JPWO2021222673A5 - - Google Patents
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したがって、本発明の範囲は、上記を参照して決定されるべきではなく、むしろ次に添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に参照して決定されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの化合物
を、式ＩＩＩの化合物
と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、前記プロセスは任意選択で、式Ｉの化合物を酸と接触させて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス［式中、
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ １ は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択され、
Ｒ ２ 及びＲ ３ はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ １～６ アルキルから選択され、
Ｒ ４ は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ ３～６ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ５ａ は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ ３～６ ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ １～８ アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ ５ａ は任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ ３～６ ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ ５ｂ は、ＨまたはＣ １～６ アルキルであるか、または、
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ は、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ ３～６ ヘテロアリールで置換されているＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ ５ｃ は、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、もしくはＯＲ’で置換されたＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ １～６ アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。
(項目２)
前記塩基が無機塩基である、項目１に記載のプロセス。
(項目３)
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、及び、ＫＨＣＯ ３ から選択される、項目１または項目２に記載のプロセス。
(項目４)
前記塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、項目１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５)
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、項目１～４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、項目５に記載のプロセス。
(項目７)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、項目６に記載のプロセス。
(項目８)
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、項目５～７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９)
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、項目８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１０)
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した前記式ＩＩの化合物の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、項目１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１１)
前記第１溶媒が有機溶媒である、項目１０に記載のプロセス。
(項目１２)
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、項目１１に記載のプロセス。
(項目１３)
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、項目１０に記載のプロセス。
(項目１４)
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、項目１０に記載のプロセス。
(項目１５)
前記反応混合物が、およそ２０～２５℃の温度にて維持される、項目１０に記載のプロセス。
(項目１６)
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、項目１０に記載のプロセス。
(項目１７)
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、項目１６に記載のプロセス。
(項目１８)
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含む、項目１７に記載のプロセス。
(項目１９)
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、項目１８に記載のプロセス。
(項目２０)
前記第２の混合物を少なくとも１２時間撹拌し、固体生成物が得られる、項目１９に記載のプロセス。
(項目２１)
ＬＧがＣｌである、項目１～２０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２２)
式ＩＶの化合物
を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることで前記式ＩＩＩ
の化合物を作製することをさらに含み、ＬＧがＣｌである、項目２１に記載のプロセス。
(項目２３)
前記試薬が塩化オキサリルである、項目２２に記載のプロセス。
(項目２４)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、項目２３に記載のプロセス。
(項目２５)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、項目２２～２４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２６)
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、項目２５に記載のプロセス。
(項目２７)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、項目２２～２６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２８)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、項目２２～２７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２９)
式Ｖの化合物
を、式ＶＩの化合物
と反応させることで、前記式ＩＩ
の化合物をもたらすことをさらに含み、式中、ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
及び、－Ｎ ２ ＋ から選択される、項目１～２８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３０)
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目２９に記載のプロセス。
(項目３１)
前記溶媒が有機溶媒である、項目３０に記載のプロセス。
(項目３２)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、項目３１に記載のプロセス。
(項目３３)
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、項目３２に記載のプロセス。
(項目３４)
前記反応が、塩基の存在下において行われる、項目２９～３３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３５)
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、項目３４に記載のプロセス。
(項目３６)
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、項目３５に記載のプロセス。
(項目３７)
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、７５～８０℃の温度にて行われる、項目２９～３６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３８)
前記式ＩＩの化合物が、水を前記反応混合物に添加し、前記式ＩＩの固体化合物を単離することにより単離される、項目２９～３７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３９)
ＬＧ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び、
から選択される、項目２９～３８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４０)
ＬＧ’がＣｌである、項目３９に記載のプロセス。
(項目４１)
Ｒ １ がハロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、及び、シクロプロピルから選択される、項目１～４０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４２)
ｗが０、１、または２である、項目１～４１のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４３)
ｗが０である、項目４２に記載のプロセス。
(項目４４)
ｘが０である、項目１～４３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４５)
Ｒ ３ がＦまたはＣｌである、項目１～４４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４６)
ｙが０、１、または２である、項目１～４５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４７)
ｙが０である、項目４６に記載のプロセス。
(項目４８)
Ｒ ４ がハロまたはＣ １～６ アルキルである、項目１～４７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４９)
ｚが０または１である、項目１～４８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５０)
ｚが０である、項目４９に記載のプロセス。
(項目５１)
Ｒ ５ｂ がＨである、項目１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５２)
Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ １～６ アルキルの最大３個のメチレン単位は、任意選択で、及び独立して、－Ｏ－またはＮＲ’－で置換され、Ｒ ５ａ は任意選択で、ＯＨ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択される最大３個の置換基で置換される、項目１～５１のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５３)
Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ－メチルアゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル－メチル、オキセタン－２－イル－オキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、２，３－ジヒドロキシプロピルオキシ、オキセタン－２－イル、２－（Ｎ－ピペリジル）エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）エチル、及び、２－ジメチルアミノエチルから選択される、項目５２に記載のプロセス。
(項目５４)
Ｒ ５ａ がメチルである、項目５３に記載のプロセス。
(項目５５)
Ｒ ５ｃ がＨ、または、任意選択でＯＲ’で置換されたＣ １～６ アルキルである、項目１～５４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５６)
Ｒ ５ｃ が、メチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、または２－ヒドロキシプロピルである、項目５５に記載のプロセス。
(項目５７)
Ｒ ５ｃ がメチルである、項目５６に記載のプロセス。
(項目５８)
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、任意選択でＯＨで置換された、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５９)
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、アゼチジンまたは２－ヒドロキシアゼチジンを形成する、項目５８に記載のプロセス。
(項目６０)
化合物１
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物４
を、式ＩＩＩ’の化合物
と、溶媒及び塩基の存在下において、接触させることを含み、式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、前記プロセスは任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
(項目６１)
前記塩基が無機塩基である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６２)
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、及び、ＫＨＣＯ ３ から選択される、項目６０または６１に記載のプロセス。
(項目６３)
前記塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、項目６０～６２のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６４)
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、項目６０～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６５)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、項目６４に記載のプロセス。
(項目６６)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、項目６５に記載のプロセス。
(項目６７)
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、項目６４～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目６８)
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、項目６４～６７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６９)
化合物４を前記式ＩＩＩ’の化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、項目６０～６８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目７０)
前記第１溶媒が有機溶媒である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７１)
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、項目７０に記載のプロセス。
(項目７２)
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７３)
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩ’の化合物を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、項目６９に記載のプロセス。
(項目７４)
前記反応混合物の温度が、およそ２０～２５℃で維持される、項目６９に記載のプロセス。
(項目７５)
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、項目６９に記載のプロセス。
(項目７６)
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、項目７５に記載のプロセス。
(項目７７)
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相にさらに添加して第２の混合物を作製する、項目７６に記載のプロセス。
(項目７８)
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、項目７７に記載のプロセス。
(項目７９)
前記第２の混合物を少なくとも２時間撹拌し、固体生成物が得られる、項目７８に記載のプロセス。
(項目８０)
ＬＧがＣｌである、項目６０～７９のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８１)
化合物６
を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させて、化合物７
を作製することをさらに含む、項目８０に記載のプロセス。
(項目８２)
前記試薬が塩化オキサリルである、項目８１に記載のプロセス。
(項目８３)
前記反応が、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、項目８２に記載のプロセス。
(項目８４)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、項目８１～８３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８５)
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、項目８４に記載のプロセス。
(項目８６)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、項目８１～８５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８７)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、項目８１～８６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８８)
化合物３
を、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４
を提供することをさらに含む、項目６０～８７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８９)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目８８に記載のプロセス。
(項目９０)
前記溶媒が有機溶媒である、項目８９に記載のプロセス。
(項目９１)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、項目９０に記載のプロセス。
(項目９２)
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、項目９１に記載のプロセス。
(項目９３)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、塩基の存在下において行われる、項目８８～９２のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９４)
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、項目９３に記載のプロセス。
(項目９５)
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、項目９４に記載のプロセス。
(項目９６)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、７５～８０℃の温度で行われる、項目８８～９５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９７)
水を前記反応混合物に添加し、化合物４を固体として単離することをさらに含む、項目８８～９６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９８)
化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩
をもたらすことをさらに含む、項目６０～９７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９９)
化合物１をフマル酸と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目９８に記載のプロセス。
(項目１００)
前記溶媒が、水、アルコール溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＥＫ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、及びＭＴＢＥ、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、項目９９に記載のプロセス。
(項目１０１)
前記溶媒が、水と、アルコール溶媒との混合物である、項目１００に記載のプロセス。
(項目１０２)
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、及びオクタノールから選択される、項目１０１に記載のプロセス。
(項目１０３)
前記溶媒が、エタノールの２０％水溶液である、項目１０１に記載のプロセス。
(項目１０４)
化合物１をフマル酸と反応させることが、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することを含む、項目９８～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１０５)
前記反応混合物を加熱して還流させることと、前記反応混合物を撹拌することと、をさらに含む、項目１０４に記載のプロセス。
(項目１０６)
前記反応混合物を、還流状態にて４～６時間撹拌する、項目１０５に記載のプロセス。
(項目１０７)
前記反応混合物を冷却することと、化合物１－ヘミフマル酸塩を前記溶媒から単離することと、をさらに含む、項目１０６に記載のプロセス。
(項目１０８)
化合物１
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物３
を、ジメチルアセトアミド及びナトリウムｔ－ペントキシドの存在下において、７５～８０℃の温度にて、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４
を含む第１の反応混合物を提供することと、
水を前記第１の反応混合物に添加することで、化合物４を沈殿させて固体として単離することと、
化合物６
を、テトラヒドロフラン、及び、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において、５～１５℃の温度にて、塩化オキサリルと反応させて、化合物７
を含む第２の反応混合物を作製することと、
前記第２の反応混合物を、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である溶媒と、Ｋ ２ ＣＯ ３ である塩基と、化合物４と、を含む第３の反応混合物に、少なくとも３０分間にわたり添加して、第４の反応混合物を作製することであって、前記第４の反応混合物の温度は、前記添加の間約２７℃未満に維持される、前記添加することと、
前記第４の反応混合物を３５～４０℃まで加熱して、静置して有機相と水相を分離させることと、
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することと、
少なくとも１時間にわたり、水を前記有機相に添加して、第５の反応混合物を作製することと、
前記第５の反応混合物を少なくとも２時間撹拌することと、
化合物１を固体生成物として単離することと、を含み、前記プロセスが任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
(項目１０９)
化合物１－ヘミフマル酸塩
を調製するためのプロセスであって
４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することと、
前記反応混合物を加熱して還流することと、
４～６時間、還流状態にて前記反応混合物を撹拌することと、
前記反応混合物を冷却することと、
前記反応混合物を濾過して、化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として得ることと、
を含む、前記プロセス。
(項目１１０)
化合物１－ヘミフマル酸塩
を調製するためのプロセスであって、
フマル酸溶液を化合物１と合わせて、スラリーを含む反応混合物を生成することと、
前記反応混合物を加熱して、所定の時間還流することと、
化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として単離することと、
を含む、前記プロセス。
(項目１１１)
合わせることが、前記フマル酸溶液を化合物１に添加することを含む、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１２)
フマル酸が、約４５～５０℃にて、ＥｔＯＨとアセトンの混合溶媒に溶解され、前記フマル酸溶液を形成する、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１３)
前記所定の時間が、約１～６時間である、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１４)
単離することが、前記スラリーを含む前記反応混合物を冷却することと、前記反応混合物を濾過して固体を得ることと、前記固体を洗浄することと、を含む、項目１１０に記載のプロセス。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの化合物
を、式ＩＩＩの化合物
と、溶媒及び塩基の存在下において接触させることを含み、前記プロセスは任意選択で、式Ｉの化合物を酸と接触させて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス［式中、
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ １ は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択され、
Ｒ ２ 及びＲ ３ はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ １～６ アルキルから選択され、
Ｒ ４ は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ ３～６ ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ５ａ は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ ３～６ ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ １～８ アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ ５ａ は任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ ３～６ ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ ５ｂ は、ＨまたはＣ １～６ アルキルであるか、または、
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ は、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ ３～６ ヘテロアリールで置換されているＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ ５ｃ は、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、もしくはＯＲ’で置換されたＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ １～６ アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。
(項目２)
前記塩基が無機塩基である、項目１に記載のプロセス。
(項目３)
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、及び、ＫＨＣＯ ３ から選択される、項目１または項目２に記載のプロセス。
(項目４)
前記塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、項目１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５)
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、項目１～４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、項目５に記載のプロセス。
(項目７)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、項目６に記載のプロセス。
(項目８)
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、項目５～７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９)
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、項目８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１０)
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した前記式ＩＩの化合物の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、項目１～９のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１１)
前記第１溶媒が有機溶媒である、項目１０に記載のプロセス。
(項目１２)
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、項目１１に記載のプロセス。
(項目１３)
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、項目１０に記載のプロセス。
(項目１４)
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、項目１０に記載のプロセス。
(項目１５)
前記反応混合物が、およそ２０～２５℃の温度にて維持される、項目１０に記載のプロセス。
(項目１６)
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、項目１０に記載のプロセス。
(項目１７)
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、項目１６に記載のプロセス。
(項目１８)
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含む、項目１７に記載のプロセス。
(項目１９)
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、項目１８に記載のプロセス。
(項目２０)
前記第２の混合物を少なくとも１２時間撹拌し、固体生成物が得られる、項目１９に記載のプロセス。
(項目２１)
ＬＧがＣｌである、項目１～２０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２２)
式ＩＶの化合物
を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることで前記式ＩＩＩ
の化合物を作製することをさらに含み、ＬＧがＣｌである、項目２１に記載のプロセス。
(項目２３)
前記試薬が塩化オキサリルである、項目２２に記載のプロセス。
(項目２４)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、項目２３に記載のプロセス。
(項目２５)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、項目２２～２４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２６)
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、項目２５に記載のプロセス。
(項目２７)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、項目２２～２６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２８)
式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、項目２２～２７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目２９)
式Ｖの化合物
を、式ＶＩの化合物
と反応させることで、前記式ＩＩ
の化合物をもたらすことをさらに含み、式中、ＬＧ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
及び、－Ｎ ２ ＋ から選択される、項目１～２８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３０)
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目２９に記載のプロセス。
(項目３１)
前記溶媒が有機溶媒である、項目３０に記載のプロセス。
(項目３２)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、項目３１に記載のプロセス。
(項目３３)
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、項目３２に記載のプロセス。
(項目３４)
前記反応が、塩基の存在下において行われる、項目２９～３３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３５)
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、項目３４に記載のプロセス。
(項目３６)
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、項目３５に記載のプロセス。
(項目３７)
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、７５～８０℃の温度にて行われる、項目２９～３６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３８)
前記式ＩＩの化合物が、水を前記反応混合物に添加し、前記式ＩＩの固体化合物を単離することにより単離される、項目２９～３７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目３９)
ＬＧ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び、
から選択される、項目２９～３８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４０)
ＬＧ’がＣｌである、項目３９に記載のプロセス。
(項目４１)
Ｒ １ がハロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、及び、シクロプロピルから選択される、項目１～４０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４２)
ｗが０、１、または２である、項目１～４１のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４３)
ｗが０である、項目４２に記載のプロセス。
(項目４４)
ｘが０である、項目１～４３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４５)
Ｒ ３ がＦまたはＣｌである、項目１～４４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４６)
ｙが０、１、または２である、項目１～４５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４７)
ｙが０である、項目４６に記載のプロセス。
(項目４８)
Ｒ ４ がハロまたはＣ １～６ アルキルである、項目１～４７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目４９)
ｚが０または１である、項目１～４８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５０)
ｚが０である、項目４９に記載のプロセス。
(項目５１)
Ｒ ５ｂ がＨである、項目１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５２)
Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ １～６ アルキルの最大３個のメチレン単位は、任意選択で、及び独立して、－Ｏ－またはＮＲ’－で置換され、Ｒ ５ａ は任意選択で、ＯＨ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択される最大３個の置換基で置換される、項目１～５１のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５３)
Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ－メチルアゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル－メチル、オキセタン－２－イル－オキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、２，３－ジヒドロキシプロピルオキシ、オキセタン－２－イル、２－（Ｎ－ピペリジル）エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）エチル、及び、２－ジメチルアミノエチルから選択される、項目５２に記載のプロセス。
(項目５４)
Ｒ ５ａ がメチルである、項目５３に記載のプロセス。
(項目５５)
Ｒ ５ｃ がＨ、または、任意選択でＯＲ’で置換されたＣ １～６ アルキルである、項目１～５４のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５６)
Ｒ ５ｃ が、メチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、または２－ヒドロキシプロピルである、項目５５に記載のプロセス。
(項目５７)
Ｒ ５ｃ がメチルである、項目５６に記載のプロセス。
(項目５８)
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、任意選択でＯＨで置換された、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目１～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目５９)
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、アゼチジンまたは２－ヒドロキシアゼチジンを形成する、項目５８に記載のプロセス。
(項目６０)
化合物１
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物４
を、式ＩＩＩ’の化合物
と、溶媒及び塩基の存在下において、接触させることを含み、式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、前記プロセスは任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
(項目６１)
前記塩基が無機塩基である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６２)
前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、及び、ＫＨＣＯ ３ から選択される、項目６０または６１に記載のプロセス。
(項目６３)
前記塩基がＫ ２ ＣＯ ３ である、項目６０～６２のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６４)
前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物である、項目６０～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６５)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、項目６４に記載のプロセス。
(項目６６)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、及び、テトラヒドロフランから選択される、項目６５に記載のプロセス。
(項目６７)
前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、項目６４～６６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目６８)
前記混合物が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、項目６４～６７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目６９)
化合物４を前記式ＩＩＩ’の化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した式ＩＩＩ’の化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、項目６０～６８のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目７０)
前記第１溶媒が有機溶媒である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７１)
前記第１溶媒がテトラヒドロフランである、項目７０に記載のプロセス。
(項目７２)
前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７３)
第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩ’の化合物を、第２溶媒に溶解した化合物４の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、項目６９に記載のプロセス。
(項目７４)
前記反応混合物の温度が、およそ２０～２５℃で維持される、項目６９に記載のプロセス。
(項目７５)
前記反応混合物を３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させる、項目６９に記載のプロセス。
(項目７６)
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することをさらに含む、項目７５に記載のプロセス。
(項目７７)
温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相にさらに添加して第２の混合物を作製する、項目７６に記載のプロセス。
(項目７８)
少なくとも１時間にわたり、前記水を前記有機相に添加する、項目７７に記載のプロセス。
(項目７９)
前記第２の混合物を少なくとも２時間撹拌し、固体生成物が得られる、項目７８に記載のプロセス。
(項目８０)
ＬＧがＣｌである、項目６０～７９のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８１)
化合物６
を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させて、化合物７
を作製することをさらに含む、項目８０に記載のプロセス。
(項目８２)
前記試薬が塩化オキサリルである、項目８１に記載のプロセス。
(項目８３)
前記反応が、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において行われる、項目８２に記載のプロセス。
(項目８４)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と反応させることが、有機溶媒の存在下において行われる、項目８１～８３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８５)
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、項目８４に記載のプロセス。
(項目８６)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、１５℃以下の温度にて行われる、項目８１～８５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８７)
化合物６を、塩化チオニル及び塩化オキサリルからなる群から選択される試薬と前記反応させることが、５～１５℃の温度にて行われる、項目８１～８６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８８)
化合物３
を、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４
を提供することをさらに含む、項目６０～８７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目８９)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目８８に記載のプロセス。
(項目９０)
前記溶媒が有機溶媒である、項目８９に記載のプロセス。
(項目９１)
前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される、項目９０に記載のプロセス。
(項目９２)
前記有機溶媒がジメチルアセトアミドである、項目９１に記載のプロセス。
(項目９３)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、塩基の存在下において行われる、項目８８～９２のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９４)
前記塩基が、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ペントキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、または、セシウムｔ－ペントキシドである、項目９３に記載のプロセス。
(項目９５)
前記塩基が、ナトリウムｔ－ペントキシドである、項目９４に記載のプロセス。
(項目９６)
化合物３を４－アミノフェノール（５）と反応させることが、７５～８０℃の温度で行われる、項目８８～９５のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９７)
水を前記反応混合物に添加し、化合物４を固体として単離することをさらに含む、項目８８～９６のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９８)
化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩
をもたらすことをさらに含む、項目６０～９７のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目９９)
化合物１をフマル酸と反応させることが、溶媒の存在下において行われる、項目９８に記載のプロセス。
(項目１００)
前記溶媒が、水、アルコール溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＥＫ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、及びＭＴＢＥ、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、項目９９に記載のプロセス。
(項目１０１)
前記溶媒が、水と、アルコール溶媒との混合物である、項目１００に記載のプロセス。
(項目１０２)
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、及びオクタノールから選択される、項目１０１に記載のプロセス。
(項目１０３)
前記溶媒が、エタノールの２０％水溶液である、項目１０１に記載のプロセス。
(項目１０４)
化合物１をフマル酸と反応させることが、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することを含む、項目９８～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
(項目１０５)
前記反応混合物を加熱して還流させることと、前記反応混合物を撹拌することと、をさらに含む、項目１０４に記載のプロセス。
(項目１０６)
前記反応混合物を、還流状態にて４～６時間撹拌する、項目１０５に記載のプロセス。
(項目１０７)
前記反応混合物を冷却することと、化合物１－ヘミフマル酸塩を前記溶媒から単離することと、をさらに含む、項目１０６に記載のプロセス。
(項目１０８)
化合物１
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物３
を、ジメチルアセトアミド及びナトリウムｔ－ペントキシドの存在下において、７５～８０℃の温度にて、４－アミノフェノール（５）と反応させて、化合物４
を含む第１の反応混合物を提供することと、
水を前記第１の反応混合物に添加することで、化合物４を沈殿させて固体として単離することと、
化合物６
を、テトラヒドロフラン、及び、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下において、５～１５℃の温度にて、塩化オキサリルと反応させて、化合物７
を含む第２の反応混合物を作製することと、
前記第２の反応混合物を、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である溶媒と、Ｋ ２ ＣＯ ３ である塩基と、化合物４と、を含む第３の反応混合物に、少なくとも３０分間にわたり添加して、第４の反応混合物を作製することであって、前記第４の反応混合物の温度は、前記添加の間約２７℃未満に維持される、前記添加することと、
前記第４の反応混合物を３５～４０℃まで加熱して、静置して有機相と水相を分離させることと、
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することと、
少なくとも１時間にわたり、水を前記有機相に添加して、第５の反応混合物を作製することと、
前記第５の反応混合物を少なくとも２時間撹拌することと、
化合物１を固体生成物として単離することと、を含み、前記プロセスが任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。
(項目１０９)
化合物１－ヘミフマル酸塩
を調製するためのプロセスであって
４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することと、
前記反応混合物を加熱して還流することと、
４～６時間、還流状態にて前記反応混合物を撹拌することと、
前記反応混合物を冷却することと、
前記反応混合物を濾過して、化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として得ることと、
を含む、前記プロセス。
(項目１１０)
化合物１－ヘミフマル酸塩
を調製するためのプロセスであって、
フマル酸溶液を化合物１と合わせて、スラリーを含む反応混合物を生成することと、
前記反応混合物を加熱して、所定の時間還流することと、
化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として単離することと、
を含む、前記プロセス。
(項目１１１)
合わせることが、前記フマル酸溶液を化合物１に添加することを含む、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１２)
フマル酸が、約４５～５０℃にて、ＥｔＯＨとアセトンの混合溶媒に溶解され、前記フマル酸溶液を形成する、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１３)
前記所定の時間が、約１～６時間である、項目１１０に記載のプロセス。
(項目１１４)
単離することが、前記スラリーを含む前記反応混合物を冷却することと、前記反応混合物を濾過して固体を得ることと、前記固体を洗浄することと、を含む、項目１１０に記載のプロセス。
Claims (30)
- 式Ｉの化合物
ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、及び、オルガノトリホスフェート化合物から選択される脱離基であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロ及びＣ１～６アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ３～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ３～６ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１～８アルキルの最大３個のメチレン単位は任意選択で、及び独立して、－Ｏ－、ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－で置換され、Ｒ５ａは任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、及び、Ｃ３～６ヘテロアリールから選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ５ｂは、ＨまたはＣ１～６アルキルであるか、または、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している窒素と共に、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ３～６ヘテロアリールで置換されているＣ３～６ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５ｃは、Ｈ、または、任意選択でハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはＯＲ’で置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚはそれぞれ独立して、０～４の整数である］。 - 前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｎａ ２ ＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、及び、ＫＨＣＯ ３ から選択される無機塩基であり、前記溶媒が、水と有機溶媒との混合物であり、前記有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、エチレングリコール、フルフリルアルコール、グリセロール、メタノール、メチルイソシアニド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１－プロパノール、１，３－プロパンジオール、１，５－ペンタンジオール、２－プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、及び、トリエチレングリコールから選択される、請求項１に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合物である、または前記溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水～およそ３：１のテトラヒドロフラン：水である、請求項１または２に記載のプロセス。
- 式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させることが、第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物の溶液を、第２溶媒に溶解した前記式ＩＩの化合物の溶液に添加して、反応混合物を作製することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記第１溶媒がテトラヒドロフランである有機溶媒であり、前記第２溶媒が、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水であり、第１溶媒に溶解した前記式ＩＩＩの化合物を、第２溶媒に溶解した式ＩＩの化合物の溶液に、少なくとも３０分の時間で添加する、請求項４に記載のプロセス。
- 前記反応混合物を、およそ２０～２５℃の温度にて維持し、その後、３５～４０℃まで加熱して静置させ、有機相と水相に分離させ、次に前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過する、請求項４に記載のプロセス。
- 少なくとも１時間にわたり、温度を５０～５５℃に維持しながら、水を前記有機相に添加して第２の混合物を作製することをさらに含み、ここで前記第２の混合物を少なくとも２時間撹拌し、固体生成物が得られる、請求項６に記載のプロセス。
- ＬＧがＣｌである、請求項１～７のいずれか１項に記載のプロセス。
- 式ＩＶの化合物
- 前記試薬が塩化オキサリルである、請求項９に記載のプロセス。
- 式ＩＶの化合物を、塩化チオニル及び塩化オキサリルから選択される試薬と反応させることが、５～１５℃の温度などの１５℃以下の温度で、触媒量のジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下において行われる、請求項９に記載のプロセス。
- 式Ｖの化合物
- 式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び、ジクロロメタンから選択される有機溶媒などの溶媒の存在下並びにナトリウムｔ－ペントキシド、ｎ－ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ペントキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ペントキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド、セシウムｔ－ブトキシド、及びセシウムｔ－ペントキシドから選択される塩基の存在下において行われる、請求項１２に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒がジメチルアセトアミドであり、前記塩基がナトリウムｔ－ペントキシドである、請求項１３に記載のプロセス。
- 式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが、７５～８０℃の温度にて行われ、前記式ＩＩの化合物が、水を前記反応混合物に添加し、前記式ＩＩの固体化合物を単離することにより単離される、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
- ＬＧ’が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び、
Ｒ １ がハロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、及び、シクロプロピルから選択され、
ｗが０、１、または２、例えば０であり、
ｘが０であり、
Ｒ ３ がＦまたはＣｌであり、
ｙが０、１、または２、例えば０であり、
Ｒ ４ がハロまたはＣ １～６ アルキルであり、
ｚが０または１、例えば０であり、
Ｒ ５ｂ がＨであり、
Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ １～６ アルキルの最大３個のメチレン単位は、任意選択で、及び独立して、－Ｏ－またはＮＲ’－で置換され、Ｒ ５ａ は任意選択で、ＯＨ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ ３～６ ヘテロシクロアルキルから選択される最大３個の置換基で置換され、例えば、Ｒ ５ａ が、Ｈ、－ＮＨ ２ 、－ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ－メチルアゼチジン－２－イル、ピロリジン－２－イル－メチル、オキセタン－２－イル－オキシ、２－ヒドロキシエチルオキシ、２，３－ジヒドロキシプロピルオキシ、オキセタン－２－イル、２－（Ｎ－ピペリジル）エチル、２－（Ｎ－モルホリノ）エチル、及び、２－ジメチルアミノエチルから選択されるか、または
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、任意選択でＯＨで置換された、Ｃ ３～６ ヘテロシクロアルキルを形成し、例えばＲ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらが結合している窒素と共に、アゼチジンまたは２－ヒドロキシアゼチジンを形成し、並びに
Ｒ ５ｃ がＨ、または、任意選択でＯＲ’で置換されたＣ １～６ アルキル、例えばメチル、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、もしくは２－ヒドロキシプロピルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載のプロセス。 - 化合物１
- 前記プロセスが請求項２～８のいずれか一項に従って実施される、請求項１７に記載のプロセス。
- 化合物６
- 前記試薬が塩化オキサリルであり、前記プロセスが、５～１５℃の温度などの１５℃以下の温度で、触媒量のジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下において行われる、請求項１９に記載のプロセス。
- 化合物３
- 前記プロセスが請求項１３～１８のいずれか一項に従って実施される、請求項２１に記載のプロセス。
- 化合物１をフマル酸と反応させて、化合物１－ヘミフマル酸塩
- 化合物１をフマル酸と反応させることが、水、アルコール溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭＥＫ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、及びＭＴＢＥ、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、溶媒の存在下において行われる、請求項２３に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、水と、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、及びオクタノールから選択されるアルコール溶媒との混合物であり、例えば、前記溶媒が、エタノールの２０％水溶液である、請求項２４に記載のプロセス。
- 化合物１をフマル酸と反応させることが、４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することを含み、前記反応混合物を加熱して還流させることと、前記反応混合物を還流状態にて４～６時間撹拌することと、前記反応混合物を冷却することと、化合物１－ヘミフマル酸塩を前記溶媒から単離することと、をさらに含む、請求項２３～２５のいずれか１項に記載のプロセス。
- 化合物１
水を前記第１の反応混合物に添加することで、化合物４を沈殿させて固体として単離することと、
化合物６
前記第２の反応混合物を、およそ２：１のテトラヒドロフラン：水である溶媒と、Ｋ２ＣＯ３である塩基と、化合物４と、を含む第３の反応混合物に、少なくとも３０分間にわたり添加して、第４の反応混合物を作製することであって、前記第４の反応混合物の温度は、前記添加の間約２７℃未満に維持される、前記添加することと、
前記第４の反応混合物を３５～４０℃まで加熱して、静置して有機相と水相を分離させることと、
前記水相を廃棄して、前記有機相を５５～６０℃まで加熱し、その後、前記有機相を５５～６０℃で濾過することと、
少なくとも１時間にわたり、水を前記有機相に添加して、第５の反応混合物を作製することと、
前記第５の反応混合物を少なくとも２時間撹拌することと、
化合物１を固体生成物として単離することと、を含み、前記プロセスが任意選択で、前記化合物１の化合物を酸と接触させて、前記化合物１の化合物の薬学的に許容される塩を作製することをさらに含む、前記プロセス。 - 化合物１－ヘミフマル酸塩
４５～５０℃で、エタノールの２０％水溶液の溶媒に溶解させたフマル酸の混合物を化合物１に添加することにより、反応混合物を作製することと、
前記反応混合物を加熱して還流することと、
４～６時間、還流状態にて前記反応混合物を撹拌することと、
前記反応混合物を冷却することと、
前記反応混合物を濾過して、化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として得ることと、
を含む、前記プロセス。 - 化合物１－ヘミフマル酸塩
フマル酸溶液を化合物１と合わせて、スラリーを含む反応混合物を生成することと、
前記反応混合物を加熱して、所定の時間還流することと、
化合物１・ヘミフマル酸塩を固体として単離することと、
を含む、前記プロセス。 - 合わせることが、前記フマル酸溶液を化合物１に添加することを含み、前記フマル酸が、約４５～５０℃にて、ＥｔＯＨとアセトンの混合溶媒に溶解され、前記フマル酸溶液を形成し、前記所定の時間が、約１～６時間であり、単離することが、前記スラリーを含む前記反応混合物を冷却することと、前記反応混合物を濾過して固体を得ることと、前記固体を洗浄することと、を含む、請求項２９に記載のプロセス。
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