察することにより、^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）を使用して、遊離塩基のヘミフマル酸塩への転換を監視した。完全な転換は、１：１の比での、これらの２つのシグナルを示す。

ＥｔＯＨの水溶液の存在下において、転換はより速かったことが発見された。したがって、代替の実施例では、ＥｔＯＨの１０％水溶液における反応は、６２～６５℃において、５時間後に完了した。得られた収率は中程度であったが、溶媒の体積を減らしたときには一般に、より高収率が得られた。しかし、フマル酸を溶解させて、周囲温度での研磨濾過を可能にするために、大量の溶媒が必要であった。反応体積を減らすために、使用するフマル酸の量を、化合物１に対して０．８～０．８２当量まで減らした。高温（４０～４５℃）もまた使用して、フマル酸を溶解させ、これにより、化合物１と比較して、酸を、ＥｔＯＨの２０％水溶液（２．４８体積）により溶解させることができた。したがって、化合物１を溶解させるために、化合物１の重量の２～３倍（または、２．２～２．８倍、または、２．４～２．６倍）の体積で、ＥｔＯＨの２０％水溶液を使用することにより、化合物１・ヘミフマル酸塩の収率は、（純粋なエタノールを使用することで）約５８％から９５％超（９７％）まで、大幅に改善し、生成物の純度はＵＰＬＣにより、９９％を上回ったことが発見されたのは驚くべきことであった。溶媒和物の形成は観察されなかった。下表は、フマル酸を溶解させるために使用した溶媒、及び、対応する収率をまとめる。

ここで、本発明を、以下の非限定的実施例により示す。

スキーム１：化合物１及び化合物１ヘミフマル酸塩を調製するためのプロセス

実施例１：４－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（３）の合成

メチル４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート２（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、メチルアミンの、ＥｔＯＨ（３３％ｗ／ｗ、８Ｍ、２０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。混合物は約１０分で透明溶液になり、反応の間は透明溶液のままであった。出発物質が、ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにより、完全に消費されたことが判明するまで、撹拌を続けた。これには約３時間かかった。次に、混合物を濃縮して、残渣を２０ｍＬの水の中にスラリー化させ、濾過した。若干量のＥｔＯＡｃを使用して、材料をフラスコから濾過用漏斗に移した。生成物を乾燥させて、４－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドを白色固体として得た（収率１．８ｇ、９０％、ＨＰＬＣ純度は９７％超）。

実施例２：４－（４－アミノフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４）の合成

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、４－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（３；３００ｇ、１当量）、４－アミノフェノール（５；１９５．９ｇ、１．５当量）、及びＤＭＡ（１５００ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で撹拌し、無水ＴＨＦ（３１３ｍＬ）に溶解したナトリウムｔ－ペントキシド（１８４．５２ｇ、１．４当量）の溶液を、５分間撹拌しながら添加した。次に、反応混合物を７５～８０℃まで加熱して、さらに２～６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して水（３Ｌ）を充填し、少なくともさらに１時間撹拌した。生成物を濾過して、６００ｍＬの１：１ＤＭＡ／水で２回、その後、１２００ｍＬの水で１回洗浄した。生成物を結晶皿に移して、４０～４５℃の真空オーブンで最低１８時間乾燥させ、薄茶色の光沢がある固体を得た（３７０～３７７ｇ、９６～９７％）。

実施例３Ａ：１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（７）の合成

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６、１９．１１ｇ；１．３当量）、７５ｍＬの無水ＴＨＦ、及び０．２５ｍＬのＤＭＦ（触媒）を充填した。混合物を、固体がすべて溶解するまで撹拌して５～１０℃まで冷却し、その後、塩化オキサリル（７．１３ｍＬ、１．２８当量）を充填した。得られた混合物を、１０～１５℃で２～３時間エージングし、反応の完了を、（プロセス制御において）ＩＰＣにより確認した。反応完了時に、得られた生成混合物を、さらに精製することなく次工程で使用した。

実施例３Ｂ：１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（７）の合成［代替の方法］

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１－（（４－フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６、１９．１１ｇ；１．３当量）、７５ｍＬの無水ＴＨＦ、及び０．２５ｍＬのＤＭＦ（触媒）を充填した。混合物を、固体がすべて溶解するまで撹拌して５～１５℃まで冷却し、その後、塩化オキサリル（７．１３ｍＬ、１．２８当量）を充填した。得られた混合物を室温まで温めた後、２～４時間撹拌した。得られた生成混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。

実施例４Ａ：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１）の合成

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４－（４－アミノフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４、２１．３ｇ；１．０当量）、２１０ｍＬの無水ＴＨＦ、及び、炭酸カリウム（２７．３２ｇ、３当量）及び１００ｍＬの水で構成される溶液を充填した。添加したＫ_２ＣＯ_３水溶液を、さらなる６．４ｍＬの水で洗い流した。激しくアジテーションをしながら、前の実施例での、化合物７を含有する反応混合物を、本反応混合物に、内部温度を２０～２５℃に維持しながら、３０分以上にわたって移した。移動装置を、３２ｍＬの無水ＴＨＦで洗い流した。反応混合物を、０．５～１時間の周囲温度にてアジテーションした。得られた混合物を３５～４０℃まで温め、相を分離させた。下の水層を廃棄し、上の有機相を５５～６０℃まで温めた後、研磨濾過して、２１ｍＬのＴＨＦで洗い流した。濾過した有機相を、温度計、窒素導入口、及び機械式撹拌を備えた、１Ｌの三つ口丸底フラスコに移して、５５～６０℃で水を充填した。得られた溶液に化合物１を入れ、得られたシードベッドに、貧溶媒として水を４～４．５時間にわたり、５０～５５℃の温度に維持しながら添加した。得られたスラリーを２０～２５℃まで冷却して、２時間以上エージングした。次に、生成物を濾過して、水／ＴＨＦで洗浄して乾燥させた。

実施例４Ｂ：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１）の合成［代替の方法］

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４－（４－アミノフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４、２１．３ｇ；１．０当量）、２１０ｍＬの無水ＴＨＦ、及び、炭酸カリウム（２７．３２ｇ、３当量）及び１００ｍＬの水で構成される溶液を充填した。添加したＫ_２ＣＯ_３水溶液を、さらなる６．４ｍＬの水で洗い流した。激しくアジテーションをしながら、前の実施例での、化合物７を含有する反応混合物を、本反応混合物に、内部温度を２７℃未満に維持しながら、０．５～１時間にわたって移した。移動装置を、３２ｍＬの無水ＴＨＦで洗い流した。反応混合物を、０．５～１時間の周囲温度にてアジテーションした。得られた混合物を３５～４０℃まで温め、相を分離させた。下の水層を廃棄し、上の有機相を４５～５０℃まで温めた後、濾紙を通して濾過し、２１ｍＬのＴＨＦで洗い流した。濾過した有機相を、温度計、窒素導入口、及び機械式撹拌を備えた、１Ｌの三つ口丸底フラスコに移して、最低１時間にわたり、６９４ｍＬの濾液を充填した。得られた混合物を最低１２時間、２０～２５℃で撹拌し、その後、生成物を濾過して、４２ｍＬの２：１の水：ＴＨＦ混合物で２回洗い流した。次に、生成物を室温で、または、４０～４５℃の真空オーブン中で、濾紙上で乾燥させ、白色～ベージュ色の固体を得た（３１．３６ｇ；９０％）。

実施例５：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド・１／２フマル酸（１・ヘミフマル酸塩）の合成－方法１

温度計、窒素導入口、及びマグネチックスターラーを備えた２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、フマル酸（８０ｇ；０．８２当量）及び１．２Ｌの、エタノールの２０％水溶液を充填した。混合物を４５～５０℃まで加熱して、固体がすべて溶解するまで撹拌した。温度計、窒素導入口、及びメカニカルスターラーを備えた、別の３Ｌの三つ口丸底フラスコに、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１、５００ｇ；１．０当量）を充填した。フマル酸溶液を、４０～４５℃で濾紙を通して清澄化し、４０～４５℃で、化合物１を含むフラスコに移した。２０００ｍＬの丸底フラスコを、４５～５０℃で、３００ｍＬの、エタノールの２０％水溶液により洗い流した。得られた混合物を加熱還流させ（７５～８０℃）、４～６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過し、濾塊を、３００ｍＬの、エタノールの２０％水溶液で２回洗浄した。次に、生成物を室温で、または、４０～４５℃の真空オーブン中で、濾紙上で乾燥させ、白色～ベージュ色の固体を得た（４７２～４７４ｇ；９７％）。

実施例６：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド・１／２フマル酸（１・ヘミフマル酸塩）の合成－方法２

フマル酸（２．６８ｇ、１当量）及びＥｔＯＨ／アセトン、１：１（４８ｍＬ）を、２ピース型ＥａｓｙＭａｘ（ＥＭ）反応容器に添加し、５０℃の反応温度まで加熱して、材料をすべて溶解させた。隣のＥＭポットで、化合物１（１２．０ｇ、１当量）を含有する１ピース型のＥＭ容器を５０℃のジャケット温度に設定した。フマル酸溶液を、化合物１を含有する容器に移した。シードを充填し（２％のシード、０．２４４ｇ）、容器を加熱還流させた（－６５℃）。１時間後、０．５ｍＬのスラリーを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して（６×１．５ｍＬ）、ＨＰＬＣにより分析し、フマル酸含有量を測定した（結果は約１０％になるはずである）。次に、１時間にわたり、スラリーを２５℃まで冷却して、さらに１時間撹拌した。次に、固体を濾過し、１：１のＥｔＯＨ／アセトン（２×３Ｖ）で洗浄して、週末にまたがり、２５℃、真空下で乾燥させた。^１ＨＮＭＲ７００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １．４７３（ｓ，４Ｈ）， δ ４．００９（ｓ，３Ｈ）， δ ２．８３９（ｄ，３Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝４．７Ｈｚ）， δ ２．８４０（ｄ，３Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝４．７Ｈｚ）， δ ６．４５０（ｄ，１Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝５．２Ｈｚ）， δ ６．６３２（ｓ，２Ｈ）， δ ６．６３５（ｓ，２Ｈ）， δ ７．１３７（ｍ，２Ｈ）， δ ７．２４４（ｄ，２Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝８．６Ｈｚ）， δ ７．４９４（ｓ，１Ｈ）， δ ７．６４２（ｍ，２Ｈ）， δ ７．７７６（ｄ，２Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝８．６Ｈｚ）， δ ８．３６１（ｑ，１Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝４．７Ｈｚ）， δ ８．６１８（ｓ，１Ｈ），８．６１５（ｓ，１Ｈ）， δ ８．６３８（ｄ，１Ｈ， ^３Ｊ_{１Ｈ－１Ｈ} ＝５．２Ｈｚ）， δ １０．０７０（ｓ，１Ｈ）， δ １０．２１６（ｓ，１Ｈ）， δ １３．１６４（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ７００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ－ｄ_６；－６３．７２ｐｐｍにおける、参照トリフルオロトルエン）δ －１２１．４６０。^１３ＣＮＭＲ７００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５．４６， δ ２６．４７， δ ３１．６０， δ ５６．１５， δ １０２．９１， δ １０７．８３， δ １１４．５５， δ １１５．０５（ｄ， ^２Ｊ_{１９Ｆ－１３Ｃ} ＝２２．２Ｈｚ）， δ １２１．１５， δ １２２．２３， δ １２２．４３（ｄ， ^３Ｊ_{１９Ｆ－１３Ｃ} ＝７．６Ｈｚ）， δ １２４．３５， δ １２５．２４， δ １３４．０３， δ １３５．２２（ｄ， ^４Ｊ_{１９Ｆ－１３Ｃ} ＝２．４Ｈｚ）， δ １３６．７３， δ １４９．０８， δ １５１．４６， δ １５３．１８， δ １５７．９４， δ １５８．３０（ｄ， ^１Ｊ_{１９Ｆ－１３Ｃ} ＝２４０．２Ｈｚ）， δ １６１．７６， δ １６４．８９， δ １６８．１６，及びδ １６８．１６。^１５ＮＮＭＲ７００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０６．２５（^１５Ｎ）， δ １２７．７９（^１５Ｎ）， δ １２８．８６（^１５Ｎ）， δ １６６．０４， δ ２８９．５６（^１５Ｎ）。

他の実施形態
上述の開示を、明確化及び理解を目的として実例及び実施例により、やや詳細に記載してきた。本発明を、様々な具体的で好ましい実施形態及び技術を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の意図及び範囲内にとどまりながら、多くの変形形態及び変更形態を作成することができることは理解されるべきである。変化及び変更を、添付の特許請求の範囲内で実行することができることは当業者には明白であろう。したがって、上記は、例示であって、制限的ではないことが意図されていることを理解されたい。

したがって、本発明の範囲は、上記を参照して決定されるべきではなく、むしろ次に添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に参照して決定されるべきである。

Claims

式Ｉの化合物

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩの化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、前記プロセスは任意選択で、式Ｉの化合物を酸と接触させて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス［式中、
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ_４は、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ_５ａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ_３～６ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１～８アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ_５ａは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ_３～６ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ_５ｂは、ＨまたはＣ_１～６アルキルであるか、または、
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ_３～６ヘテロアリールで置換されているＣ_３～６ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ_５ｃは、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、もしくはＯＲ’で置換されたＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。
前記塩基が無機塩基である、請求項１に記載のプロセス。
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、及び、ＫＨＣＯ_３から選択される、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
前記塩基がＫ_２ＣＯ_３である、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、請求項５に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、請求項６に記載のプロセス。
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、請求項５～７のいずれか一項に記載のプロセス。
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、請求項８のいずれか１項に記載のプロセス。
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した前記式ＩＩの化合物の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
前記第１溶媒が有機溶媒である、請求項１０に記載のプロセス。
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１１に記載のプロセス。
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、請求項１０に記載のプロセス。
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、請求項１０に記載のプロセス。
前記反応混合物が、およそ２０～２５℃の温度にて維持される、請求項１０に記載のプロセス。
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、請求項１０に記載のプロセス。
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含む、請求項１７に記載のプロセス。
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、請求項１８に記載のプロセス。
前記第２の混合物を少なくとも１２時間撹拌し、固体生成物が得られる、請求項１９に記載のプロセス。
ＬＧがＣｌである、請求項１～２０のいずれか１項に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物

を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることで前記式ＩＩＩ

の化合物を作製することをさらに含み、ＬＧがＣｌである、請求項２１に記載のプロセス。
前記試薬が塩化オキサリルである、請求項２２に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、請求項２３に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、請求項２２～２４のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２５に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、請求項２２～２６のいずれか１項に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、請求項２２～２７のいずれか１項に記載のプロセス。
式Ｖの化合物

を、式ＶＩの化合物

と反応させることで、前記式ＩＩ

の化合物をもたらすことをさらに含み、式中、ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、

及び、－Ｎ_２ ^＋から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載のプロセス。
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、請求項２９に記載のプロセス。
前記溶媒が有機溶媒である、請求項３０に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、請求項３１に記載のプロセス。
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項３２に記載のプロセス。
前記反応が、塩基の存在下において行われる、請求項２９～３３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、請求項３４に記載のプロセス。
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、請求項３５に記載のプロセス。
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、７５～８０℃の温度にて行われる、請求項２９～３６のいずれか１項に記載のプロセス。
前記式ＩＩの化合物が、水を前記反応混合物に添加し、前記式ＩＩの固体化合物を単離することにより単離される、請求項２９～３７のいずれか１項に記載のプロセス。
ＬＧ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び、

から選択される、請求項２９～３８のいずれか１項に記載のプロセス。
ＬＧ’がＣｌである、請求項３９に記載のプロセス。
Ｒ_１がハロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、及び、シクロプロピルから選択される、請求項１～４０のいずれか１項に記載のプロセス。
ｗが０、１、または２である、請求項１～４１のいずれか１項に記載のプロセス。
ｗが０である、請求項４２に記載のプロセス。
ｘが０である、請求項１～４３のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ_３がＦまたはＣｌである、請求項１～４４のいずれか１項に記載のプロセス。
ｙが０、１、または２である、請求項１～４５のいずれか１項に記載のプロセス。
ｙが０である、請求項４６に記載のプロセス。
Ｒ_４がハロまたはＣ_１～６アルキルである、請求項１～４７のいずれか１項に記載のプロセス。
ｚが０または１である、請求項１～４８のいずれか１項に記載のプロセス。
ｚが０である、請求項４９に記載のプロセス。
Ｒ_５ｂがＨである、請求項１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ_５ａが、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１～６アルキルの最大３個のメチレン単位は、任意選択で、及び独立して、－Ｏ－またはＮＲ’－で置換され、Ｒ_５ａは任意選択で、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６ヘテロシクロアルキルから選択される最大３個の置換基で置換される、請求項１～５１のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ_５ａが、Ｈ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ－メチルアゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル－メチル、オキセタン－２－イル－オキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、２，３－ジヒドロキシプロピルオキシ、オキセタン－２－イル、２－（Ｎ－ピペリジル）エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）エチル、及び、２－ジメチルアミノエチルから選択される、請求項５２に記載のプロセス。
Ｒ_５ａがメチルである、請求項５３に記載のプロセス。
Ｒ_５ｃがＨ、または、任意選択でＯＲ’で置換されたＣ_１～６アルキルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ_５ｃが、メチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、または２－ヒドロキシプロピルである、請求項５５に記載のプロセス。
Ｒ_５ｃがメチルである、請求項５６に記載のプロセス。
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂが、それらが結合している窒素と共に、任意選択でＯＨで置換された、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
Ｒ_５ａ及びＲ_５ｂが、それらが結合している窒素と共に、アゼチジンまたは２－ヒドロキシアゼチジンを形成する、請求項５８に記載のプロセス。
化合物１

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物４

を、式ＩＩＩ’の化合物

と、溶媒及び塩基の存在下において、接触させることを含み、式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、前記プロセスは任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
前記塩基が無機塩基である、請求項６０に記載のプロセス。
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、及び、ＫＨＣＯ_３から選択される、請求項６０または６１に記載のプロセス。
前記塩基がＫ_２ＣＯ_３である、請求項６０～６２のいずれか１項に記載のプロセス。
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、請求項６０～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、請求項６４に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、請求項６５に記載のプロセス。
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、請求項６４～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、請求項６４～６７のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物４を前記式ＩＩＩ’の化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、請求項６０～６８のいずれか１項に記載のプロセス。
前記第１溶媒が有機溶媒である、請求項６９に記載のプロセス。
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、請求項７０に記載のプロセス。
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、請求項６９に記載のプロセス。
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩ’の化合物を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、請求項６９に記載のプロセス。
前記反応混合物の温度が、およそ２０～２５℃で維持される、請求項６９に記載のプロセス。
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、請求項６９に記載のプロセス。
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、請求項７５に記載のプロセス。
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相にさらに添加して第２の混合物を作製する、請求項７６に記載のプロセス。
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、請求項７７に記載のプロセス。
前記第２の混合物を少なくとも２時間撹拌し、固体生成物が得られる、請求項７８に記載のプロセス。
ＬＧがＣｌである、請求項６０～７９のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物６

を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させて、化合物７

を作製することをさらに含む、請求項８０に記載のプロセス。
前記試薬が塩化オキサリルである、請求項８１に記載のプロセス。
前記反応が、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、請求項８２に記載のプロセス。
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、請求項８１～８３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項８４に記載のプロセス。
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、請求項８１～８５のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、請求項８１～８６のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物３

を、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を提供することをさらに含む、請求項６０～８７のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、請求項８８に記載のプロセス。
前記溶媒が有機溶媒である、請求項８９に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、請求項９０に記載のプロセス。
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項９１に記載のプロセス。
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、塩基の存在下において行われる、請求項８８～９２のいずれか１項に記載のプロセス。
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、請求項９３に記載のプロセス。
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、請求項９４に記載のプロセス。
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、７５～８０℃の温度で行われる、請求項８８～９５のいずれか１項に記載のプロセス。
水を前記反応混合物に添加し、化合物４を固体として単離することをさらに含む、請求項８８～９６のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩

をもたらすことをさらに含む、請求項６０～９７のいずれか１項に記載のプロセス。
化合物１をフマル酸と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、請求項９８に記載のプロセス。
前記溶媒が、水、アルコール溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＥＫ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、及びＭＴＢＥ、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項９９に記載のプロセス。
前記溶媒が、水と、アルコール溶媒との混合物である、請求項１００に記載のプロセス。
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、及びオクタノールから選択される、請求項１０１に記載のプロセス。
前記溶媒が、エタノールの２０％水溶液である、請求項１０１に記載のプロセス。
化合物１をフマル酸と反応させることが、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することを含む、請求項９８～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記反応混合物を加熱して還流させることと、前記反応混合物を撹拌することと、をさらに含む、請求項１０４に記載のプロセス。
前記反応混合物を、還流状態にて４～６時間撹拌する、請求項１０５に記載のプロセス。
前記反応混合物を冷却することと、化合物１－ヘミフマル酸塩を前記溶媒から単離することと、をさらに含む、請求項１０６に記載のプロセス。
化合物１

またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物３

を、ジメチルアセトアミド及びナトリウムｔ－ペントキシドの存在下において、７５～８０℃の温度にて、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４

を含む第１の反応混合物を提供することと、
水を前記第１の反応混合物に添加することで、化合物４を沈殿させて固体として単離することと、
化合物６

を、テトラヒドロフラン、及び、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において、５～１５℃の温度にて、塩化オキサリルと反応させて、化合物７

を含む第２の反応混合物を作製することと、
前記第２の反応混合物を、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である溶媒と、Ｋ_２ＣＯ_３である塩基と、化合物４と、を含む第３の反応混合物に、少なくとも３０分間にわたり添加して、第４の反応混合物を作製することであって、前記第４の反応混合物の温度は、前記添加の間約２７℃未満に維持される、前記添加することと、
前記第４の反応混合物を３５～４０℃まで加熱して、静置して有機相と水相を分離させることと、
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することと、
少なくとも１時間にわたり、水を前記有機相に添加して、第５の反応混合物を作製することと、
前記第５の反応混合物を少なくとも２時間撹拌することと、
化合物１を固体生成物として単離することと、を含み、前記プロセスが任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
化合物１－ヘミフマル酸塩

を調製するためのプロセスであって
４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することと、
前記反応混合物を加熱して還流することと、
４～６時間、還流状態にて前記反応混合物を撹拌することと、
前記反応混合物を冷却することと、
前記反応混合物を濾過して、化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として得ることと、
を含む、前記プロセス。
化合物１－ヘミフマル酸塩

を調製するためのプロセスであって、
フマル酸溶液を化合物１と合わせて、スラリーを含む反応混合物を生成することと、
前記反応混合物を加熱して、所定の時間還流することと、
化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として単離することと、
を含む、前記プロセス。
合わせることが、前記フマル酸溶液を化合物１に添加することを含む、請求項１１０に記載のプロセス。
フマル酸が、約４５～５０℃にて、ＥｔＯＨとアセトンの混合溶媒に溶解され、前記フマル酸溶液を形成する、請求項１１０に記載のプロセス。
前記所定の時間が、約１～６時間である、請求項１１０に記載のプロセス。
単離することが、前記スラリーを含む前記反応混合物を冷却することと、前記反応混合物を濾過して固体を得ることと、前記固体を洗浄することと、を含む、請求項１１０に記載のプロセス。