NO792118L - Fremgangsmaate for fremstilling av steroid(16alfa, 17-b) naftaleno- og cykloheksen-21-karboksylsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av steroid(16alfa, 17-b) naftaleno- og cykloheksen-21-karboksylsyreestereInfo
- Publication number
- NO792118L NO792118L NO792118A NO792118A NO792118L NO 792118 L NO792118 L NO 792118L NO 792118 A NO792118 A NO 792118A NO 792118 A NO792118 A NO 792118A NO 792118 L NO792118 L NO 792118L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- hydroxy
- different
- stated
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 alkyl-COO- Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 19
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N benzocyclobutene Chemical compound C1=CC=C2CCC2=C1 UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 description 2
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N chloroform methane Chemical compound [H]C[H].ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av steroid [16a,17-b]-naftaleno- og cykloheksen- 21- karboksylsyreestere "
Steroider med formelen
og estere derav er nyttige som lokale anti-inflammatoriske midler. I formel I og i det følgende har symbolene de nedenfor angitte betydninger: X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl;
R4er klor, fluor eller hydroksy, og R5er hydrogen,
• eller og R,- sammen er =0;
R2og R^er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl, eller sammen med dobbeltbindingen som de er knyttet til,
danner de en benzenring;
Rg og R-, er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl,
alkoksy, formyl, alkyl-COO-, fenyl eller cyano, og dessuten hydroksy, halogen, karbalkoksy og alkylkarbonyl når R2og R^er separate, med det forbehold at når Rg og R^er forskjellige, er en av Rg og R^hydrogen; og
RQer hydrogen eller CH-RnRn hvor Rn og R,_ er like eller
o y iu y iu
forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
Den prikkede linje mellom 1- og 2-stillingene represen-terer en eventuell etylenisk umettethet.
Betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" som her anvendt, omfatter både lineære og forgrenede grupper med 1-6 karbonatomer.
Betegnelsen "aryl" som her anvendt, omfatter fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogen-, alkyl-
og alkoksygrupper.
Betegnelsen "halogen" som her anvendt, omfatter fluor, klor, brom og jod.
Estrene omfatter C2_~C]_0alkyl-, aryl- og aralkyl-estrene.
Steroidene med formel I kan fremstilles fra de tilsvarende 21-hydroksy-steroid-[16a,17-b]-cykliske-ener med den generelle formel
hvor symbolene er som ovenfor angitt. Steroidene med formel II er tidligere kjent, f.eks. fra US-patenter 3.927.720, 3.994.935 og 3.944.584.
Et steroid med formel II kan oksyderes til det tilsvarende aldehyd med formelen under anvendelse av en katalysator så som kobberacetat. Omsetningen kan foretas i et alkoholisk oppløsningsmiddel.
Hvis den ovenfor beskrevne oksydasjonsreaksjon utføres
i nærvær av oksygen (f.eks. ved å boble luft gjennom reaksjonsblandingen), vil omsetningen vanligvis føre til, i tillegg til et steroid-21-aldehyd med formel III, det tilsvarende steroid-21-acetal dannet med alkohol-oppløsningsmidlet (R^-OH); dvs. et steroid med formelen
Oksydasjonsreaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av forholdsvis kort tid, dvs. ca. 1 time.
Hvis den ovenfor beskrevne reaksjon får fortsette i lengere, tid, f.eks. mer enn ca. 24 timer, vil hovedproduktet være 20-hydroksy-21-karboksylsyreesteren med formelen ■ Hvis vann er til stede som et med-oppløsningsmiddel ved oksydasjonsreaksjonen, og man lar reaksjonen finne sted i lengere tid, vil det i tillegg til 20-hydroksy-21-karboksylsyreesteren med formel V, dannes den tilsvarende 20-hydroksy-21-karboksylsyre, dvs. et steroid med formelen
Steroidene med formlene V og VI eksisterer som blandinger av
20a- og 20(3-hydroksysteroidene. Omsetning åv et steroid med formel III eller IV eller en blanding derav med en uorganisk cyanidkatalysator, et oksydasjonsmiddel, et inert oppløsnings-middel, en alkohol og en organisk syre gir produktet med formel I. Mer spesielt kart et produkt med formel I fremstilles ved omsetning av et steroid-21-aldehyd med formel III eller det tilsvarende steroid-21-acetal med formel IV eller en blanding derav med en blanding av (i) en uorganisk cyanidkatalysator (f.eks.
et alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid); (ii) et oksydasjonsmiddel, f.eks. et tungmetalloksyd så som aktivert mangandioksyd
eller blydioksyd, (iii) et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform; (iv) en primær eller sekundær alkohol, R^'-0H '•■{idet R^' betyr en primær eller sekundær R-^-gruppe) ; og (v) en syre, f.eks. eddiksyre, som tjener til å nøytralisere alkalicyanid-katalysatoren. Produktene fra den ovenfor beskrevne omsetning har formelen:
20a- og 203~hydroksysteroidene med formlene V og VI kan oksyderes for å danne de tilsvarende 20-ketosteroider som har henholdsvis formlene og
Eksempler på egnede oksydasjonsmidler er mangandioksyd og krom-dioksyd. Når 20a- og 203-hydroksysteroidene som oksyderes, inneholder en 113-hydroksysubstituent, vil produktene med formlene I og VIII være blandinger av 113-hydroksy- og 11-keto-steroider.
Estrene med formel I kan også fremstilles ved forestring av den tilsvarende steroid-'21-syre med formel VIII.
(Et steroid med formel VIII kan fremstilles som beskrevet ovenfor, eller alternativt ved forsepning av en tilsvarende steroid-21-syreester med formel I).
En annen metode for fremstilling av produktene med formel I hvor R^er en ikke-tertiær alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer eller aryl, er omforestring av en annen ester med formel I. Utgangssteroidet omsettes med den passende alkohol i nærvær av et basisk alkoksyd (f.eks. natriumetoksyd eller aluminiumisopropoksyd) eller fortrinnsvis en kilde for cyanid-ion (f.eks. et alkalimetallcyanid så som natriumcyanid eller kaliumcyanid) for å danne omforestringsproduktet.
Steroidene med formel I er nyttige lokale anti-inflammatoriske midler som kan anvendes istedenfor kjente gluko-corticoider ved behandling av slike lidelser som dermatitt, psoriasis, solbrenthet, neurodermatitt, eksem og anogenital pruritus. Steroidene kan administreres i form av en vanlig krem, salve, oppløsning eller spray inneholdende 0,01 til 5,0 vekt%, fortrinnsvis 0,025 til 2,0 vekt% aktiv bestanddel.
Ved en alternativ fremgangsmåte kan steroidene med formel I fremstilles fra de tilsvarende 21-hydroksy-A 16-steroider med formelen:
ved først å omdanne 21-hydroksygruppen til en 21-karboksylsyregruppe, og derefter kondensere cykloheksen- og tetrahydronaftalen-gruppene i 16,17-stilling.
21-hydroksy-A 1 r-steroidene med formel IX, som utgjør utgangspunktet for den alternative fremgangsmåte, eller de tilsvarende 21-acyloksy-steroider, er kjent fra litteraturen. 21-acyloksysteroidene omdannes lett til de tilsvarende 21-hydroksy-steroider under anvendelse av vanlige metoder.
Et steroid med formel IX kan oksyderes til det tilsvarende aldehyd med formelen:
under anvendelse av oksygen (eller luft) og en.katalysator så som kobberacetat. Omsetningen kan foretas i et alkoholisk oppløsnings-middel.
Hvis den ovenfor beskrevne oksydasjonsreaksjon utføres i nærvær av oksygen (f.eks. ved å boble luft gjennom reaksjonsblandingen), vil omsetningen vanligvis føre til at man i tillegg til et steroid-21-aldehyd med formel X får det tilsvarende steroid-21-acetal dannet med alkohol-oppløsningsmidlet (R1~OH), dvs. et steroid med formelen:
Oksydasjonsreaksjonen vil vanligvis være fullført i løpet av forholdsvis kort tid, dvs. ca. 1 time.
Hvis den ovenfor beskrevne omsetning får finne sted i lengere tid, f.eks. mer enn ca. 24 timer, vil hovedproduktet være 20-hydroksy-21-karboksylsyreesteren med formelen
Hvis vann er til stede som et med-oppløsningsmiddel ved oksydasjonsreaksjonen og omsetningen får finne sted i lengere tid, vil man i tillegg, til 20-hydroksy-21-karboksylsyreesteren med formel XI får den tilsvarende 20-hydroksy-21-karboksylsyre, dvs. et steroid med formelen Steroidene med formlene XII og XIII eksisterer som blandinger av 20a- og 200-hydroksy-steroidene. Hvis et steroid med formlene X eller XI eller en blanding av disse omsettes med en uorganisk cyanidkatalysator, et oksydasjonsmiddel, et inert oppløsnings-middel, en alkohol og en organisk syre, får man produktet med formel I. Et produkt med formel I kan erholdes ved at et steroid-21-aldehyd med formel X eller det tilsvarende steroid-21-acetal med formel XI eller en blanding av disse, omsettes med en blanding av (i), en uorganisk cyanidkatalysator (f.eks. et alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid); (ii) et oksydasjonsmiddel, f.eks. et tungmetalloksyd så som aktivert amngandioksyd eller blydioksyd; (iii) et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbonoppløsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform; (iv) en primær eller sekundær alkohol,<1->0H (hvor R^ ' betyr en ikke-tertiær R^-gruppe); og (v) en syre, f.eks. eddiksyre,
som tjener til å nøytralisere alkalicyanid-katalysatoren. Produktene fra den ovenfor beskrevne, omsetning har formelen:
20a- og 20(3-hydroksysteroidene med formlene XII og XIII kan oksyderes for å gi de tilsvarende 20-keto-steroider som har henholdsvis formlene
Eksempler på egnede oksydasjonsmidler er mangandioksyd og krom-dioksyd. Hvis 20a- og 20[3-hydroksysteroidene som oksyderes, har en lip-hydroksysubstituent, vil steroidene med.formlene XV og XVI være blandinger av ll(3-hydroksy- og lip-keto-steroider.
Mellomproduktene med formel XV kan også fremstilles ved forestring av den tilsvarende steroid-21-syre med formel XVI..
(Et steroid med formel XVI kan fremstilles som beskrevet ovenfor eller alternativt ved forsepning av en tilsvarende steroid-21-syreester med formel XV).
En annen metode for fremstilling av mellomproduktene
med formel XV hvor R^er en ikke-tertiær gruppe, er omforestring av en annen ester med formel XIV eller XV. Utgangssteroidet omsettes med den passende alkohol i nærvær av et basisk alkoksyd (f.eks. natriumetoksyd eller aluminiumisopropoksyd), eller fortrinnsvis en kilde for cyanid-ion (f.eks. et alkalimetallcyanid så som natriumcyanid eller kaliumcyanid) for å danne omforestrings-
Et steroid med formlene XIV, XV eller XVI kan omdannes til det tilsvarende.produkt med formel I ved omsetning av dette med et benzocyklobuten med formelen eller med et butadien med formelen
under anvendelse av en Diels-Alder reaksjon.
Når det gjelder forbindelsen XVII, kan omsetningen foretas uten tilsetninger eller i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. o-diklorbenzen eller dietylbenzen. Fortrinnsvis foretas omsetningen uten tilsetninger,• i en inert atmosfære, ved temperaturer opp til oppløsningens kokepunkt. En fri radikal-inhibitor kan settes til blandingen.
Når det gjelder forbindelsen XVIII, er de foretrukne katalysatorer for omsetningen vannfritt aluminiumklorid og vannfritt aluminiumbromid. Omsetningen kan foretas i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som diklormetan. Den ovenfor beskrevne Diels-Alder reaksjon er meget selektiv og finner sted utelukkende ved dobbeltbindingen i 16-stilling, selv i nærvær av A 1 ' 4-3-keto-funksjonen. I de tilfeller hvor butadienet er ustabilt i nærvær av en Lewis-syre-katalysator, foretas Diels-Alder-reaksjonen i nærvær av en fri radikal-inhibitor ved forhøyet temperatur.
Hvis steroidet med formel XIV, XV eller XVI inneholder enn llft-hydroksygruppe, er detønskelig å først beskytte gruppen før Diels-Alder-reaksjonen foretas. Selv om mange metoder til beskyttelse av den funksjonell gruppe i 11-stilling vil være nærliggende for en fagmann på steroid-området, er en særlig foretrukket metode å acylere gruppen. Acyleringsreaksjonen kan foretas under anvendelse av et syreanhydrid, f.eks. eddiksyre anhydrid, i nærvær av en Lewis katalysator, f.eks. bortrifluorid-eterat. Efter at Diels-Alder-reaksjonen er foretatt, kan den beskyttende gruppe fjernes under anvendelse av vanlig teknikk.
Eksempel 1
9- f luor- 1' , 2 ' , 3 ' , 4 ' - tetrahydro- llf3- hydroksy- 3 , 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- metylester
9-f luor-1' , 2 ' , 3 1 , 4 1 -tetrahydro-ll|3 , 21-dihydroksypregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-3,20-dion (1,0 g) oppløses i vannfri metanol (170 ml) ved oppvarmning, og oppløsningen av-kjøles til romtemperatur. Kobber (II)acetat-hydrat (250 mg) tilsettes, og under omrøring føres en langsom strøm av luft inn i oppløsningen. I løpet av 10 minutter forsvinner utgangssteroidet for å gi i alt vesentlig et enkelt,' mindre polart materiale, som bedømt ved tynnskiktkromatografi (TLC).
Metanolen avdampes hovedsakelig i vakuum ved romtemperatur,
og noe steroid utfelles. Konsentratet fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med en fortynnet ammoniumkloridoppløsning og vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes for å gi 0,98 g 9-fluor-1',21 ,3',41-tetrahydro-113-hydroksy-pregna-l,4-dieno [16a,17-b]-naftalen-21-al-3,20-dion. Dette materiale viser en enkelt flekk på TLC (kloroform-metanol, 93:7, silikagel) og har et IR-spektrum i overensstemmelse med strukturen. NMR-spekteret viser imidlertid at det er forurenset med en liten mengde av det tilsvarende 21-dimetylacetal.
En blanding av det urene aldehyd' (950 mg), vannfri metanol (50 ml), tørr diklormetan (50 ml), iseddik (0,9 ml), kaliumcyanid (200 mg) og aktivt mangandioksyd (2,1 g) omrøres ved romtemperatur i 10 timer. Blandingen filtreres derefter gjennom et lag av diatoméjord. Kaken suspenderes påny i kloroform som tilbakeløpsbehandles og filtreres igjen. Filtratene samles, vaskes med en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes for å gi 0,86 g av et fast stoff. Dette oppløses i en blanding av diklormetan og metanol. Diklormetanet fjernes under tilbakeløps-. kjøling for å utfelle 675 mg av et fast stoff. Dette underkastes igjen rensning som ovenfor, for å gi 6 30 mg av tittelforbindelsen, som smelter ved 319-321°C (spaltning, misfarvning starter fra ca. 260°C) med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C30H33<F>05: C 73,15, H 6,75, F 3,86.
Funnet: C 72,85, H 6,95, F 3,65.
Eksempel 2
9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- l- metyletylester
En suspensjon av 9-fluor-1<1>,2<1>,3',4<1->tetrahydro-116-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-syre-metylester (490 mg, se eksempel 1) i tørr isopropanol (30 ml, nydestillert fra magnesiumspon) inneholdende natriumcyanid (10 mg) tilbakeløpsbehandles under en atmosfære av nitrogen i 20 minutter for å gi en klar oppløsning. En TLC undersøkelse på dette punkt viser fullstendig omdannelse av utgangssteroidet til en mindre polar forbindelse. Blandingen inndampes derefter i vakuum, residuet oppløses i kloroform, vaskes med fortynnet salt-oppløsning og vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes for å gi 516 mg av tittelforbindelsen. En krystallisasjon fra etylacetat gir den analytiske prøve av tittelforbindelsen som farveløse nåler (410 mg), sm.p. 269-271°C (spaltning, misfarvning starter fra ca. 250°C) med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C32<H>37F05: C 73,82, H 7,16, F 3,65
Funnet: C 73,45, H 7,11, F 3,47.
Eksempel 3
9- fluor- 1', 2' , 3 ' , 4'- tétrahydro- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- butylester
9-fluor-1<1>,2<1>,3',4'-tetrahydro-113,21-dihydroksypregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-3,20-dion (800 mg) oppløses i n-butanol (150 ml) ved oppvarmning. Oppløsningen avkjøles ved romtemperatur, kobberacetat-hydrat (250 mg) tilsettes, og luft bobles inn i oppløsningen med omrøring i 30 minutter. Meste-parten av n-butanolen fjernes derefter ved inndampning i vakuum ved 40-42°C. Konsentratet fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene samles, vaskes med en fortynnet ammoniumkloridoppløsning og vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes for å gi 850 mg 9-fluor-11,21,3',41 -
tetrahydro-llB-hydroksypregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-al-3,20-dion. (Dette materiale karakteriseres spektroskopisk.
En TLC-undersøkelse viser tilstedeværelse av en hovedforbindelse, spor av utgangsmateriale og spor av en annen urenhet som er mindre polar enn utgangsmaterialet og som antas å være 9-fluor-1',2',3 ' ,41-tetrahydro-113-hydroksy-21,21-di-n-butoksy-pregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-3,20-dion).
Den ovenfor angitte rå blanding (840 mg) oppløses i en blanding av tørr n-butanol (20 ml) og diklormetan (50 ml). Eddiksyre (0,8 ml), kaliumcyanid (200 mg) og aktivt mangandioksyd (2,0 g) tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 60 timer. (En kortere reaksjonstid ville være til-strekkelig) . Blandingen filtreres derefter gjennom et lag av diatoméjord. De faste stoffer vaskes med kloroform, filtratet og vaskevæskene samles, vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes for å gi råproduktet som en gummi. Fra dette råprodukt isoleres hovedkomponenten ved preparativ TLC
(fire 2,0 mm silikagelplater utviklet med kloroform-etylacetat 1:1)
og identifiseres som tittelforbindelsen (487 mg). En krystallisasjon fra etylacetat. gir 381 mg av den analytiske prøve av tittelforbindelsen, sm.p. 245-246°C med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C33H39<F>05:C74,13, H 7,35, F 3,55
Funnet: C 74,37, H 7,41, F 3,46.
Eksempel 4
9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- l, 1- dimetyletylester A) 9- fluor, 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- 1, 4- dieno[ 16 a, 17- b] naftalen- 21- syre
En oppløsning av 9-fluor-1<1>,2',3<1>,4<1->tetrahydro-116-hydroksypregna-1,4-dieno[16a,17-b]naftalen-2l-al-3,20-dion (3,0 g, se eksempel 1) i en blanding av diklormetan (150 ml) og tetrahydrofuran (150 ml) inneholdende eddiksyre (3,0 ml) og vann (4,0 ml) omrøres med aktivert mangandioksyd (6,0 g) og kaliumcyanid (700 mg) i 20 timer. Blandingen filtreres derefter, og de faste stoffer vaskes med en varm blanding av kloroform og metanol (7:3). Filtratet og vaskevæskene samles og inndampes i vakuum. Residuet vaskes med vann, tørres, renses ved kromatografi og krystalliseres fra metanol-kloroform for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 280-281°C (spaltn.).
B) 9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- 1, 1- dimetyletylester Til en suspensjon av 9-fluor-1<1>,2<1>,3<1>,4<1->tetrahydro-113-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16 a,17-b]naftalen-21-syre (325 mg) i tørr dioksan (60 ml) inneholdende svovelsyrefosforsyre-katalysator (0,4 ml; fremstilt ved å sette den . beregnede mengde fosforpentoksyd til 96%ig svovelsyre for omsetning med alt vannet) i et trykk-reaksjonskar føres en strøm av isobutylen (inntil ca. 6 ml er tilsatt)'. Reaksjonskaret lukkes og holdes ved omgivelsestemperatur i 30 timer under omrøring. Blandingen helles i en oppløsning av natriumacetat-hydrat (5,0 g) i vann (500 ml) og ekstraheres suksessivt med kloroform og etylacetat. Ekstraktene vaskes med saltoppløsning, samles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på silikagel■for å gi 145 mg
av tittelforbindelsen, sm.p. 293-296°C (spaltn., misfarvning starter fra ca. 275°C) efter krystallisasjon fra aceton-heksan.
Eksempel 5
9- fluor- 1', 2', 3 ' , 4 '- tetrahydro- 113~ hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- 2, 2- dimetylpropylester
En oppløsning av 9-fluor-1<1>,2',3<1>,4'-tetrahydro-113~hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-syre-metylester i tørr dioksan (20 ml, destillert over natrium) og tørr pyridin (15 ml), tilbakeløpsbehandles med neopentylalkohol (2,2 g) og natriumcyanid (100 mg) under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum, og residuet oppløses i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med fortynnet natriumkloridoppløsning og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i kloroform-heksan (9:1) og kromatograferes på en 35 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform-heksan (9:1) gir 540 mg materiale. Krystallisering fra aceton-heksan gir 460 mg av en analytisk prøve av tittelforbindelsen, sm.p. 329-331°C (spaltn.).
Analyse:
Beregnet for C34H41F05: C 74 , 42 , H 7,53, F 3,46
Funnet: C 74,39, H 7,73, F 3,37
Eksempel 6
9- fluor- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno[ 16a, 17- d]-cykloheksen- 2l- syre- metylester
En oppløsning av 1,2 g 9-f luor-113 / 21-dihydroksypregna-^ 1,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-3,20-dion og 300 mg kobberacetat i 150 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 1 time mens en strøm av luft bobles gjennom oppløsningen. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum ved 30°C. Residuet - fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform og derefter med etylacetat. Kloroform-oppløsningen og etylacetatoppløsningen vaskes med vandig ammonium-kloridoppløsning (10%) og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, inndampes i vakuum og samles for å gi 1,3 g av et fast stoff.. NMR-spekteret for det faste stoff viser at det er en omtrentlig ekvimolar blanding av 21-aldehydet og 21-dimetyl-acetatl-derivatet av utgangssteroidet.
Det faste produkt fra den ovenfor beskrevne omsetning
(1,3 g) omrøres i en blanding av 50 ml tørr metanol og 50 ml
tørr diklormetan ved romtemperatur i ca. 16 timer med aktivert mangandioksyd (2,0 g), iseddik (1,0 ml) og kaliumcyanid (200 mg). Suspensjonen filtreres gjennom et lag av "Hyflo" og vaskes med. kloroform. Filtrat og vaskevæsker samles, vaskes med vann og tørres over.vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum for å gi 1,1 g av et fast stoff. Dette oppløses i kloroform og kromatograferes på en 35 g silikagelkolonne.. Eluering med kloroform gir 930 mg materiale. Krystallisasjon
fra aceton-heksan gir 650 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 256-258°C med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C28<H>31<F>°5<:>C 70'57'H 7'°6'F 4,29
Funnet: C 70,66, H 7,11, F 4,02.
Eksempel 7
9- fluor- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno[ 16a, 17- d]-cykloheksen- 21- syre- l- metyletylester
En oppløsning av 480 mg 9-fluor-113~hydroksy-3,20-dioksopregna-l ,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-metylester (se eksempel 1) og 85 mg natriumcyanid i 65 ml tørr isopropylalkohol omrøres under en nitrogenatmosfære ved 100°C i ca. 16 timer. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum, og residuet oppløses i kloroform og vaskes med 25 ml vann. Det vandige lag mettes med natriumklorid og ekstraheres med kloroform. Kloroform-oppløsningene samles, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i kloroform-heksan (7:3)
og kromatograferes på en 25 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform-heksan (7:3) gir 370 mg materiale. Krystallisasjon fra aceton-heksan gir 300 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 226-228°C, med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C28H35F05: C 71,46'H 7'50' F 4'04 Funnet: C 71,47, H 7,44, F 3,82. Eksempel 8 9- fluor- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno[ 16a, 17- d]-cykloheksen- 21- syre- butylester En blanding av 1/0 g 9-fluor-113/21-dihydroksypregna-l,4-dieno[16a,17-d]-cykloheksen-3,20-dion og 250 mg kobberacetat i 50 ml diklormetan og 30 ml n-butanol omrøres ved romtemperatur i 1 time mens en langsom strøm av luft bobles gjennom oppløsningen. Eftersom oksydasjonshastigheten er meget langsom, avdamper diklormetanet og erstattes med 50 ml n-butanol. Ytterligere 200 mg kobberacetat tilsettes, og omsetningen fortsetter i 1,5 time slik at utgangsmaterialet forsvinner. Oppløsningsmidlet avdampes derefter i vakuum ved 35-40°C, og residuet fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres, med diklormetan og derefter med etylacet.at. Diklormetanoppløsningen og etylacetatoppløsningen vaskes med ammoniumkloridoppløsning (10%) og vann, samles, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum for å gi 1,2 g fast stoff. NMR-spekteret for det faste stoff viser at-det er en omtrentlig ekvimolar blanding av 21-aldehydet og 21-di-n-butyl-acetal-derivåtet av utgangssteroidet.
Det faste produkt fra den ovenfor beskrevne omsetning (1,2 g) oppløses i 50 ml tørr diklormetan og 30 ml tørr n-butanol og omrøres ved romtemperatur i ca. 16 timer med 2,0 g aktivert mangandioksyd, 1,0 ml iseddik og 200 mg kaliumcyanid. Et tørt kalsiumkloridrør forbindes med kolben for å unngå kontakt med fuktighet. Efter 20 timer tilsettes ytterligere 2,0 g aktivert mangandioksyd og 200 mg kaliumcyanid. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 7 timer, filtreres gjennom et lag av "Hyflo" og vaskes omhyggelig med diklormetan. Filtrat og vaskevæsker samles og vaskes med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Tittelforbindelsen i residuet kan ikke med hell skilles fra forurensninger på en forhåndsbelagt silikagel TLC-plate'. Den kan imidlertid med hell renses på E. Merck forhåndsbelagt silikagel TLC-plate (2 mm, 2,5:97,5 metanol-kloroform) for å gi 400 mg av et skum. Krystallisasjon fra etylacetat-heksan gir 330 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 203-209°C, med overensstemmende spektraldata.
Analyse:
Beregnet for C29H37F05: C 71,87, H 7,70, F 3,92
Funnet: C 71,98, 1-1 7,73, F 3,62.
' Eksempel 9
9- fluor- 1IB- hydroksy- 1', 2'- dimety1- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno-[ 16 a, 17- d] cykloheksen- 21- syre- metylester
En oppløsning av 4,9 g 9-f luor-HB, 21-dihydroksy-l' , 2 1 - dimety1-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen og 1,1 g kobberacetat i 800 ml metanol omsettes med luft ved å følge frem-gangsmåten beskrevet i eksempel 1 (første avsnitt) for å gi 5,0 g av en omtrentlig ekvimolar blanding av 21-aldehydet og 21-dimetylacetal-derivatet av utgangssteroidet.
Det faste produkt fra den ovenfor beskrevne omsetning (4,5 g) omrøres. i en blanding av 250 ml tørr metanol og 250 ml tørr diklormetan ved romtemperatur i ca. 16 timer under en nitrogenatmosfære med aktivert mangandioksyd (7,0 g), iseddik (4,0 ml) og kaliumcyanid (700 mg). Den resulterende suspensjon filtreres gjennom et lag av diatoméjord og vaskes med kloroform-metanol (9:1) . Filtrat og vaskevæsker samles og inndampes i vakuum for å gi 5,6 g av et fast stoff. Dette oppløses i kloroform-heksan (9:1) og kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform-heksan (9:1) gir 4,2 g materiale, hvorav
1,5 g krystalliseres fra aceton-heksan for å gi 90.0 mg av en analytisk prøve av tittelforbindelsen, sm.p. 256-258°C.
Analyse:
Beregnet for C2gH35F05: C 71,46, H 7,50, F 4,04,
Funnet: C 71,38, H 7,50, F 3,95.
E ksempel 10
9- fluor- 1lB- hydroksy- 1' , 2'- dimetyl- 3, 20- dioksc— regna- 1, 4- dieno-[ 16 a, 17- d] cykloheksen- 21- syre- etylester
A) 9- fluor- 1IB- hydroksy- 1', 2 '- dimetyl- 3, 20- dioksopregna- l, 4-dieno[ 16a, 17- d] cykloheksen- 21- syre
En oppløsning av 9-fluor-llB-hydroksy-1',2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16 a,17-d]cykloheksen-21-syre-mety1-ester (2,5 g) i en blanding av metanol (110 ml) og tetrahydrofuran (200 ml) omrøres med en oppløsning av kaliumhydroksyd
(640 mg) i vann (10 ml) i 1,0 time under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen surgjøres derefter med 5%ig saltsyre og inndampes i vakuum. Den resulterende oppslemning blandes med vann og filtreres for å gi 700 mg av tittelforbindelsen,
sm.p. 234-238°C.
Filtratet inndampes i vakuum og vaskes med kloroform-metan<p>l (4:1). Oppløsningsmidlene avdampes for å gi 1,4 g av den hydratiserte form av tittelforbindelsen, sm.p. 215-240°C.
B) 9- fluor- 1! B~ hydroksy- 1', 2'- dimetyl- 3, 20- dioksopregna- l, 4-dieno[ 16a, 17- d] cykloheksen- 21- syre- etylester
Til en suspensjon av 235 mg 9-fluor-llB-hydroksy-1',2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre i 5,0 ml tørr diklormetan settes suksessivt 0,5 ml trietylamin og 0,068 ml pivaloylklorid. Efter at den resulterende oppløsning er omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, tilsettes 0,116 ml absolutt etanol. Efter 3,0 timer surgjøres blandingen med 50%ig saltsyre, helles i vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene samles, vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Residuet underkastes preparativ tynnskiktkromatografi for å isolere 97 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 198-200°C.
E ksempel 11
9- fluor- llB- hydroksy- 1', 2'- dimetyl- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno-[ 16 a, 17- d] cyk' loheksen- 21- syre- l, 1- dime ty le ty les ter
En oppløsning av 700 mg 9-fluor-llB_hydroksy-l',2<1->dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16 a,17-d]cykloheksen-21-syre.
(se eksempel 10A) i 60 ml tørr dioksan inneholdende 12 ml isobutylen og 0,7 ml av en svovelsyre/fosforsyre-katalysator
(fremstilt ved å sette fosforpentoksyd til 96%ig svovelsyre)
holdes i et trykk-reaksjonskar ved romtemperatur i 24 timer.
En strøm av tørr nitrogen føres derefter gjennom oppløsningen for å fjerne overskudd av isobutylen, og blandingen helles i en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Steroidet isoleres ved ekstraksjon med kloroform, og kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørres over vannfritt magnésiumsulfat, og oppløsnings-midlene avdampes. Residuet (760 mg) underkastes kromatografi på en kolonne av silikagel for å isolere 500 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 209-210°C efter krystallisasjon fra aceton-heksan.
E ksempel 12
9- fluor- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4- deino[ 16 a, 17- d]-cykloheksen- 21- syre- 2' 2- dimetylpropylester
En oppløsning av 9-fluor-113-hydroksy-3,20-dioksopregna-l ,4-dieno-[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-metylester (25 mg) i tørr dioksan (2,0 ml) inneholdende tørr neopentylalkohol (400 mg) og natriumcyanid (5,0 mg) tilbakeløpsbehandles under vannfrie betingelser i 2,0 timer. Blandingen avkjøles derefter, settes til vann og ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstrakten vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, inndampes, og residuet krystalliseres fra etylacetat-kloroform for å gi 23 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 288°C (spaltn., misfavning starter før smeltepunktet).
Eksempel 13
9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno[ 16 a, 17- b] naftalen- 21- syre- metylester
A) 9- fluor- 113~ hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4, 16- trien- 21-karboksaldehyd og 9- fluor- 113- hydroksy- 21- dimetoksy-pregna- 1, 4, 16- trien- 3, 20- dion
En oppløsning av 9-fluor-113,21-dihydroksypregna-1,4,16-trien-3,20-dion (1,7 g) oppløses i metanol (300 ml) ved oppvarmning, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur. Kobberacetat (100 mg) tilsettes, og en strøm av luft føres inn i' oppløsningen under omrøring. Efter ca. 20 minutter forsvinner utgangsmaterialet for å gi mindre polare forbindelser som vist ved tynnskiktkromatografi. Oppløsningen inndampes derefter i vakuum, det gjenværende faste stoff vaskes suksessivt med en fortynnet ammoniumkloridoppløsning og vann og tørres for å gi en tilnærmet ekvimolar blanding (1,9 g) av tittelaldehydet (som hydratet)
og tittel-acetalet som vist ved hjelp av NMR-spekteret; Ved tørring i vakuum (125-130°C, 0,5 mm Hg) i 2,0 timer omdannes, dette materiale til en tilnærmet ekvimolar blanding (1,77 g)
av tittelaldehydet og -acetalet som vist ved NMR- og IR-spektra.
B) 9- fluor- 116- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4, 16- trieno- 21-syre- metylester
Til en omrørt oppløsning av blandingen av aldehyd og acetal fremstilt i del A (1,75 g), i en blanding av vannfritt diklormetan (100 ml) og vannfri metanol (20 ml) settes suksessivt aktivert mangandioksyd (4,0 g), kaliumcyanid (500 mg) og iseddik (0,5 ml). I løpet av mindre enn 1,0 time forsvinner utgangsmaterialet for å gi tilnærmet én eneste mindre polar forbindelse som vist ved tynnskiktkromatografi. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et lag av diatoméjord, og filterkaken vaskes med flere små porsjoner av en varm blanding av diklormetan-metanol. Filtrat og vaskevæske samles og inndampes for å gi et fast residuum som vaskes med vann og tørres. Krystallisering av det resulterende materiale fra metanol-'diklormetan ( med fjernelse av diklormetan ved avdampning) gir 1,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 284-286°C.
C) 9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno [ 16a, 17- b] naftalen- 21- syre- metylester
En oppløsning av 9-fluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4,16-trieno-21-syre-metylester (100 mg) i benzocyklobuten
(5,0 ml) inneholdende 4,4'-tiobis-6-t-butyl-m-kresol (6,0 mg) tilbakeløpsbehandles under en atmosfære av nitrogen i 10 timer, og et fast stoff fraskilles fra oppløsningen. Uomsatt benzocyklobuten utvinnes ved vakuumdestillasjon, og det gjenværende residuum krystalliseres fra metanol-diklormetan (ved fjernelse av diklormetanet ved avdampning) for å gi tittelforbindelsen, sm.p. ^325-326°C (misfarvning starter fra ca. 295°C) .
Eksempel 14
9- fluor- lip- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4, 16- trieno- 21- syre
En oppløsning av 9-fluor-113~hydroksy-3,20-dioksb-pregna-1,4,16-trieno-21-syre-metylester (100 mg, se eksempel IB)
i en blanding av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) om-røres med 3M natriumhydroksyd (1,0 ml) under en nitrogenatmosfære i 2,0 timer. Blandingen surgjøres derefter med 5%ig saltsyre og inndampes til et residuum. Residuet vaskes med vann og krystalliseres fra kloroform-metanol for å gi tittelforbindelsen. Dette materiale blir sort ved oppvarmning til 400°C, men smelter ikke.
Steroidet ifølge dette eksempel kan forestres under anvendelse av vanlig teknikk og omsettes derefter med et benzocyklobuten som beskrevet i eksempel 13C for å gi et produkt med formel I.
Eksempel 15
9- fluor- 1lB- hydroksy- 1', 2'- dimetyl- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno-[ 16 a, 17- d] cykloheksen- 21- syre- n- butylester
A) 9- fluor- 113- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4, 16- trien- 21-karboksaldehyd og 9- fluor- 113- hydroksy- 21- dimetoksypregna-1, 4, 16- trien- 3, 20- dion
En oppløsning av 9-fluor-113/21-dihydroksypregna-l,4,16-trien-3,20-dion (1,7 g) oppløses i metanol (300 ml) ved oppvarmning, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur. Kobberacetat (100 mg) tilsettes, og en strøm av luft føres inn i opp-løsningen under omrøring. I løpet av ca. 20 minutter forsvinner utgangsmaterialet for å gi mindre polare forbindelser som vist ved tynnskiktkromatografi. Oppløsningen inndampes derefter i vakuum, og det gjenværende faste stoff vaskes suksessivt med en fortynnet ammoniumkloridoppløsning og vann og tørres for å gi en tilnærmet ekvimolar blanding (1,9 g) av tittelaldehydet
(som hydratet) og tittelacetalet som vist ved NMR-spekteret.
Ved tørring i vakuum (125-130°C, 0,5 mm Hg) i 2,0 timer omdannes dette materiale til en tilnærmet ekvimolar blanding (1,77 g)
av tittelaldehydet og acetalet som vist ved NMR-og IR-spektra.
B) 9- fluor- llB- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4 , 16- trieno-21- syre- metylester
Til en omrørt oppløsning av blandingen av aldehydet og acetalet fremstilt i del A, i en blanding av vannfritt diklormetan (100 ml) og vannfri metanol (20 ml) settes suksessivt aktivert mangandioksyd (4,0 g), kaliumcyanid (500 mg) og iseddik (0,5 ml). I løpet av mindre enn 1,0 time forsvinner utgangsmaterialet for å gi tilnærmet en eneste mindre polar forbindelse som vist ved tynnskiktkromatografi. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et lag av diatoméjord, og filterkaken vaskes med flere små porsjoner av en varm blanding av diklormetan-metanol. Filtratet og vaskevæskene samles og inndampes til et fast residuum som vaskes med vann og tørres. Krystallisering av det resulterende materiale fra metanol-diklormetan (med fordampnings-fjerning av diklormetanet) gir 1,4 g av tittelforbindelsen,
sm.p. 284-286°C. ' C) HØ- ( acetyloksy) - 9- f luor- 3 , 20- dioksopregna- l, 4 , 16- trieno-21- syre- metylester
En oppløsning av 9-fluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l ,4,16-trieno-21-syre-metylester (400 mg) i en blanding av iseddik (9,0 ml) og eddiksyreanhydrid (9,0 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (200 mg) omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Natriumacetat (300 mg) tilsettes, og blandingen helles i isvann (200 ml) med omrøring. Det utskilte, faste stoff isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørres for- å gi 400 mg av tittelforbindelsen som er forurenset med bare spormengder av urenheter som vist ved tynnskiktkromatografi. Krystallisering av dette materiale fra etylacetat-heksan gir 350 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 235-236°C.
D) 113-( acetyloksy)- 9- fluor- 1', 2'- dimetyl- 3, 20- dioksopregna-1, 4- dieno-[ 16a, 17- d] cykloheksen- 2l- syre- metylester
Til en omrørt oppløsning av UB- (acetyloksy) -9-f luor-3,20-dioksopregna-l,4,16-trieno-21-syre-metylester (320 mg) i vannfritt diklormetan (25 ml).inneholdende aluminiumklorid
(100 mg) settes 2,3-dimetyl-l,3-butadien (0,25 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 time, helles i vann og ekstraheres med diklormetan. Diklormetanekstrakten vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til et
residuum (300 mg). Dette underkastes kromatografi på en kolonne av silikgal (10 g) for å isolere tittelforbindelsen (265 mg). Krystallisering fra etylacetat-heksan gir nåler (160 mg),
sm.p.' 172-173°C.
E) 9- fluor- 113- hydroksy- l', 2'- dimetyl- 3, 20- dioksopregna- l, 4-dieno [ 16a, 17- d] cykloheksen- 21- syre
En oppløsning av 113-(acetyloksy)-9-fluor-1<1>,2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-metylester (235 mg) i en blanding av 90%ig metanol (100 ml),
og tetrahydrofuran (10 ml) inneholdende 3M natriumhydroksyd (2,0 ml) omrøres under en atmosfære av nitrogen i et bad ved 60-70°C i 2-3 timer. Blandingen surgjøres med en minimal mengde 5%ig saltsyre og inndampes i vakuum. Residuet opparbeides med vann og tørres for å gi 195 mg av tittelforbindelsen. Krystallisering fra en blanding av kloroform-metanol gir den analytiske prøve av tittelforbindelsen, sm.p. 236-239°C.
F) 9- f luor- 113- h. ydroksy- 1' , 2 ' - dimetyl- 3 , 20- dioksopregna- l , 4-dieno [ 16a, 17- d] cykldheksen- 21- syre- n- butylester
Til en oppløsning av- 9-fluor-113-hydroksy-l',2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre (175 mg) i diklormetan (40 ml) inneholdende noen få dråper metanol settes et overskudd av en eterisk oppløsning av diazobutan. Efter 5 minutter ødelegges overskuddet av diazobutan ved tilsetning av noen få dråper eddiksyre. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra aceton-heksan for å gi 127 mg av tittelforbindelsen, sm.p. 209-211°C.
Eksempel 16
( 113, 163)- 9- fluor- 1', 2', 3', 4'- tetrahydro- ll- hydroksy- 3, 20- dioksopregna- l, 4- dieno[ 16, 17- b] naftalen- 21- syre- oktylester
En oppløsning av 500 mg (0,96 mmol) 0.13 / 16a) -9-f luor-1',2<1>,3',4'-tetra-ll-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-[16,17-b]naftalen-21-syre-l-metyletylester og 40 mg natriumcyanid i 40 ml tørr oktanol-1 (destillert over kalsiumhydrid) omrøres ved 130°C under nitrogenatmosfære i 1,5 time. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum. Residuet oppløses i diklormetan, vaskes med vann, tørres over vannfritt Na2S0^og inndampes i vakuum for å gi et residuum som oppløses i kloroform-heksan (7:3) og kromatograferes på en 20 g silikagelkolonne. Eluering med kloroform-heksan (7:3) gir 485 mg (97% produkt. Krystallisering fra aceton-heksan gir 370 mg (74%) produkt, sm-.p. 215-216°C. Analyse: Beregnet for C37H47<F>05: C 75,22, H 8,02, F 3,22
Funnet: C 75,34, H 8,23, F 3,21.
Claims (36)
1. Fremgangsmåte for fremstilling, av et steroid med formelen
og estere derav, eller 1,2-dehydro-derivatet derav,
hvor X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl;
R4 er klor, fluor eller hydroksy og R5 er hydrogen,
eller R^ og R,, sammen er =0; R2 og R^ er like eller forskjellige' og er hydrogen, alkyl eller aryl, eller sammen, med dobbeltbindingen-som de er bundet til, danner de en benzenring;
Rg og R-, er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl., alkoksy, formyl, alkyl-COO-, fenyl eller cyano og dessuten hydroksy, halogen, karbalkoksy og alkylkarbonyl når R^ og R^ er separate, med det forbehold at når Rg og R^ er forskjellige,
er en av Rg og R^ hydrogen; Rg er hydrogen eller -CH-RgR^Q hvor Rg og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl,
karakterisert ved at det tilsvarende 21-hydroksy-steroid med formelen:
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, oksyderes.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid som angitt i krav 1, karakterisert ved at først oksyderes 21-hydroksygruppen i et steroid med formelen
til en 21-karboksylsyregruppe, og derefter kondenseres cykloheksen-eller tetrahydronaftalen-gruppen med formelen
i 16,17-stilling.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at man fremstiller et produkt med formelen
eller 1,2-dehydroderivatet derav, hvor er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R^ er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl; R^ er klor, fluor eller hydroksy, og R,- er hydrogen, eller R^ og R^ sammen er =0 ; R^ og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, karbalkoksy, formyl, alkyl-CO-, alkyl-COO-, hydroksy, halogen,
fenyl eller cyano, med det forbehold at når R,- og R_ er forskjellige, er én av Rg og R^ hydrogen; Rg er hydrogen eller
-CH- <R> gR^0 , hvor R^ og R^Q er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at det fremstilles et produkt med formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R^ er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R 2°9 R3 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl; R^ er hydrogen og R5 er hydroksy, eller sammen er R4 og R^ =0; X er hydrogen eller halogen; og Y er hydrogen, metyl eller fluor.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at det fremstilles et produkt med formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R, er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl; R^ er hydrogen og R5 er hydroksy eller sammen er R^ og R^ =0; og Y er hydrogen, metyl eller fluor.
7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at X er fluor.
8. Fremgangsmåte som angitt i e't av kravene 1 til 7, karakterisert ved at Y er hydrogen.
9. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 8, karakterisert ved at er hydroksy og R^ er hydrogen.
10. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at og R, er hydrogen.
11. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at Rg er hydrogen.
12. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at Rg er metyl..
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til. 4, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-1' ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-b]naftalen-21-syre-metylester.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-1' ,2 ' ,31 ,4'-tetrahydro-113~hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-[16a,17-b]naftalen-21-syre-1-metyletyl.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-1',2',3 <1> ,4,-tetrahydro-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-[16a,17-b]naftalen-21-syre-butylester.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-1',2',3 <1> ,4'-tetrahydro-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-[16a,17-b]naftalen-21-syre-1,1-dimetyletylester.
17.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-1',2',3',4'-tetrahydro-113-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-[16 a,17-b]naftalen-21-syre-2,2-dimetylpropylester.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og. 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-metylester.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-1-metyletylester.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert , ved at man fremstiller 9-fluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-butylester.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-llB-hydroksy-1',2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]-cykloheksen-21-syre-metylester.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-HB-hydroksy-1',21-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]-
. cykloheksen-21-syre-etylester.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-113-hydroksy-3/ 20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cykloheksen-21-syre-2,2-dimetylpropylester.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3, 5 og 6, karakterisert ved at man fremstiller 9-fluor-113-hydroksy-l',2'-dimetyl-3,20-dioksopregna-l,4-dieno[16a,17-d]-cykloheksen-21-syre-l,1-dimetyletylester.
25. Steroid, karakterisert ved at det har formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor X er hydrogen eller halogen; Y er hydrogen,, fluor eller metyl; R4 er klor, fluor eller hydroksy og R,- er hydrogen, eller R4 og R,- sammen er =0; R2 og R3 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl, eller sammen med dobbeltbindingen som de er bundet til, danner de en benzenring; Rg og R-, er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, formyl, alkyl-COO-, fenyl eller cyano og er i tillegg hydroksy, halogen, karbalkoksy eller alkylkarbony1 når R2 og R^ er separate, med det forbehold at når R, og R_ er forskjellige, er en av Rc og R_ hydrogen;
D / 0 /
Rg er hydrogen eller -CH-RgR10 , hvor Rg og R1Q er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
26. Steroid som angitt i krav 25, karakterisert ved at det har formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor X er hydrogen eller halogen; Y er hydrogen, fluor eller metyl; R. er klor, fluor eller hydroksy og R^ er hydrogen, eller R^ og R,, sammen er <=> 0; Rg og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, karbalkoksy, formyl, alkyl-CO-, alkyl-COO-, hydroksy, halogen, fenyl eller cyano, med det forbehold at når Rg og R^
er forskjellige, er en av R,, og R_ hydrogen; RD er hydrogen
b / o
eller -CH-RgR1Q hvor Rg og R er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
27. Steroid som angitt i krav 25, karakterisert ved at det har formelen
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
28. Steroid som angitt i krav 25, karakterisert ved at det har formelen
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
29. Steroid, karakterisert ved at det
har formelen
eller 1, 2^-dehydro-derivåtet derav, hvor R-, e., r alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl; R^ er klor, fluor eller hydroksy og • R,, er hydrogen, eller R^ og R^ sammen er =0; R^°9 R3 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl, eller sammen med dobbeltbindingen som de er bundet til, danner de en benzenring; Rg og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, formyl, alkyl-COO-, fenyl eller cyano og er i tillegg hydroksy, halogen, karbalkoksy eller alkylkarbony1 når R^ og R^ er separate, med det forbehold at når Rg og R^ er forskjellige, er en av Rg og R-, hydrogen; Rg er hydrogen eller -CH-RgR^Q ,
hvor Rg og R^ q er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl..
30. Steroid som angitt i krav 29, karakterisert v e d at det har formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er hydrogen eller halogen, Y er hydrogen, fluor eller metyl; R4 er klor, fluor eller_ hydroksy og R,- er hydrogen, eller R4 og R5 sammen er =0;
Rg og R-, er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, karbalkoksy, formyl, alkyl-CO-, alkyl-COO-, hydroksy, halogen, fenyl eller cyano, med det forbehold at når Rg og R-,
er forskjellige, er én av Rg og R7 hydrogen; Rg er hydrogen eller -CH-RnR, „. hvor Rn og- R, _ er like eller forskjellige og
y io y io
er hydrogen eller alkyl.
31. Steroid som angitt i krav 29, karakterisert ved at det har formelen
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R^ er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R_°9 ^3 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl; R^ er hydrogen og
R,- er hydroksy, eller R^ og R,, sammen er =0; og Rg er hydrogen, metyl eller fluor.
32. Steroid som angitt i krav 29, karakterisert ved at det har formelen
33. Steroid, karakterisert ' ved at det har formelen
eller eller 1,2-dehydro-dérivatet derav, hvor R, er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl; R^ er klor, fluor eller, hydroksy og R,- er hydrogen, eller R^ og R,- sammen er =0;
R2 og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl eller aryl, eller sammen med dobbeltbindingen som de er bundet til, danner de en benzenring; Rg og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, formyl, alkyl-COO-, fenyl eller cyano og er dessuten hydroksy, halogen, karbalkoksy eller alkylkarbonyl når R^ og R^ er separate, med det forbehold at når Rg og R7 er forskjellige, er. en av Rg og R? hydrogen; Rg er hydrogen eller -CH-RgR.^ , hvor Rg og R^ Q er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
34. Steroid som angitt i krav 33, karakterisert ved at det har formelen
eller
eller 1,2-dehydro-derivatet derav, hvor R, er alkyl med 1 til. 10 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er hydrogen eller halogen;
Y er hydrogen, fluor eller metyl; R^ er klor, fluor eller,, hydroksy og R^ er hydrogen, eller R^ og R^ sammen er =0';
Rg og R^ er like e-ler forskjellige og er hydrogen, alkyl, alkoksy, karbalkoksy, formyl, alkyl-CO-, alkyl-COO-, hydroksy, halogen, fenyl eller cyano, med det forbehold at når Rg og R7 er forskjellige, er én av R, og R_ hydrogen; RQ er hydrogen eller
D / CS
-CH- <R> gR^0 , hvor Rg og R.^ er like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.
35. Steroid som angitt i krav 33, karakterisert ved at det har formelen:
eller
36. Steroid som angitt i krav 33, karakterisert ved at det har formelen
eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/919,020 US4164504A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Steroidal[16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters |
US05/919,006 US4160772A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO792118L true NO792118L (no) | 1979-12-28 |
Family
ID=27129763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO792118A NO792118L (no) | 1978-06-26 | 1979-06-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av steroid(16alfa, 17-b) naftaleno- og cykloheksen-21-karboksylsyreestere |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU524173B2 (no) |
CA (1) | CA1142916A (no) |
CH (1) | CH642087A5 (no) |
CS (2) | CS208159B2 (no) |
DD (1) | DD144550A5 (no) |
DE (1) | DE2925552A1 (no) |
DK (1) | DK267079A (no) |
ES (2) | ES481866A1 (no) |
FI (1) | FI791934A (no) |
FR (1) | FR2429796A1 (no) |
GB (2) | GB2023608B (no) |
GR (1) | GR72244B (no) |
HU (1) | HU180089B (no) |
IE (1) | IE49178B1 (no) |
IL (1) | IL57622A (no) |
IT (1) | IT1162746B (no) |
LU (1) | LU81420A1 (no) |
NL (1) | NL7904510A (no) |
NO (1) | NO792118L (no) |
NZ (1) | NZ190510A (no) |
PL (1) | PL216614A1 (no) |
PT (1) | PT69818A (no) |
SE (1) | SE7905568L (no) |
SU (2) | SU946404A3 (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4391755A (en) * | 1982-01-18 | 1983-07-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2924307A (en) * | 1956-09-27 | 1960-02-09 | Gen Motors Corp | Brake adjusting device |
US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
-
1979
- 1979-05-21 NZ NZ190510A patent/NZ190510A/xx unknown
- 1979-05-23 CA CA000328182A patent/CA1142916A/en not_active Expired
- 1979-05-25 GB GB7918394A patent/GB2023608B/en not_active Expired
- 1979-05-28 AU AU47481/79A patent/AU524173B2/en not_active Ceased
- 1979-05-29 GR GR59210A patent/GR72244B/el unknown
- 1979-06-07 FR FR7914578A patent/FR2429796A1/fr active Granted
- 1979-06-08 NL NL7904510A patent/NL7904510A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-15 CS CS794141A patent/CS208159B2/cs unknown
- 1979-06-15 CS CS799420A patent/CS208160B2/cs unknown
- 1979-06-18 FI FI791934A patent/FI791934A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 IL IL57622A patent/IL57622A/xx unknown
- 1979-06-25 NO NO792118A patent/NO792118L/no unknown
- 1979-06-25 SE SE7905568A patent/SE7905568L/ not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 DE DE19792925552 patent/DE2925552A1/de not_active Withdrawn
- 1979-06-25 ES ES481866A patent/ES481866A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 IT IT23840/79A patent/IT1162746B/it active
- 1979-06-25 HU HU79SU1020A patent/HU180089B/hu unknown
- 1979-06-25 DK DK267079A patent/DK267079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 CH CH592479A patent/CH642087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 ES ES481875A patent/ES481875A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 SU SU792781351A patent/SU946404A3/ru active
- 1979-06-25 LU LU81420A patent/LU81420A1/xx unknown
- 1979-06-26 DD DD79213895A patent/DD144550A5/de unknown
- 1979-06-26 PT PT69818A patent/PT69818A/pt unknown
- 1979-06-26 PL PL21661479A patent/PL216614A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1181/79A patent/IE49178B1/en unknown
-
1980
- 1980-10-23 SU SU802995671A patent/SU1055334A3/ru active
-
1982
- 1982-03-19 GB GB08208035A patent/GB2106116B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2023608B (en) | 1983-04-27 |
ES481875A1 (es) | 1980-07-01 |
IT1162746B (it) | 1987-04-01 |
CH642087A5 (de) | 1984-03-30 |
SE7905568L (sv) | 1979-12-27 |
FI791934A (fi) | 1979-12-27 |
PT69818A (en) | 1979-07-01 |
DK267079A (da) | 1979-12-27 |
FR2429796A1 (fr) | 1980-01-25 |
PL216614A1 (no) | 1980-03-24 |
AU4748179A (en) | 1980-01-03 |
DD144550A5 (de) | 1980-10-22 |
GB2023608A (en) | 1980-01-03 |
CS208159B2 (en) | 1981-08-31 |
IE49178B1 (en) | 1985-08-21 |
IE791181L (en) | 1979-12-26 |
GB2106116B (en) | 1983-08-03 |
GR72244B (no) | 1983-10-04 |
HU180089B (en) | 1983-01-28 |
FR2429796B1 (no) | 1983-01-07 |
NL7904510A (nl) | 1979-12-28 |
IL57622A (en) | 1983-02-23 |
AU524173B2 (en) | 1982-09-02 |
CA1142916A (en) | 1983-03-15 |
SU946404A3 (ru) | 1982-07-23 |
SU1055334A3 (ru) | 1983-11-15 |
LU81420A1 (fr) | 1979-09-12 |
NZ190510A (en) | 1982-03-09 |
DE2925552A1 (de) | 1980-01-17 |
IL57622A0 (en) | 1979-10-31 |
CS208160B2 (en) | 1981-08-31 |
IT7923840A0 (it) | 1979-06-25 |
ES481866A1 (es) | 1980-06-16 |
GB2106116A (en) | 1983-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Higgs et al. | 5α-Pregna-1, 20-dien-3-one and related compounds from a soft coral | |
NO127577B (no) | ||
NO129797B (no) | ||
ANTONUCCI et al. | STEROIDAL CYCLIC KETALS. III. 1, 2 HYDROCORTISONE AND RELATED CORTICOIDS | |
US3687944A (en) | Process for the preparation of bufalin and related compounds | |
Sato et al. | Alkaloids from Solanum congestiflorum | |
Villotti et al. | Steroids. CXXIII. 1 19-Nor-6-methylandrostane Derivatives | |
Nagata et al. | Total Synthesis of dl-Veatchine and dl-Garryine | |
SU676170A3 (ru) | Способ получени 7-оксиэстрадиолов | |
NO792118L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av steroid(16alfa, 17-b) naftaleno- og cykloheksen-21-karboksylsyreestere | |
DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
KAMETANI et al. | Stereoselective synthesis of 26, 27-bisnorbrassinolide | |
Lewbart et al. | Glycolic Acid Metabolites of Desoxycorticosterone. Assignment of Configuration at C-201 | |
HAYASHI et al. | Studies on the Constituents of Asclepiadaceae Plants. XXXII.: Aglycones from Cynanchum wilfordi HEMSLEY | |
Dixon et al. | Preparation of an analogue of orbicuside A, an unusual cardiac glycoside | |
US4213912A (en) | Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
Suginome et al. | Some Observations on Photolysis of Fused Cyclopentyl Nitrites | |
US2783254A (en) | Process for the manufacture of 17alpha-hydroxycorticosterone and intermediates obtained thereby | |
Sakakibara et al. | Short-step syntheses of homodolicholide and homodolichosterone | |
Mitsutaka | The reformatsky reaction of 17-keto-steroids with ethyl α-bromopropionate | |
KR830001132B1 (ko) | 스테로이드 [16a, 17-b] 시클로헥센-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
Chapman et al. | Routes to 18-nor and 19-nor steroids | |
Gupta et al. | Preparation and transformations of steroidal butadiynes | |
US4164504A (en) | Steroidal[16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters | |
US4160772A (en) | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters |