HU180089B - Process for producing steroide-square bracket-16-alpha,17-b-square bracket closed-cyclohexane- and -naphtene-21-carboxylic acids and alkyl-esters - Google Patents
Process for producing steroide-square bracket-16-alpha,17-b-square bracket closed-cyclohexane- and -naphtene-21-carboxylic acids and alkyl-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU180089B HU180089B HU79SU1020A HUSU001020A HU180089B HU 180089 B HU180089 B HU 180089B HU 79SU1020 A HU79SU1020 A HU 79SU1020A HU SU001020 A HUSU001020 A HU SU001020A HU 180089 B HU180089 B HU 180089B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- steroid
- alkyl
- hydroxy
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás szteroid[16oc, 17-b]-ciklohexén- és -naftalín-21akarbonsavak és alkílésztereik előállítására
- 2
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szteroid [16«, 17—b]-ciklohexén- és naftalin—21-karbonsavak, valamint 1—8 szénatomos alkílésztereik előállítására.
Az I általános képletű szteroidoknak és alkilésztereiknek helyi gyulladásgátló hatásuk van.
Az I általános képletben
X halogénatomot;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a szomszédos két szénatommal együtt benzolgyűrűt alkot.
A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomra, elsősorban fluoratomra vonatkozik.
Az I általános képletű szteroidokat a II általános képletű megfelelő 21-hidroxi-szteroid [16a, 17—b]-ciklusos-énekből — ebben a képletben a jelek a fenti jelentésűek — kiindulva állíthatjuk elő. A II általános képletű szteroidok ismertek, például a 3 927 720 számú, a 3 994 935 számú és a 3 944 584 számú amerikai egyesült államokbeli leírásokból.
A II általános képletű szteroidok katalizátor, például rézacetát használatával a megfelelő III általános képletű aldehidekké oxidálhatok. A reakció alkoholos oldószerben hajtható végre.
Ha a fent leírt oxidációt oxigén jelenlétében hajtjuk végre (például a reakcióelegyen levegőt buborékoltatunk át), akkor a reakcióban a III általános képletű szteroid—21-aldehiden kívül az Rí—OH általános képletű alkoholos oldószerrel — Rí 1—8 szénatomos alkilcsoport — alkotott megfelelő szteroid—21-acetál, azaz IV általános 5 képletű szteorid is keletkezik. Az oxidációt általában viszonylag rövid idő, azaz 1 óra alatt végrehajthatjuk.
Ha a fenti reagáltatást hosszabb ideig, például több mint 24 óra hosszat végezzük, akkor a 10 reakció főterméke az V általános képletű 20— hidroxi—21-karbonsavészter lesz. Ha az oxidációs reakcióban segédoldószerként víz is jelen van, és a reakciót hosszabb ideig hagyjuk végbemenni, akkor az V általános képletű 20—hidroxi— 15 21-karbonsavészteren kívül a megfelelő 20— hidroxi—21-karbonsav, vagyis VI általános képletű szteroid is keletkezik. Az V és VI általános képletű szteroidok a 20a- és 20/?-hidroxi-szteroidok keverékeként léteznek.
20 A III vagy IV általános képletű szteroidot, vagy ezek keverékét szervetlen cianidkatalizátorral, oxidálószerrel, iners oldószerrel, alkohollal vagy vízzel és szerves savval reagáltatva, I általános képletű vegyület, illetve az alkalmazott alko25 hóinak megfelelő észter keletkezik. Részletesebben kifejezve, I általános képletű vegyületet vagy egy megfelelő észtert úgy állíthatunk elő, hogy egy III általános képletű szteroid—21-aldehidet vagy a megfelelő IV általános képletű szte30 roid—21-acetált vagy ezek keverékét (i) szervet1
-1180 089 len cianidkatalizátor (például alkálifémcianid, például káliumcianid); (ii) oxidálószer (például nehézfém-oxid, például aktivált mangánoxid vagy ólomdioxid); (iii) iners oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán, 5 vagy kloroform; (iv) R’i—OH általános képletű priijieF, .vagy szekunder alkohol vagy víz (a leífásb'^ij' mindenütt R’i bármilyen primer vagy szekunder Ri-csoportot vagy hidrogénatomot jelent); és (v) az alkálicianid-katalizátor semlege- 10 sítésére használt valamely sav, például ecetsav keverékével reagáltatjuk. A fenti reakció végterméke a VII általános képletű szteroid.
Az V, illetve VI .általános képletű 20a- és 20/?hidroxi-szterpidokat is oxidálhatjuk, és így a 15 megfelelő Villa, illetve VlIIb általános képletű
20- oxo-szteroidok keletkeznek. Az alkalmas oxidálószer például mangánoxid vagy krómdioxid lehet. Mivel az oxidálandó 20a- és 20,'3-hidroxi-szteroidoknak ll/?-hidroxi-szubsztituense van, a 20 Villa és VlIIb általános képletű reakciótermékek helyett ll/?-hidroxi- és 11-oxo-szteroidok keverékei keletkeznek.
Az I általános képletű vegyületek észtereit a megfelelő I általános képletű szteroid—21-kar- 25 bonsav észterezésével is előállíthatjuk (az I általános képletű szteroidot a fent leírt módon álbonsav észterezésével is előállíthatjuk (az I. általános képletű szteroid—21-sav észterének elszappanosí fásával). 30
Az I általános képletű termék olyan alkilészterének, amelynek alkilcsoportja 1—8 szénatomos, nem-tercier alkilcsoport, előállítására szolgáló további módszer szerint az I általános képletű sav egy másik észterét átészterezzük. A ki- 35 indulási vegyületként használt szteroidot bázisos alkoxid, például nátriumetoxid vagy alumínium-izopropoxid jelenlétében vagy előnyösen cianid-ionforrás, például alkálifémcianid, például nátriumcianid vagy káliumcianid jelenlété- 40 ben alkalmas alkohollal reagáltatjuk, mire átészterezett termék keletkezik.
Az I általános képletű szteroidok helyileg alkalmazható hasznos gyulladásgátló szerek, és különféle bőrbetegségek, például bőrgyulladás, 45 pszoriázis, a bőr leégése, neurodermatitisz, ekcéma és ano-genitális bőrviszketegség kezelésére az ismert glukokortikoidok helyett használhatók. Ezeket a szteroidokat szokásos krém, kenőcs, lemosószer vagy permet alakjában, 0,01— 50 5,0 súlyszázalék, előnyösen 0,025—2,0 súlyszázalék koncentrációban lehet alkalmazni.
Egy másik, a b eljárás szerint az I általános képletű szteroidokat és észtereiket a megfelelő IX általános képletű 21-hidroxi-416-szteroidok- 55 ból kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy előbb a
21- hidroxilcsoportot 21-karbonsavcsoporttá alakítjuk, majd kialakítjuk a ciklohexán- és a tetra-hidronaftalin-csoportokat a 16,17-helyzetben.
Ebben az eljárásban kiindulási anyagként 09 használt IX általános képletű 21-hidroxi416-szteroidok vagy a megfelelő 21-aciloxi-szteroidok ismert vegyületek. A 21-aciloxi-szteroidokat szokásos módszerekkel a megfelelő 21-hidroxiszteroidokká könnyen átalakíthatjuk. · 65
A EX általános képletű szteroid oxigén (vagy levegő) és katalizátor, például rézacetát használatával a megfelelő X általános képletű aldehiddé oxidálható. A reakció alkohol oldószerben hajtható végre.
Ha a fent leírt oxidációt oxigén jelenlétében (például a reakciókeveréken levegőt buborékoltatva át) hajtjuk végre, akkor a reakcióban általában a X általános képletű szteroid—21-'aldehiden kívül az Rt—OH általános képletű alkohol oldószerrel alkotott megfelelő szteroid—21-acetál, azaz a XI általános képletű szteroid is keletkezűi. Az oxidáció rendszerint viszonylag rövid idő, azaz körülbelül 1 óra alatt végbemegy.
Ha az oxidációt hosszabb ideig, például 24 órárál hosszabb ideig folytatjuk, akkor a főtermék a XII általános képletű 20-hidroxi-21-karbonsavészter lesz. Ha az oxidációban oldószerként víz is jelen van, és a reakciót hosszabb ideig folytatjuk, akkor a XI általános képletű 20-lridroxi-21-karbonsavészteren kívül a megfelelő 20-hidroxi-21-karbonsav, azaz a XIII általános képletű szteroid is keletkezik. A XII és XIII általános képletű szteroidok a 20a- és 20/?-hidroxi-szteroidok keverékeiként léteznek. A X vagy XI általános képletű szteroidot vagy ezek keverékét szervetlen cianidkatalizátorral, oxidálószerrel, iners oldószerrel, alkohollal, illetve vízzel és szerves savval reagáltatva, XIV általános képletű vegyület keletkezik. Az I általános képletű vegyületet vagy észterét úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű sztefoid-21-aldehidet vagy a megfelelő XI általános képletű szterodi-21-acetáIt vagy ezek keverékét (i) szervetlen cianidkatalizátor (például alkálifémcianid, pél Iául kálciumcianid); (ii) oxidálószer, például nehézfém-oxid, például aktivált mangánoxid vagy ólomdioxid; (iii) iners oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán vagy kloroform; (iv) R’i—OH általános képletű primer vagy szekunder alkohol vagy víz (ebben a leírásban R’i mindenütt nem-tercier Rt általános képletű csoportot vagy hidrogénatomot jelent); és (v) az alkálicianid katalizátor semlegesítésére szolgáló valamely sav, például ecetsav keverékével reagáltatjuk. A fenti reakció termékeinek szerkezetét a XIV általános képlet fejezi ki.
Λ XII és XIII általános képletű 20a- és 20/?hidroxi-szteroidokat oxidálva, a megfelelő XV és XVI általános képletű 20-oxo-szteroidokat kapjuk. Alkalmas oxidálószer például mangánoxid vagy krómdioxid lehet. Mivel az oxidálandó 20:·:- és 20/?-hidroxi-szteroidoknak ll/?-hidroxiszubsztituensük van a XV és XVI általános képletű szteroidok helyett ll/?-hidroxi- és 11^-oxoszteroidok keveréke keletkezik.
A XV általános képletű közbülső vegyületeket a megfelelő XVI általános képletű szteroid-21sav észterezésével is előállíthatjuk (a XV általános képletű szteroid a fent leírt módon, vagy másképpen, a megfelelő XV általános képletű szseroid-21-sav-észter elszappanosításával állítható elő.
Azokat a XV általános képletű közbülső vegyü
180 089 leteket, amelyek képletében Rí nem-tercier alkil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a XVI általános képletű vegyületnek egy másik észterét átészterezzük. A kiindulási vegyületként használt szteroidot bázisos alkoxid, például nátrium-etoxid vagy alumínium-izopropoxid jelenlétében vagy előnyösen cianid ionforrás (például alkálifémcianid, például nátriumcianid vagy káliumcianid) jelenlétében alkalmas alkohollal reagáltatjuk, mire átészterezett terméke kapunk.
A XIV általános képletű szteroidokat — R’i hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport — a megfelelő I általános képletű vegyületté úgy alakíthatjuk át, hogy XVII képletű benzociklobuténnel vagy egy XVIII általános képletű butadénnel Diels—Alder reakcióban reagáltatjuk.
Ha XVII képletű vegyületet reagáltatunk, a reakciót oldószer nélkül vagy iners oldószerben, például o-diklór-benzolban vagy dietil-benzolban hajtjuk végre. Előnyösen oldószer nélkül iners atmoszférában, a reakciókeverék forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióelegyhez szabad gyök kialakulását gátló szert adhatunk.
Ha XVIII általános képletű vegyületet reagáltatunk, a reakció katalizálására előnyösen vízmentes alumíniumkloridot vagy vízmentes alumíniumbromidot használhatunk. A reakciót szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklórmetánban hajtjuk végre. A fent leírt Diels—Alder reakció nagyon szelektív, és még /11,4-3-oxo-funkció jelenlétében is kizárólag a 16-helyzetű kettős kötésnél megy végbe. Olyan esetekben, amikor Lewis-sav katalizátor jelenlétében a butadién bomlékony, a Diels—Alder reakciót magasabb hőmérsékleten szabad gyök kialakulását gátló szer jelenlétében hajtjuk végre.
Mivel a XIV általános képletű szteroid egy ll/?-hidroxi-csoportot tartalmaz, a Diels—Alder reakció végrehajtása előtt előnyös ezt a csoportot védeni. Bár a szteroid-kémiában jártas szakember előtt sok mód nyílik a 11-funkciós csoport védelmére, különösen előnyös eljárás a csoport acilezése. Az acilezési reakciót savanhibrid, például ecetsavanhidrid segítségével, Lewis-katalizátor, például bórtrifluorid-éterát jelenlétében hajtjuk végre. A Diels—Alder reakció után a védőcsoportot szokásos módszerekkel távolíthatjuk el.
A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokoat Celsiusfokban adjuk meg.
1. példa
9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llF-hidroxi-3,
20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-
21- karbonsav-metilészter
1,0 g 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll^, 21dihidroxi-pregna-1, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin3,70-diont melegítés kközben 170 ml vízmentes metanolban feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 250 mg rézacetát-hidrátot, és keverés közben lassú levegőáramot vezetünk át az oldaton. 10 percen belül a kiindulási anyagként használt szteroid eltűnik, és lényegileg egyetlen, kevésbé poláris anyag keletkezik, amint azt vékonyréteg-kromatografálással megállapíthatjuk. A metanol nagy részét szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, mire kevés szteroid kiválik. A koncentrátumot vizel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot híg ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 0,98 g 9—fluor—Γ, 2’, 3’, 4’tetrahidro-ll/?-hidroxi-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-al-3,20-diont kapunk. Ezt a terméket kovasavgél-vékonyrétegen 93:7 arányú klorof orm—metanol-eleggyel kromatogr áfáivá, egyetlen foltot kapunk, és infravörös spektruma szerkezetének megfelelő. Magmágnese rezonanciaspektruma azonban azt mutatja, hogy a terméket: a megfelelő 21-dimetil-acetál csekély mennyisége szennyezi.
950 mg fenti, szennyezett aldehid, 50 ml vízmentes metanol, 50 ml vízmentes diklórmetán, 0,9 m1 jégecet, 200 mg káliumcianid és 2,1 g aktív mangándioxid keverékét szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket kovafold-ágyon szűrjük át, a szűrőlepényt kloroformban szuszpendáljuk, a szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd szűréssel elválasztjuk. A szűredékeket egyesítjük, híg nátriumhodrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 0,86 g szilárd terméket diklórmetán és metanol elegyében oldjuk, az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és a diklórmetánt ledesztilláljuk. A kivált 675 mg szilárd terméket a fentiek szerint újra tisztítva, 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 319—321° (bomlik; elszíneződése: 260°-nál kezdődik). Színképadatai megfelelnek a szerkezetének.
2. példa
9—Fluor—Γ, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llF-hidroxi-
3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-(l-metil-etilészter)
Az 1. példa szerint előállított 490 mg 9—fluor —1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-lly3-hidroxi-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno[16a, 17-b] naftalin-21-karbonsav-m etilészternek magnéziumforgácsról frissen desztillált és 10 mg nátriumcianidot tartalmazó 30 ml izopropanollal készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, mire víztiszta oldat keletkezik. Ekkor a reakcióelegyet vékonyréteg-kromatografálással vizsgálva megállapítható, hogy a kiindulási anyagként használt szteroid teljes egészében kevéssé poláris vegyületté alakult át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, híg sóoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékként kapott 516 mg, cím szerinti vegyületet etilacetátból egyszer átkristályosítva, színtelen kristályok alakjában 410 mg, analitikai tisz3
-3180 089 taságú terméket kapunk. Olvadáspontja 269— 271° (bomlik; az elszíneződés 250°-nál kezdődik). Színképadatai megfelelnek szerkezetének.
3. példa
9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/)-hidroxi-
3.20- dioxo-pregnal-, 4-dieno-[16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-butílészter
800 mg 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?, 21-dihidroxi-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-3,20-diont melegítés közben 150 ml n-butanolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le. Hozzáadunk 250 mg rézacetáthidrátot, és az oldaton keverés közben 30 percig levegőt buborékoltatunk át. Ezután a reakcióelegyből a n-butanol legnagyobb részét vákuumban 40—42°-on ledesztilláljuk. A tömény oldatot vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítve, híg ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mosva, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 850 mg 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxi-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-al-3, 20-diont kapunk. (Ezt a terméket spektroszkópiásan azonosítottuk. Vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizve, egy fővegyület jelenlétét, a kiindulási vegyület nyomait és egy másik, a kiindulási vegyületnél kevésbé poláris szennyező anyag nyomait mutattuk ki, és ez az anyag véleményünk szerint 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxi-21, 21-(di-nbutoxi)-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-
3.20- dion).
A kapott 840 mg nyers terméket 20 ml vízmentes n-butanol és 50 ml vízmentes diklórmetán elegyében feloldjuk, hozzáadunk 0,8 ml ecetsavat, 200 mg káliumcianidot és 2,0 g aktív mangándioxidot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük (rövidebb reakcióidő is elegendő lehet). Ezután a reakcióelegyet kovaföldágyon szűrjük át. A szilárd anyagot kloroformmal mossuk, a szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A gyantaszerű maradékként kapott nyers termékből a fő alkotórészt preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan különítjük el (négy, 2,0 mm-es kovasavgél-lemezen, 1:1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kifejlesztve), és a 487 g terméket a cím szerinti vegyületként azonosítjuk. Etilacetátból egyszer átkristályosítva, 381 mg, analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 245—246°. Színképadatai megfelelnek a vegyület szerkezetének.
4. példa
9—Fluor—-1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll^-hidroxi-
3.20- dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-(l, l-dimetil-etilészter)
A) 9 — Fluor — 1’, 2’, 3’, 4’ -1 e t r a h i d r o -1 1 - h i d r oxi - 3,20 - dioxo-preg- na-1, 4-dieno [16“, 17-b] naftalin-21-karbonsav
Az 1. példa 1. szakasza szerint előállított 3,0 g 9—fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/?-hidroxi4 pregna-1, 4-dieno [16a, 17-b]-naftalin-21-al-3,20-diont 150 ml diklórmetán és 150 ml tetrahidro-furán 3,0 ml ecetsavat és 4,0 ml vizet tartalmazó elegyében feloldjuk, és az oldatot 6,0 g 5 aktivált mangánoxid és 700 mg káliumcianid hozzáadása után 20 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűréssel elválasztjuk, és a szilárd anyagot 7:3 arányú meleg kloroformmetanol-eleggyel mossuk. A szüredéket és a mo10 sófolyadékokat egyesítve, vákuumban bepároljuk A bepárlási maradékot vízzel mosva, szárítva, kromatografálással tisztítva és metanolkloroform-elegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 280— 15 281 (bomlik).
B) 9—Fluor — 1’, 2’, 3’, 4’ -1 e t r a h i d r o ll^-hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-1, 4-dieno [16“, 17-b] naftalin-2 l-karbonsav-(l, 1-dinietil- etil)-észter
A fentiek szerint előállított 325 mg 9—fluor— 1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll/Műdroxi-3,20-dioxcpregna-1, 4-dieno [16a, 17-b]-naftalin-21-karbonsavat a 0,4 ml kénsav—foszforsav katalizátort tartalmazó (ezt a katalizátort úgy állítjuk elő, hogy 96%-os kénsavhoz az összes szükséges, számított mennyiségű foszforpentoxidot hozzáadjuk) 60 ml vízmentes dioxánban szuszpendáljuk, és az autoklávban levő szuszpenzión izobu30 tiléri-áramot vezetünk át addig, amíg összesen 6 ml-t adtunk hozzá. A reakcióedényt lezárjuk, és keverés közben 30 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5,0 g nátrium-acetát-hidrát 500 ml vízzel készült ol3a datába öntjük, és kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgélen kromatografálva 145 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Aceton és hexrn elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 293—296° (bomlik; az elszíneződés 275°-on kezdődik).
5. példa
9—Fluor—Γ, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llfi-liidroxi-
3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-b] naftalin-2l-karbonsav-(2, 2-dimetil-propil[-észter
9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll%hidroxi3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16a, 17-b] naftalin-21-karbonsav-metilészternek nátrium fölött desz! illáit 20 ml vízmentes dioxánnal és 15 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 2,2 g neopentilalkoholt és 100 mg nátriumcianidot adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk. A keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot híg nátriumklorid-oldattal, riajd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 9:1 arányú kloroform-hexán-elegyben oldjuk, és 35 g kovasavgélt tartalmazó oszlopor kromatografáljuk. 9:1 arányú kloroformhexán-eleggyel eluálva, 540 mg terméket ka-4180 089 púnk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, 460 mg, analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 329—33Γ (bomlik).
6. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4dieno [16a, 17-b] ciklohex-4’-én-21-karbonsavmetilészter
1,2 g 9—fluor—11β, 21-dihidroxi-pregna-l, 4dieno [16a, 17-d]-cíklohex-4’-én-3,20-dion és 300 mg rézacetát 150 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és közben a reakcióelegyen levegőáramot buborékoltatunk át. Ezután az oldószert vákuumban 30°-on ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. A kloroformos kivonatot és az etilacetátos kivonatot 10%-os, vizes ammóniumkloridoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékokat egyesítve, 1,3 g szilárd terméket kapunk. A termék a magmágneses rezonancia-spektruma szerint a kiindulási anyagként használt szteroid 21-aldehid-származékának és 21-dimetil-acetil-származékának körülbelül ekvimolekuláris keverékéből áll.
A fenti reakcióban kapott 1,3 g szilárd terméket 50 ml vízmentes metanol és 50 ml vízmentes diklórmetán elegyében 2,0 g aktivált mangándioxid, 1,0 ml jégecet és 200 mg káliumcianid hozzáadása után szobahőmérsékleten 16 óra hoszszat keverjük. A kapott szuszpenziót Hyfloágyon át szűrjük, és kloroformmal mossuk. Az egyesített szüredéket és mosófolyadékokat vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, 1,1 g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket kloroformban oldjuk, és 35 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva, 930 mg terméket kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályositva, 650 mg cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Olvadáspontja 256—258°. Spektrumadatai megfelelnek a vegyület szerkezetének.
7. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4dieno [16a, 17-d] ciklohex-4'-én-21-karbonsav(1 -metiletil [-észter
A 6. példa szerint előállított 480 mg 9—fluor —ll/?-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [11«, 17-d] ciklohex-4’-én-21-karbonsav-metilészter és 85 mg nátriumcianid 65 ml vízmentes izopropilalkohollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 16 óra hosszat 100°-on keverjük. A keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot kloroformban oldjuk, és 25 ml vízzel mossuk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 7:3 arányú kloroform-hexánelegyben oldjuk, és 25 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 7:3 arányú kloro form-hexán-eleggyel eluálva, 370 mg terméket kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 226—228°. A vegyület spektrumadatai szerkezetének megfelelőek.
8. példa
S—Fluor—llfi-hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-l, 4cieno [16a, 17-d]-ciklohex-4’-én-21-karbonsavbutilészter
1,0 g 9—Fluor-ll/í, 21-dihidroxi-pregna-l, 4dieno [16a, 17-d]-ciklohex-4’-én-3,20-dion és 250 mg rézacetát keverékét 50 ml diklórmetán és 30 ml n-butanol elegyében szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és közben az oldaton lassú áramban levegőt buborékoltatunk át. Mivel az oxidáció rendkívül lassan megy végbe, a diklórmetán közben elpárolog, ezt 50 ml nbutanollal pótoljuk. Hozzáadunk további 200 mg rézacetátot, és a reagáltatást 1,5 óra hosszat továbbfolytatjuk, ekkorra a kiindulási vegyület eltűnik. Ezután az oldószert vákuumban, 35— 40°-on ledesztilláljuk, a száraz maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és diklórmetánnal, majd etilEicetáttal extraháljuk. A diklórmetános kivonatot és az etilacetátos kivonatot 10%-os vizes ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, és egyesítjük. Vízmentes nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, 1,2 g szilárd terméket kapunk. A szilárd termék magmágneses rezonancia spektruma azt mutatja, hogy a kiindulási anyagként használt szteroid 21-aldehidszármazékának és 21-(di-n-butil-acetál)-származékának körülbelül ekvimolekuláris keverékéből áll.
A fenti reakcióban kapott 1,2 g szilárd terméket 50 ml vízmentes diklórmetán és 30 ml vízmentes n-butanol elegyében feloldjuk, és 2,0 g aktivált mangánoxid, 1,0 ml jégecet és 200 mg káliumcianid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 6 óra hosszat keverjük. A nedvesség bejutásának megakadályozására a lombikra vízmentes kalciumkloriddal töltött szárítócsövet szerelünk. 20 óra elteltével további 2,0 g aktivált mangánoxidot és 200 mg káliumcianidot adunk hozzá, és a szuszpenziót 7 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután Hyfloágyon át szűrjük, diklórmetánnal alaposan mossuk, a szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból a cím szerinti vegyületet kovasavgcl-vékonyrétegen végzett kromatografálással nem lehet a szennyezésektől sikeresen elkülöníteni, az E. Merck-féle előbevonatos 2 mm-es kovasavgél vékonyréteg-lemezen 2,5:97,5 arányú metanol—kloroform-eleggyel kromatografálva azonban sikeresen tudtuk tisztítani. A hab alakjában kapott 400 mg terméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályositva, 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 203—· 209°. Spektrumadatai a szerkezetnek megfelelőek.
-511
180 089
9. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno-[16a, 17-d] ciklohex-4’-én-21karbonsav-metilészter
4,9 g 9—fluor—11 β, 21-dihidroxi-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]-ciklohex-4’-én és 1,1 g rézacetát 800 ml metanollal készült oldatát az 1. példa első szakasza szerint levegővel reagáltatjuk, mire a kiindulási anyagként használt szteroid 21-aldehid-származékát és 21, 21-dimetilacetál-származékát körülbelül ekvimolekuláris arányban tartalmazó 5,0 g terméket kapunk.
A fenti reakció szerint előállított 4,5 g szilárd terméket 250 ml vízmentes diklórmetán és 250 15 ml vízmentes metanol elegyében szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 7,0 g aktivált mangándioxidot, 4,0 ml jégecetet és 700 mg káliumcianidot, és nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót kovaföldágyon át szűrjük, és 9:1 arányú kloroform—metanol-eleggyel mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítve és vákuumban bepárolva, 5,6 g szilárd terméket kapunk, ezt 9:1 arányú kloroform—hexán-elegyében feloldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra 9:1 arányú kloroform—hexán-elegyet használva, 4,2 g terméket kapunk. Ebből 1,5 g-ot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, 900 mg analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 256—258°.
10. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]ciklohexén-21-karbonsav-etilészter
A) 9—-Fluor — ll/?-hidroxi-4’, 5’-d i m et i 1 3, 20-dioxo-pregna-l, 4-dieno- [16a, 17-d] ciklohex-4’-én-21-karb ο n s av
2,5 g 9—fluor—11^-hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20dioxo-pregna-l, 4-dieno[16«, 17-d]ciklohex-4’én-21-karbonsav-metilészternek 110 ml metanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 10 ml vízben oldott 640 mg káliumhidroxidot, és nitrogénatmoszférában 1,0 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szuszpenziót vízzel keverve és szűréssel elválasztva, 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 234— 238°.
A szüredéket vákuumban bepárolva, 4:1 arányú kloroform—metanol-eleggyel mosva és az oldószereket ledesztillálva, maradékként 1,4 g, a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Olvadáspontja 215—240°.
B) 9 — Fluor — ll^-hidroxi-4’, 5’-d i metil -3,2 0- dioxo-pregna-l, 4-die- no - [1 6 «, 17-d] ciklohex-4’-én-21karbonsav-etilészter
235 mg 9—fluor-ll/?-hidroxi-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo-pregna-1, 4-dieno[16«, 17-d] ciklohex4’-én-21-karbonsav 5,0 ml vízmentes diklórme- 65 tánnal készült szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 0,5 ml trietilámint és 0,068 ml pivaloilkloridot. A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,116 ml víz5 mentes etanolt adunk hozzá. 3 óra elteltével a reakcióelegyet 50%-os sósavval megsavanyítjuk, majd vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, 10 és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítva, 97 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. Olvadáspontja 198—200°.
11. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]ciklohex-4’-én-21karbonsav-( 1, 1 -dimetil-etil )-észter
A 10. példa A) szakasza szerint előállított 700 20 ml 9—fluor—ll^-hidroxil-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]ciklohex-4’-én21-karbonsav 12 ml izobutilént és 0,7 ml kénsav—foszforsav katalizátort tartalmazó 60 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát (a katalizá25 tort úgy állítjuk elő, hogy 96%-os kénsavhoz foszforpentoxidot adunk) autoklávban szobahőmérsékleten 24 óra hosszat reagáltatjuk, majd a fölös 'zobutilén eltávolítására vízmentes nitrogénáramot vezetünk át az oldaton, és a reakció30 keveréket telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szteroidot kloroformmal extrahálva különítjük el, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 35 760 mg maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva, 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, olvadáspontja 209—210°.
12. példa
9—Fluor—11 -hidroxí-3,20-dioxo-pregra-l, 4dieno [16a, 17-d]ciklohex-4’-én-21-karbonsav(2, 2-dimetil-propil)-észter
400 mg vízmentes neopentilalkoholt és 5,0 mg 45 nátriumcianidot tartalmazó 2,0 ml vízmentes dioxánban feloldunk 25 mg 9—fluor—ll/'-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16« 17-d] ciklohex-4’-én-21-karbonsav-metilésztert, és az oldatot vízmentes körülmények között 2,0 óra 50 hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil55 acetát és kloroform elegyéből átkristályosítva 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 288° (bomlik; az elszíneződés az olvadáspont elérése előtt kezdődik).
θθ 13. példa
9—Fluor—1’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llfi-hidroxi-
3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-b] naftalin-21-karbonsav-metilészter
A) 9 — Fluor-ll-/?hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-1’, 4’,16-trién-21-kar-6-
180 089 boxaldehidés 9— fluor-11-hidroxi-2 1, 21-dimetoxi-pregna-l’, 4’, 16-trién-3, 20-dion
1,7 g 9—fluor-11/?, 21-dihidroxi-pregna-l, 4, 16-trién-3,20-diont 300 ml metanolban melegítés közben feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 100 mg rézacetátot, és keverés közben levegőáramot vezetünk át az oldaton. Mintegy 20 perc alatt — amint azt vékonyréteg-kromatografálással megállapíthatjuk — a kiindulási anyag kevésbé poláris vegyületekké alakul át. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékként kapott szilárd terméket egymás után híg ammóniumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk. Amint a magmágneses rezonanciaspektruma mutatja, a kapott 1,9 g termék a cím szerinti aldehid hidrátjának és a cím szerinti acetálnak lényegileg ekvimolekuláris keverékéből áll. 0,5 Torr nyomáson 2,0 óra hosszat 125—130°-on szárítva, a termék magmágneses rezonancia- és infravörös spektrumainak tanúsága szerint a cím szerinti aldehid és acetál lényegileg ekvimolekuláris elegyévé alakult át. Kitermelés 1,77 g.
B) 9 — Fluor-llj?-hidroxi3, 20-dioxo-pregna-1, 4, 16-trién-21- karbonsav-metílészter
Az A) szakasz szerint előállított 1,75 g aldehidacetál-keveréket 100 ml vízmentes diklórmetán és 20 ml vízmentes metanol elegyében feloldjuk, és az oldathoz egymás után 4,0 g aktivált mangánoxidot, 500 ml káliumcianidot és 0,5 ml jégecetet adunk. Vékonyréteg-kromatografálással megállapítva a kiindulási anyag 1,0 óránál kevesebb idő alatt eltűnik, és egyetlen kevésbé poláris anyag jelenik meg. A reakcióelegyet kovaföldágyon szűrjük át, és a szűrőlepényt diklórmetán és metanol meleg elegyének kis mennyiségeivel többször mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk, és a száraz maradékot vízzel többször mossuk, majd szárítjuk. A kapott terméket metanol és diklórmetán elegyéből a diklórmetán elpárologtatása közben átkristályosítva, 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 284—286°.
C) 9 —Fluor —1’, 2’, 3’, 4’-1 e t r a h i d r o1 1 /?-hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-1’, 4-dieno[16«, 17-bJnaftalin-21-karbonsav-metilészter 100 mg 9—fluor-1 l^-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1, 4, 16-trieno-21-karbonsav-metilésztert 6,0 mg 4, 4’-tio-bisz[6-(terc-butil)-m-krezol]-t tartalmazó 5,0 ml benzociklobuténben feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 10 óra hoszszat keverjük. Ez idő alatt az oldatból szilárd termék válik ki. A nem reagált benzociklobutént vákuumdesztillációval visszanyerjük. A desztillációs maradékot metanol és diklórmetán elegyéből, a diklórmetán elpárologtatása közben átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 325—326° (295°-tól kezdve elszíneződik).
14. példa
9—Fluor-llfi-hidroxi-3,20-dioa:o-pregna-l, 4, 16trién-21 -karbonsav
A 13. példa B) szakasza szerint előállított 100 mg 9—fluor-1 l^-hidroxi-3, 20-dioxo-pregna-l, 4, 16-trién-21-karbonsav-metilésztert 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyében felold5 juk, az oldathoz 1,0 ml, 3 mólos nátriumhidroxidoldatot adunk, és nitrogénatmoszférában 2,0 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os sósavval megsavanyítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot vízzel mosva és kloroform—me10 tanol-elegyből átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület 400°-ra melegítve megfeketedik, de nem olvad meg.
A cím szerinti szteroidot szokásos módszerekkel észterezve, majd a 13. példa C) szakaszában 15 leírt módon benzociklobuténnel reagáltatva, I általános képletü vegyületeket kapunk.
15. példa
9—Fluor—11 -hidroxi-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo20 4-dieno[16a, 17-d]clklohex-4’-én-21karbonsav-(n-butil)-észter
A) 9 — Fluor-1 l/?-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1, 4, 16-trién-21-karboxaldehidés9 — fluor-1 1 -h i d r oxi-21, 21-dimetoxi-pregna-l, 4,
25 16-trién3, 20-dion
1,7 g 9—fluor—11/?, 21-dihidroxi-pregna-l, 4, 16-trién-3, 20-diont 300 ml metanolban melegítés közben feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 100 mg rézacetátot adunk hozzá, és keverés közben levegőáramot vezetünk át rajta. A vékonyréteg-kromatografálással végzett ellenőrzés szerint a kiindulási anyag 20 perc alatt eltűnik, és kevésbé poláris anyagok jelennek meg. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, és egymás után híg ammóniumkloridoldaítal, majd vízzel mossuk. Szárítás után 1,9 g terméket kapunk, ez a cím szerinti aldehid hidratjának és a cím szerinti acetálnak lényegileg ekvimolekuláris keverékéből áll, amint mag40 mágneses rezonancia-spektrumának adatai mutatják. A kapott terméket 0,5 Torr nyomáson 125—130°-on 2 óra hosszat szárítva, magmágneses rezonancia-spektruma és infravörös spektruma alapján a terméket a cím szerinti aldehid és 45 acetál lényegileg ekvimolekuláris keverékének találtuk. Kitermelés 1,77 g.
B) 9— Fluor-ll^-hidroxi-3, 20-dioxo-pregnal, 4, 16-trién-21-karb ansav-metilészter
Az A) szakaszban kapott aldehid-acetál-keveréket 100 ml vízmentes diklórmetán és 20 ml vízmentes metanol elegyében feloldjuk, és keverés közben egymás után hozzáadunk 4,0 g aktivált mangánoxidot, 500 mg káliumcianidot és
0,5 rrl jégecetet. Vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizve a reakciót, azt találjuk, hogy a kiindulási vegyületek 1 óránál rövidebb idő alatt eltűnnek, és lényegileg egyetlen, kevésbé poláris vegyület jelenik meg. A reakcióelegyet ekkor 60 kovaföldágyon szűrjük át, és a szűrőlepényt diklórm etán és metanol meleg elegyének kis menynyiségével többször mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk, a kapott száraz maradékot vízzel mossuk, és szárít65 juk. A terméket metanol és diklórmetán elegyé7
-715
180 089 bői a diklórmetán elpárologtatással való eltávolításával átkristályosítva, 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 284—286°.
C) ll/?-(Acetiloxi)-9 — fluor -3, 20dioxo-pregna-1, 4, 16-trién-21karbonsav-metilészter
9,0 ml jégecet és 9,0 ml ecetsavanhidrid 200 mg p-toluol-szulfonsavat tartalmazó elegyében 400 mg 9—fluor—ll/?-hidr<Oxi-3,20-dioxo-pregna-1, 4, 16-trién-21-karbonsav-metilésztert feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 300 mg nátriumacetátot. A reakcióelegyet keverés közben 200 ml jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ez a termék vékonyréteg-kromatografálás alapján csak nyomokban tartalmaz szenynyezéseket. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadásponotja 235—236°.
D) ll/?-(Acetiloxi)-9—fluor — 4’, 5’dimetil-3, 20-dioxo-pregna-l,4-dieno-[l 6«, 17-d] ciklohex-4’én21-karbonsav-metilészter
100 mg alumíniumkloridot tartalmazó 25 ml vízmentes diklórmetánban feloldunk 320 mg 11β— (acetiloxi)—9—fluor—3,20—dioxo—pregna—1,4, 16—trieno—21—karbonsav-metilésztert, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,25 ml 2,3—dimetil—1,3—butaidént, és szobahőmérsékleten, 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 300 mg maradékot kapunk. Ezt a terméket 10 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva, 265 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. Etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva, tűkristályok alakjában 160 mg terméket kapunk. Olvadáspontja 172—173°.
E) 9—Fluor-ll/?-hidrox-4’5’-dimetil-3,20-dioxo-pr eg na - 1, 4-dieno [16 a, 17-d] ciklohex-4’-én-21-karbonsav
100 ml 90%-os metanolnak és 10 ml tetrahidrofuránnak 2,0 ml mólnyi nátriumhidroxidot tartalmazó elegyében feloldunk 235 mg ll%(acetiloxi)-9-flour-4’5’ -dimetil-3,20-dioxo-pregna — 1,4-dieno [16a 17—d] ciklohex-4’-én ·— 21-karbonsav-metilésztert, és az oldatot 60—70°-os fürdőben való melegítés közben nitrogénatmoszférában 2—3 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket a lehető legkevesebb 5%-os sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel feldolgozva és szárítva, 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva, analitikailag tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 238—239°.
F) 9-Fluor-ll/?-hidroxi-(4’5’-dimet i 1 - 3,20 - dioxo-pregna-1,4-dieno [1 6 «, 1 7—d] ciklohex -4’- én-kar bonsav-(n-buti 1)- észter
175 mg 9-fluor-ll%hidroxi-4’,5’-dimetil-3,20dioxo-pregna—1,4-dieno [16a, 17—d] ciklohex-4’-én-21-karbonsavat feloldunk néhány csepp metanolt tartalmazó 40 ml diklórmetánban, és az oldathoz diazobután dietiléteres oldatát ad5 juk feleslegben, majd 5 perc elteltével a diazobután feleslegét néhány csepp ecetsavval elbontjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a kapott száraz maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 127 mg cím szerinti 10 vegyületet kapunk. Olvadáspontja 209—211°.
16. példa
9-Fluor—l’,2’, 3’, 4’-tetrahidro-ll -hidroxi-3,20dioxo-pregna-1,4-dieno [16a·, 77—b/ naftalin-2115 karbonsav-oktílészter
Kalciumklorid fölött desztillált 40 ml vízmentes oktanol-l-ben feloldunk 500 mg (0,96 mmól) 9-Fluor—7’, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llh-hidroxi-3,20dioxo-pregna-1,4-dieno [16a, 17—b] naftalin-2120 karbonsav-(l-metil-etil)-észtert és 40 mg nátriumcianidot, majd az oldatot nitrogénatmoszférában 130°-on 1,5 óra hosszat keverjük. A keletkezett oldatot vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot diklórmetánban oldjuk, vízzel 25 mossuk, vízmentes nátriumszulfátot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 7:3 arányú kloroform-hexán-elegyben feloldjuk, és 20 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. 7:3 arányú kloroform-hexán-elegy3θ gyei eluálva, 485 mg terméket kapunk. Kitermelés 97%. A kapott terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 70%. Olvadáspontja 215—216°.
Claims (4)
1 Eljárás az I. általános képletű szteroid [16a, 4θ 17-b]-ciklohexén- és -naftalin-21-karbonsavak, valamint 1—8 szénatomos alkilésztereik előállítására — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen fluoratomot, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos 45 alkilcsoportot jelent, vagy a szomszédos két szénatommal együtt benzolgyűrűt alkot — azzal j ellenezve, hogy
a) egy III. általános képletű szteroid-21-aldehidet vagy egy IV általános képletű szteroid-21-acetált — ezekben a képletekben X, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, Rí 1—8 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy ezek elegyét oxidáljuk, vagy
b) egy XIV általános képletű szteroidot — eb55 ben a képletben Rí’ hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport — adott esetben 11% hidroxilcsoportján kevés szénatomos alkanoiloxicsoporttal védett alakban a XVII képletű benzociklobuténnel vagy egy XVIII általános gg képletű butadiénnel — R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — Diels—Alder reakcióban reagáltatunk; kívánt esetben egy kapott szabad savat 1—8 szénatomos alkilész65 terévé, egy kapott 1—8 szénatomos alkilésztert
-817
180 089 szabad savvá vagy más 1—8 szénatomos alkilészterévé átalakítunk. (Elsőbbsége: 1979. június 25.)
2. Eljárás az I. általános képletű szteroid [16°, 17-b]-ciklohexén- és -naftalin-21-karbonsavak, valamint 1—8 szénatomos alkilésztereik előállítására — ebben a képletben X fluoratomot, FU és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a szomszédos két szénatommal együtt benzolgyűrűt alkot — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű szteroid-21-aldehidet vagy egy IV általános képletű szteroid-21-acetált — ezekben a képletekben X, R2 és R3 a tárgyi körben megadott, Rt kevés szénatomos alkilcsoport — vagy ezek elegyét oxidáljuk; kívánt esetben egy kapott szabad savat 1—8 szénatomos alkilészterévé, egy kapott 1—8 szénatomos alkilésztert szabad savvá vagy más 1—8 szénatomos alkilészterévé átalakítunk. (Elsőbbsége:
5 1978. június 26.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy az oxidálást szervetlen cianid katalizátor jelenlétében valamilyen ne-
10 hézfém-oxid oxidálószerrel inest oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1978. június 26.)
4. Az 1. igénypont szerint b) eljárás fogarosítási módja azzal jellemezve, hogy a XVIII általános képletű vegyülettel való reagáltatást
15 vízmentes alumíniumhalogenid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. június 25.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/919,020 US4164504A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Steroidal[16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters |
US05/919,006 US4160772A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180089B true HU180089B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=27129763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79SU1020A HU180089B (en) | 1978-06-26 | 1979-06-25 | Process for producing steroide-square bracket-16-alpha,17-b-square bracket closed-cyclohexane- and -naphtene-21-carboxylic acids and alkyl-esters |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU524173B2 (hu) |
CA (1) | CA1142916A (hu) |
CH (1) | CH642087A5 (hu) |
CS (2) | CS208159B2 (hu) |
DD (1) | DD144550A5 (hu) |
DE (1) | DE2925552A1 (hu) |
DK (1) | DK267079A (hu) |
ES (2) | ES481875A1 (hu) |
FI (1) | FI791934A (hu) |
FR (1) | FR2429796A1 (hu) |
GB (2) | GB2023608B (hu) |
GR (1) | GR72244B (hu) |
HU (1) | HU180089B (hu) |
IE (1) | IE49178B1 (hu) |
IL (1) | IL57622A (hu) |
IT (1) | IT1162746B (hu) |
LU (1) | LU81420A1 (hu) |
NL (1) | NL7904510A (hu) |
NO (1) | NO792118L (hu) |
NZ (1) | NZ190510A (hu) |
PL (1) | PL216614A1 (hu) |
PT (1) | PT69818A (hu) |
SE (1) | SE7905568L (hu) |
SU (2) | SU946404A3 (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4391755A (en) * | 1982-01-18 | 1983-07-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2924307A (en) * | 1956-09-27 | 1960-02-09 | Gen Motors Corp | Brake adjusting device |
US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
-
1979
- 1979-05-21 NZ NZ190510A patent/NZ190510A/xx unknown
- 1979-05-23 CA CA000328182A patent/CA1142916A/en not_active Expired
- 1979-05-25 GB GB7918394A patent/GB2023608B/en not_active Expired
- 1979-05-28 AU AU47481/79A patent/AU524173B2/en not_active Ceased
- 1979-05-29 GR GR59210A patent/GR72244B/el unknown
- 1979-06-07 FR FR7914578A patent/FR2429796A1/fr active Granted
- 1979-06-08 NL NL7904510A patent/NL7904510A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-15 CS CS794141A patent/CS208159B2/cs unknown
- 1979-06-15 CS CS799420A patent/CS208160B2/cs unknown
- 1979-06-18 FI FI791934A patent/FI791934A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 IL IL57622A patent/IL57622A/xx unknown
- 1979-06-25 DK DK267079A patent/DK267079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 ES ES481875A patent/ES481875A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 IT IT23840/79A patent/IT1162746B/it active
- 1979-06-25 CH CH592479A patent/CH642087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 ES ES481866A patent/ES481866A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 DE DE19792925552 patent/DE2925552A1/de not_active Withdrawn
- 1979-06-25 HU HU79SU1020A patent/HU180089B/hu unknown
- 1979-06-25 SU SU792781351A patent/SU946404A3/ru active
- 1979-06-25 SE SE7905568A patent/SE7905568L/ not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 NO NO792118A patent/NO792118L/no unknown
- 1979-06-25 LU LU81420A patent/LU81420A1/xx unknown
- 1979-06-26 PT PT69818A patent/PT69818A/pt unknown
- 1979-06-26 PL PL21661479A patent/PL216614A1/xx unknown
- 1979-06-26 DD DD79213895A patent/DD144550A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE1181/79A patent/IE49178B1/en unknown
-
1980
- 1980-10-23 SU SU802995671A patent/SU1055334A3/ru active
-
1982
- 1982-03-19 GB GB08208035A patent/GB2106116B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7905568L (sv) | 1979-12-27 |
GB2106116B (en) | 1983-08-03 |
GB2023608B (en) | 1983-04-27 |
ES481866A1 (es) | 1980-06-16 |
PT69818A (en) | 1979-07-01 |
AU524173B2 (en) | 1982-09-02 |
AU4748179A (en) | 1980-01-03 |
CS208159B2 (en) | 1981-08-31 |
FI791934A (fi) | 1979-12-27 |
FR2429796A1 (fr) | 1980-01-25 |
IE49178B1 (en) | 1985-08-21 |
SU1055334A3 (ru) | 1983-11-15 |
PL216614A1 (hu) | 1980-03-24 |
DD144550A5 (de) | 1980-10-22 |
CH642087A5 (de) | 1984-03-30 |
CA1142916A (en) | 1983-03-15 |
GR72244B (hu) | 1983-10-04 |
ES481875A1 (es) | 1980-07-01 |
DK267079A (da) | 1979-12-27 |
IL57622A0 (en) | 1979-10-31 |
FR2429796B1 (hu) | 1983-01-07 |
IE791181L (en) | 1979-12-26 |
NO792118L (no) | 1979-12-28 |
NL7904510A (nl) | 1979-12-28 |
IL57622A (en) | 1983-02-23 |
GB2023608A (en) | 1980-01-03 |
SU946404A3 (ru) | 1982-07-23 |
IT1162746B (it) | 1987-04-01 |
LU81420A1 (fr) | 1979-09-12 |
DE2925552A1 (de) | 1980-01-17 |
IT7923840A0 (it) | 1979-06-25 |
NZ190510A (en) | 1982-03-09 |
GB2106116A (en) | 1983-04-07 |
CS208160B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4006172A (en) | Process for 7-keto-Δ5 -steroids | |
US2729654A (en) | 10-hydroxy-3-ketosteroids | |
US2730525A (en) | 9:11-oxido steroids | |
US4018774A (en) | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines | |
US2595596A (en) | Steroid 20-21 enol acetates | |
HU180089B (en) | Process for producing steroide-square bracket-16-alpha,17-b-square bracket closed-cyclohexane- and -naphtene-21-carboxylic acids and alkyl-esters | |
US3023227A (en) | 5, 7-seco-b-norandrostane derivatives | |
US3133940A (en) | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids | |
US4213912A (en) | Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
US2748149A (en) | Etiocholanic acid derivatives and a process of making same | |
KR830001132B1 (ko) | 스테로이드 [16a, 17-b] 시클로헥센-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
US3391168A (en) | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof | |
US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
US4160772A (en) | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
US2337563A (en) | Hydroxy steroids and method of obtaining same | |
US3716559A (en) | 4-methylen-2-oxa-3-keto androstanes and 4-methyl-delta4 derivatives thereof | |
US4257969A (en) | 16,17-Dihydroxypregnene-21-carboxylic acids and derivatives | |
US4164504A (en) | Steroidal[16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters | |
US2780621A (en) | Side chain degradation of 11-keto steroids | |
Fajkos̆ et al. | Synthesis of (15E)-17β-hydroxyandrost-4-ene-3, 15-dione 15-(O-carboxymethyl) oxime, a potential hapten for testosterone immunoassays | |
EP0001737A1 (de) | 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US3087941A (en) | 17alpha-bromo-6-methyl-pregnane derivatives | |
US3031473A (en) | Optionally 17-alkylated and 6-methylated 5alpha-androst-1-ene 3beta, 17beta-diol andesters thereof | |
US2686780A (en) | Hydrolysis of 3, 20-diacyloxy-9 (11), 17 (20)-dioxido-5, 7-pregnadiene adducts | |
US2884419A (en) | Chemical compounds and processes for preparing the same |