CH642087A5

CH642087A5 - Steroid(16alpha,17-d)cyclohexen- und steroid(16alpha,17-b)-naphthalin-21-carbonsaeuren und deren ester und arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten.

Info

Publication number: CH642087A5
Application number: CH592479A
Authority: CH
Inventors: Ravi Kannadikovilakom Varma
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-06-26
Filing date: 1979-06-25
Publication date: 1984-03-30
Also published as: HU180089B; SE7905568L; GB2106116B; GB2023608B; ES481866A1; PT69818A; AU524173B2; AU4748179A; CS208159B2; FI791934A; FR2429796A1; IE49178B1; SU1055334A3; PL216614A1; DD144550A5; CA1142916A; GR72244B; ES481875A1; DK267079A; IL57622A0

Description

Die Erfindung betrifft Steroid[16,17-d]cyclohexen- und Steroid[l 6a, 17-b]naphthalin-2l-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

(I)

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in der

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R.4 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe s und

Rs ein Wasserstoffatom oder R.4 und Rs zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit der 10 Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

Ró und R? gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen oder Alkyl-, Alkoxy- oder 's

O

II

Alkyl-C-O-Reste bedeuten oder zusätzlich Hydroxylgruppen, Halogen- 20 atome, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylgruppen bedeuten, wenn R2 und R3 getrennte Reste sind, mit der Massgabe, dass, wenn Ró und R7 verschieden sind, einer der Reste Ró und R7 ein Wasserstoffatom darstellt und Rs ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel CH-R9R10 bedeutet, wobei R9 und Rio gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkyl-reste darstellen,

und Ester dieser Verbindungen sowie die 1,2-Dehydroderi-vate der vorgenannten Carbonsäuren und Ester.

Die punktierten Linien in der 1,2-Stellung der Steroide der Erfindung bedeuten das mögliche Vorliegen einer äthylenischen Doppelbindung.

Die Ausdrücke «Alkylreste» und «Alkoxyreste» bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Unter dem Ausdruck «Arylrest» sind Phenylgruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl- oder Alko-xyresten substituierte Phenylreste zu verstehen.

Der Ausdruck «Halogenatom», bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.

Als Ester kommen die Ci-Cio-Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-ester in Frage.

Die Steroide der allgemeinen Formel I lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-steroid[16a,17-b]cyclo-enen der allgemeinen Formel II

CH„OH

(II)

in der die einzelnen Reste die vorstehende Bedeutung haben, Die Steroide der allgemeinen Formel II lassen sich zu herstellen. Die Steroide der allgemeinen Formel II sind bei- Aldehyden der allgemeinen Formel III spielsweise aus den US-PS 3 927 720, 3 994 935 und 3 944 584 bekannt.

(III)

unter Verwendung eines Katalysators wie Kupferacetat oxi-dieren. Die Umsetzung kann in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Wird die vorstehende Oxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter Durchleiten von Luft durch das Reaktionsgemisch, durchgeführt, so erhält man im 6S allgemeinen neben dem Steroid-21 -aldehyd der allgemeinen Formel III unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel Ri-OH das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV

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CHtOR^ 2

(IV)

herstellen.

Die Oxidationsreaktion ist im allgemeinen innerhalb relativ kurzer Zeit, beispielsweise etwa 1 Stunde, beendet. Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit durchgeführt, beispielsweise mehr als etwa 24 Stunden, entsteht als Hauptprodukt der 20-Hydroxy-21 -carbonsäureester der allgemeinen Formel V

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel vorhanden und wird die Reaktion längere Zeit durchgeführt, so entsteht neben dem 20-Hydroxy-21 -carbonsäureester der

(V)

allgemeinen Formel V auch die entsprechende 20-Hydroxy-21-carbonsäure der allgemeinen Formel VI

Die Steroide der allgemeinen Formel V und VI liegen als Gemische der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide vor. Durch Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formeln III oder IV oder eines Gemisches davon mit einem anorganischen 65 Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungsmittel, einem Alkohol und einer organischen Säure erhält man das Produkt der allgemeinen Formel I.

(VI)

Genauer gesagt lässt sich das Produkt der allgemeinen Formel I erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel III oder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel IV oder ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen umsetzt:

(I) ein anorganisches Cyanid als Katalysator, beispiels

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weise ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid,

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetalloxid, wie aktiviertes Manganoxid oder Bleidioxid,

(III) ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein haloge-nierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform,

(IV) ein primärer oder sekundärer Alkohol der Formel

Ri ' -OH (Ri ' bedeutet jeweils beliebige primäre oder sekundäre Ri-Reste) und (V) eine Säure, beispielsweise Essigsäure, zur Neutralisation des Alkalicyanidkatalysators.

Durch die vorstehende Umsetzung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII

(VII)

Die 20a- und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln V und VI lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20-Ketosteroide der allgemeinen Formeln Villa und VHIb

(Villa)

(Vlllb)

oxidieren. Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind enten erhält man die Produkte der Formeln I und VIII als Mangandioxid und Chromdioxid. Bei Oxidation von 20a- Gemische von 11 ß-Hydroxy und 11 -Ketosteroiden. und 20ß-Hydroxysteroiden mit einem 11 ß-Hydroxysubstitu-

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Die Ester der allgemeinen Formel I lassen sich auch durch Veresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäure der allgemeinen Formel VIII herstellen. Die Steroide der allgemeinen Formel VIII lassen sich auf die vorstehend erläuterte Weise oder durch Veresterung eines entsprechenden Steroid-21-carbonsäureesters der allgemeinen Formel I herstellen.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri einen nicht-tertiären Alkyl-restmit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formel I. Das Ausgangssteroid wird mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen Alko-holats, beispielsweise Natriumäthylat oder Aluminiumiso-propylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanidionen, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, umgesetzt, wodurch man das Produkt der Umesterung erhält.

Die 21-Hydroxy-Al6-Steroide der allgemeinen Formel IX

ch2oh erhält man neben dem Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X im allgemeinen das unter Reaktion mit dem alkoholischen Lösungsmittel Ri-OH gebildete Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI

ch (or^

(xi)

Die Oxidationsreaktion ist im allgemeinen innerhalb relativ kurzer Zeit, beispielsweise etwa 1 Stunde, beendet.

Wird die vorstehende Umsetzung längere Zeit, beispielsweise etwa 24 Stunden, durchgeführt, so erhält man als 25 Hauptprodukt den 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen

(ix)

die, wie vorstehend erwähnt, unter Umwandlung der 21-Hydroxygruppe in eine 21-Carbonsäuregruppe unter anschliessender Ankondensation eines Cyclohexan- oder Tetrahydronaphthalinrests in der 16,17-Stellungzu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können, und die entsprechenden 21-Acyloxysteroide sind bekannt. Die 21-Acyloxysteroide lassen sich leicht nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden 21-Hydroxy-steroide umwandeln.

Die Steroide der allgemeinen Formel IX lassen sich zu den entsprechenden Aldehyden der allgemeinen Formel X

(xii)

Ist bei der Oxidationsreaktion Wasser als Kolösungsmittel 45 vorhanden und wird die Umsetzung längere Zeit durchgeführt, so entsteht neben dem 20-Hydroxy-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel XI auch die entsprechende 20-Hydroxy-21-carbonsäure der allgemeinen Formel XIII

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unter Verwendung von Sauerstoff oder Luft und eines Katalysators, wie Kupferacetat, umwandeln. Die Umsetzung kann in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt werden.

Wird die vorstehend erläuterte Oxidationsreaktion in Gegenwart von Sauerstoff, beispielsweise unter Durchleitung von Luft durch das Reaktionsgemisch, durchgeführt, so

(xiii)

Die Steroide der allgemeinen Formeln XII und XIII liegen als Gemische der 20a- und 20ß-Steroide vor. Durch Umset

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zung der Steroide der allgemeinen Formeln II oder III oder einem Gemisch davon mit einem anorganischen Cyanid als Katalysator, einem Oxidationsmittel, einem inerten Lösungs mittel, einem Alkohol und einer organischen Säure erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I. Eine Verbin dung der allgemeinen Formel XIV lässt sich erhalten, indem man einen Steroid-21-aldehyd der allgemeinen Formel X oder das entsprechende Steroid-21-acetal der allgemeinen Formel XI bzw. ein Gemisch davon mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen umsetzt:

(I) ein anorganisches Cyanid als Katalysator, beispielsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Kaliumcyanid,

(II) ein Oxidationsmittel, beispielsweise ein Schwermetalloxid, wie aktiviertes Mangandioxid oder Bleidioxid,

(IV) ein primärer oder sekundärer Alkohol, Ri'-OH (wie vorstehend erwähnt, bedeutet Ri' einen beliebigen nicht-tertiären Ri-Rest) und

(V) eine Säure, wie Essigsäure, zur Neutralisation des alkalischen Cyanidkatalysators.

Als Produkt der vorstehenden Umsetzung erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

- s

10

0 0

Mor:

(XIV)

Die 20a- und 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formeln XII und XIII lassen sich unter Bildung der entsprechenden 20-Ketosteroide der allgemeinen Formeln XV und XVI

OH

(XVI)

oxidieren. Beispiele für entsprechende Oxidationsmittel sind Mangandioxid und Chromdioxid. Bei der Oxidation von 20a- und 20ß-Hydroxysteroiden mit einem 1 lß-Hydroxysub-stituenten erhält man die Steroide der allgemeinen Formeln XV und XVI in Form von Gemischen der 11 ß-Hydroxy- und 1 lß-Ketosteroide.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XV können auch durch Veresterung der entsprechenden Steroid-21-carbonsäuren der allgemeinen Formel XVI hergestellt 25 werden. Die Steroide der allgemeinen Formel XV lassen sich auf die vorstehend erläuterte Weise oder durch Verseifung eines entsprechenden Steroid-21 -carbonsäureesters der allgemeinen Formel XV herstellen.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Zwi-30 schenprodukte der allgemeinen Formel XV, in der Ri einen nichttertiären Rest bedeutet, besteht in der Umesterung eines anderen Esters der allgemeinen Formeln XIV oder XV. Das Ausgangssteroid wird mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines basischen Alkoholats, wie Natriumäthylat 35 oder Aluminiumisopropylat, oder vorzugsweise einer Quelle für Cyanidionen, beispielsweise eines Alkalimetallcyanids, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, unter Bildung des Umesterungsprodukts umgesetzt.

Die Steroide der allgemeinen Formeln XIV, XV und XVI 40 lassen sich durch Umsetzung mit einem Benzocyclobuten der allgemeinen Formel XVII

45

.r-

r,

(XVII)

50

oder mit einem Butadien der allgemeinen Formel XVIII

R7HC = C C = CHRs

55 | |

rî r3

(XVIII

unter Durchführung einer Diels-Alder-Reaktion in Verbin-60 düngen der allgemeinen Formel I überführen.

Bei Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel XVII lässt sich die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise o-Dichlorbenzol ( XV ) oder Diäthylbenzol, durchführen. Vorzugsweise wird die 65 Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels in einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt. Das Gemisch kann mit einem Inhibitor für freie Radikale versetzt werden.

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10

Bei Verwendung eines Reagens der allgemeinen Formel XVIII werden als Katalysatoren wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Aluminiumbromid bevorzugt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Diels-Alder-Reaktion ist hochselektiv und findet nur an der Doppelbindung in der 16-Stellung statt, auch wenn die AM-3-Ketogruppe vorhanden ist. Wenn das Butadien in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator instabil ist, wird die Diels-Alder-Reaktion in Gegenwart eines Inhibitors für freie Radikale bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Enthält das Steroid der allgemeinen Formel XIV, XV oder XVI eine 1 lß-Hydroxygruppe, wird diese Gruppe vorzugsweise vor der Durchführung der Diels-Alder-Reaktion geschützt. Dem Fachmann sind zahlreiche Möglichkeiten zum Schutz der funktionellen Gruppe in der 11-Stellung geläufig. Besonders bevorzugt ist eine Acylierung dieser Gruppe. Die Acylierung kann unter Verwendung eines Säureanhydrids, beispielsweise von Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines Lewis-Katalysators, wie Bortrifluorid-ätherat, vorgenommen werden. Nach der Diels-Alder-Reak-tion kann die Schutzgruppe nach einem üblichen Verfahren entfernt werden.

Die Steroide der allgemeinen Formel I sind wertvolle entzündungshemmende Wirkstoffe zur topischen Anwendung, die anstelle von bekannten Glucocorticoiden zur Behandlung von Zuständen wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus verwendet werden können. Die Steroide können in Form von herkömmlichen Crèmes, Salben, Lotionen oder Sprühmitteln mit einem Wirkstoffgehalt von 0,01 bis 5,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,025 bis 2,0 Gewichtsprozent verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele

9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-l,4-dieno[l 6a, 17-b]naphtalin-21-carbonsäure-methylester

1,0 g 9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4'-tetrahydro-11 ß-21 -dihydroxy-pregna-l,4-dieno[16a,17-b]naphthalin-3,20-dion wird unter Erwärmen in 170 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 250 mg Kupfer(II)-acetat-hydrat zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren langsam ein Luftstrom in die Lösung eingeleitet. Innerhalb von 10 Minuten verschwindet das Aus-gangssteroid. Es bildet sich im wesentlichen ein einziges, weniger stark polares Produkt, wie sich dünnschichtchroma-tographisch feststellen lässt. Nach dem weitgehenden Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur fällt eine gewisse Menge Steroid aus. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit einer verdünnten Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 0,98 g9-Fluor-l',2',3'4'-tetrahydro-l lß-hydroxy-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphtalin-21 -al-3,20-dion. Dieses Produkt ergibt bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (93:7) einen einzigen Flecken. Das IR-Spek-trum stimmt mit der angenommenen Struktur überein. Im NMR-Spektrum zeigt sich jedoch, dass das Produkt mit einer geringen Menge des entsprechenden 21-Dimethylacetals verunreinigt ist.

Ein Gemisch aus 950 mg dieses verunreinigten Aldehyds,

50 ml wasserfreiem Methanol, 50 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0,9 ml Eisessig, 200 mg Kaliumcyanid und 2,1 g Mangandioxid wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird in Chloroform resuspendiert. Sodann wird unter Rückfluss erwärmt und wieder filtriert. Die Filtrate werden vereinigt, mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösungund Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 0,86 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol gelöst. Nach dem Enfernen des Dichlormethans unter Rückfluss fallen 675 mg eines Feststoffs aus. Dieser Feststoff wird nochmals entsprechend den vorstehenden Angaben gereinigt. Man erhält 630 mg der Titelverbindung vom F. 319 bis 321°C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 260°C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

C30H33FO5

Ber.: C 73,15 H 6,75 F 3,86 Gef.: C 72,85 H 6,95 F 3,65

Beispiel 2

9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17 -b]naphthalin-21 -carbonsäure-1 -methyläthylester

Eine Suspension von 490 mg 9-Fluor-l ',2', 3',<4'-tetrahydro-1 lß-hydroxy-3,20-dioxopreg-na-l,4-dieno[16a,-

17-b]naphthalin-21-carbonsäure-methylester(vgl. Beispiel 1) in 30 ml über Magnesiumspänen frisch destilliertem wasserfreiem Isopropanol mit einem Gehalt an 10 mg Natrium-cyanid wird 20 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erwärmt. Dabei ergibt sich eine klare Lösung. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt eine vollständige Umwandlung des Ausgangssteroids in eine weniger stark polare Verbindung. Das Gemisch wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 516 mg der Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man eine Analysenprobe (410 mg) der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln vom F. 269 bis 271°C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 250°C). Die Spektraldaten stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

C32H37FO5

Ber.: C 73,82 H 7,16 F 3,65 Gef.: C 73,45 H 7,11 F 3,47

Beispiel 3

9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17 -b]naphthalin-21 -carbonsäure-butyl ester

800 mg 9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß, 21 -dihydroxy-pregna-l,4-dieno[16a,17-b]naphthalin-3,20-dion werden unter Erwärmen in 150 ml n-Butanol gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 250 mg Kupferacetat-hydrat zugesetzt. Anschliessend wird 30 Minuten unter Rühren Luft in die Lösung eingeleitet. Sodann wird der Grossteil des Methanols bei 40 bis 42°C unter vermindertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wird mit

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

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Wasser verdünnt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 850 mg 9-Fluor-1',2',3',4'-tetrahydro-11 ß-hydroxypregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -al-3,20-dion. Dieses Material wird spektroskopisch charakterisiert. Eine dünnschichtchromatographische Prüfung ergibt eine Hauptmenge einer Verbindung, Spuren an Ausgangsmaterial und Spuren einer weiteren Verunreinigung, die weniger stark polar als das Ausgangsmaterial ist. Es wird angenommen, dass es sich dabei um 9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro* 11 ß-hydroxy-21,21 -di-n-butoxy-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-3,20-dion handelt.

840 mg des vorgenannten rohen Gemisches werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem n-Butanol und 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0,8 ml Essigsäure, 200 mg Kaliumcyanid und 2,0 g aktivem Mangandioxid wird das Gemisch 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. (Eine kürzere Reaktionszeit würde ausreichen.) Anschliessend wird das Gemisch durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Feststoffe werden mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein gummiartiges Rohprodukt. Hieraus wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (4 x 2,0 mm-Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Essigsäureäthylester im Verhältnis 1:1 als Laufmittel) der Hauptbestandteil isoliert und als Titelverbindung (487 mg) identifiziert. Nach einmaliger Kristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 381 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 245 bis 246°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Struktur übereinstimmen.

C33H39FO5

Ber.: C 74,13 H 7,35 F 3,55 Gef.: C 74,37 H 7,41 F 3,46

Beispiel 4

9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-1,1-dimethyläthylester

A) 9-Fluor-l',2',3','4'-tetrahydro-1 lß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure

Eine Lösung von 3,0 g 9-Fluor-1 ' ,2' ,3',4'-tetrahydro-11 ß-hydroxypregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -al-3,20-dion (vgl. Beispiel 1) in einem Gemisch aus 150 ml Dichlormethan und 150 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 3,0 ml Essigsäure und 4,0 ml Wasser wird 20 Stunden mit 6,0 g aktiviertem Mangandioxid und 700 mg Kaliumcyanid gerührt.

Das Gemisch wird anschliessend abfiltriert. Die Feststoffe werden mit einem warmen Gemisch aus Chloroform und Methanol (7:3) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, durch Chromatographie gereinigt und aus Methanol/Chloroform kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 280 bis 281 °C (Zers.).

B) 9-Fluor-1 ',2' ,3',4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-1,1-dimethylester

In eine Suspension von 325 mg 9-Fluor-1' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopreg-na-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure in 60 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 0,4 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Katalysator (hergestellt durch Zugabe der berechneten Menge an Phosphorpentoxid zu 96prozen-tiger Schwefelsäure unter Umsetzung des gesamten Wassers) s in einem Druckreaktionsgefäss wird ein Isobutylenstrom (Gesamtzugabe etwa 6 ml) geleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgefäss geschlossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann in eine Lösung von 5,0 g Natriumacetathydrat in 500 ml Wasser gegossen 10 und nacheinander mit Chloroform und Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 145 mg der 15 Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 293 bis 296°C (Zers., beginnende Verfärbung bei etwa 275°C) aufweist.

Beispiel 5

20 9-Fluor-1 ' ,2 ' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-2,2-dimethylpropylester

Eine Lösung von 9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-25 21-carbonsäure-methylester in 20 ml wasserfreiem Dioxan (über Natrium destilliert) und 15 ml wasserfreiem Pyridin wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 2,2 g Neo-pentylalkohol und 100 mg Natriumcyanid unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem 30 Druck eingedampft. Die nach Auflösen des Rückstands in Chloroform erhaltene Lösung wird mit verdünnter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 35 Chloroform und Hexan (9:1) gelöst und der Chromatographie an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule unterworfen. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9:1) erhält man 540 g Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 460 mg einer Analysenprobe 40 der Titelverbindung vom F. 329 bis 331 °C (Zers.).

C34H41FO5

Ber.: C 74,42 H 7,53 F 3,46 45 Gef.: C 74,39 H 7,73 F 3,37

Beispiel 6

9-Fluor-11 ß-hy droxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-methylester so Eine Lösung vonl,2g9-Fluor-llß,21 -dihydroxypregna-l,4-dieno[16a,17-d]cyclohexen-3,20-dion und 300 mg Kupfer-acetat in 150 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Luftstrom durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird sodann bei 30°C unter vermindertem 55 Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Chloroformlösung und die Essigsäureäthylesterlösung werden mit lOprozentiger wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über was-60 serfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und vereinigt. Man erhält 1,3 g Feststoff. Gemäss dem NMR-Spektrum erweist sich dieser Feststoff als etwa äquimolares Gemisch der 21-Aldehyd- und 21-Dime-thylacetalderivate des Ausgangssteroids.

65 Das bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Produkt (1,3 g) wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 50 ml wasserfreiem Methanol und 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 2,0 g aktiviertem

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Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Die Suspension wird durch ein Hyflo-Bett filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,1g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in Chloroform gelöst und an einer mit 35 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit Chloroform erhält man 930 mg Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan ergeben sich 650 mg der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

C28H3lFOs

Ber.: C 70,57 H 7,06 Gef.: C 70,66 H 7,11

F 4,29 F 4,02

Beispiel 7

9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-1 -methyläthylester

Eine Lösung von 480 mg 9-FIuor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]--cyclohexen-21-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 6) und 85 mg Natriumcyanid in 65 ml wasserfreiem Isopropanol wird etwa 16 Stunden bei 100°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 25 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und sodann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7:3) gelöst und an einer mit 25 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7:3) erhält man 370 mg Produkt. Nach Umkri-stallisation aus Aceton/Hexan erhält man 300 mg der Titelverbindung vom F. 226 bis 228°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

dieses Feststoffs ergibt sich, dass es sich um ein etwa äquimo-lares Gemisch aus den 21-Aldehyd- und 21 -Di-n-butylacetaJ-derivaten des Ausgangssteroids handelt.

Das bei der vorstehenden Umsetzung erhaltene feste Pro-5 dukt (1,2 g) wird in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan und 30 ml wasserfreiem n-Butanol gelöst und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 2,0 g aktiviertem Mangandioxid, 1,0 ml Eisessig und 200 mg Kaliumcyanid gerührt. Um den Zutritt von Feuchtigkeit auszuschliessen, wird der Kolben mit einem io Calciumchlorid-Trockenrohr versehen. Nach 20 Stunden werden weitere 2,0 g aktiviertes Mangandioxid und 200 mg Kaliumcyanid zugesetzt. Die Suspension wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch ein Hyflo-Bett filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Das 15 Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ein erster Versuch der dünnschichtchromatographischen Reinigung unter 20 Abtrennung der Titelverbindung von den Verunreinigungen an mit Kieselgel vorbeschichteten Dünnschichtplatten miss-lingt. Eine Reinigung an Kieselgel-Dünnschichtplatten der Firma E. Merck (Schichtstärke 2 mm, Laufmittel: Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 2,5:97,5) ist 25 dagegen erfolgreich. Man erhält 400 mg eines schaumartigen Produkts. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/ Hexan erhält man 330 mg der Titelverbindung vom F. 203 bis 209°C, deren Spektraldaten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.

30

C28H35FO5

Ber.: C 71,46 Gef.: C 71,47

H 7,50 H 7,44

F 4,04 F 3,82

Beispiel 8

9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-butylester

Ein Gemisch aus 1,0 g 9-Fluor-l lß,21-dihydroxypregna-l,4-dieno[16a,17-d]cyclohexen-3,20-dion und 250 mg Kupfer acetat in 50 ml Dichlormethan und 30 ml n-Butanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein langsamer Luftstrom durch die Lösung geleitet wird. Da die Oxidations-geschwindigkeit sehr gering ist, wird das Dichlormethan abgedampft und durch 50 ml n-Butanol ersetzt. Sodann werden weitere 200 mg Kupferacetat zugesetzt. Die Umsetzung wird 1V2 Stunden fortgesetzt, wobei das Ausgangsmaterial verschwindet. Das Lösungsmittel wird sodann bei 35 bis 40°C unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Dichlormethanlösung und die Essigsäureäthylesterlösung werden mit lOprozentiger Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,2 g Feststoff. Aus dem NMR-Spektrum

C29H37FO5

Ber.: C 71,87 H 7,70 F 3,92 Gef.: C 71,98 H 7,73 F 3,62

35

Beispiel 9

9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2' -dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-methylester Eine Lösung von 4,9 g 9-Fluor-11 ß,21 -dihydroxy-1 ' ,2' -40 dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]cyclohexen und 1,1g Kupferacetat in 800 ml Methanol wird gemäss Absatz 1 von Beispiel 1 mit Luft umgesetzt. Man erhält 5,0 g eines etwa äquimolaren Gemisches der 21-Aldehyd- und 21-Dimethylacetalderivate des Ausgangssteroids. 45 4,5 g des bei der vorstehenden Umsetzung erhaltenen festen Produkts werden etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas zusammen mit 7,0 g aktiviertem Mangandioxid, 4,0 ml Eisessig und 700 mg Kaliumcyanid in einem Gemisch aus 250 ml wasserfreiem Methanol 50 und 250 ml wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Die erhaltene Suspension wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck einge-55 dampft. Man erhält 5,6 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9:1) gelöst und an einer mit 100 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (9:1) erhält man 4,2 g Produkt. Nach 60 Umkristallisation von 1,5 g dieses Produkts aus Aceton/ Hexan erhält man 900 mg einer Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C.

es C28H35FO5

Ber.: Gef.:

C 71,46 C 71,38

7,50 7,50

4,04 3,95

13

642 087

Beispiel 10

9-Fluor-l lß-hydroxy-1 ',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-äthylester

A) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cy clohexen-21 -carbonsäure

Eine Lösung von 2,5 g 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2' -dimethyl-3,20-dioxopregna-l,4-dieno[16a,17-d]cyclohexen-21-carbonsäure-methylester in einem Gemisch aus 110 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wird 1,0 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 640 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5-prozentiger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Wasser vermischt und filtriert. Man erhält 700 mg der Titelverbindung vom F. 234 bis 238°C.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (4:1) gewaschen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1.4 g der hydratisierten Titel Verbindung vom F. 215 bis 240°C.

B) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-äthylester

Eine Suspension von 235 mg 9-Fluor-l lß-hydroxy-1 ',2'-dimethy 1-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cy clohexen-21-carbonsäure in 5,0 ml wasserfreiem Dichlormethan wird nacheinander mit 0,5 ml Triäthylamin und 0,068 ml Piva-loylchlorid versetzt. Nach 15minütigem Rühren der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur werden 0,116 ml wasserfreies Methanol zugesetzt. Nach 3,0 Stunden wird das Gemisch mit 50prozentiger Salzsäure angesäuert, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach präparativer Dünnschichtchromatographie 97 mg der Titelverbindung vom F. 198 bis 200°C.

Beispiel 11

9-Fluor-l lß-hydroxy-1',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-1,1 -dimethyl -äthylester

Eine Lösung von 700 mg 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2' -dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21-carbonsäure (vgl. Beispiel 10A) in 60 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 12 ml Isobutylen und 0,7 ml Schwefelsäure-Phosphorsäure-Katalysator (hergestellt durch Zusatz von Phosphorpentoxid zu 96prozentiger Schwefelsäure) wird 24 Stunden bei Raumtemperatur in einem Druck-reaktionsgefäss belassen. Anschliessend wird durch die Lösung zur Entfernung von überschüssigem Isobutylen ein trockener Stickstoffstrom geleitet. Anschliessend wird das Gemisch in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Steroid wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand (760 mg) wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält 500 mg der Titelverbindung, die nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. von 209 bis 210°C aufweist.

Beispiel 12

9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dieno[16a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-2,2-dimethylpropylester

Eine Lösung von 25 mg 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-methylester in 2,0 ml wasserfreiem Dioxan mit einem Gehalt an 400 mg Neopentylalkohol und 5,0 mg Natriumcyanid wird 2,0 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt, zu Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Eissigsäureäthylester/Chloroform kristallisiert. Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom F. 288°C (Zers., beginnende Verfärbung unterhalb des Schmelzpunkts).

Beispiel 13

9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]-naphthalin-21 -carbonsäure-methylester

A) 9-Fluor-l lß-hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4,16-trien-21-carboxaldehyd und 9-Fluor-l lß-hydroxy-21-dimethoxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-Fluor-11 ß,21 -dihydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 100 mg Kupferacetat versetzt. Sodann wird in die Lösung unter Rühren ein Luftstrom eingeleitet. Nach etwa 20 Minuten verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem im Titel genannten Aldehyd (in Form eines Hydrats) und dem im Titel genannten Acetal, wie sich bei der NMR-Spektroskopie ergibt. Nach 2,0stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 130°C/0,5 Torr entstehen 1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem im Titel genannten Aldehyd und dem im Titel genannten Acetal, wie sich durch NMR- und IR-Spektren ergibt.

B) 9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21 -carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 1,75 g des gemäss Abschnitt A) erhaltenen Gemisches aus Aldehyd und Acetal in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Dichlormethan und 20 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rühren nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 500 mg Kaliumcyanid und 0,5 ml Eisessig versetzt. Innerhalb von weniger als 1,0 Stunden verschwinden die Ausgangsmaterialien unter Bildung von im wesentlichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen lässt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines warmen Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Wasch-flüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des erhaltenen Materials aus Methanol/Di-chlormethan (unter Entfernung des Dichlormethans durch Abdampfen) erhält man 1,4 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 286°C.

C) 9-Fluor-1 ' ,2' ,3',4'-tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-l,4-dieno[16a,17-b]naphthalin-21-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-1,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester in 5,0 ml Benzocyclobuten mit einem Gehalt an 6,0 mg 4,4'-Thiobis-6-

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642087

14

tert.-butyl-m-cresol wird 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erwärmt. Dabei scheidet sich ein Feststoff aus der Lösung aus. Das nicht umgesetzte Benzo-cyclobuten wird durch Destillation unter vermindertem Druck wiedergewonnen. Der Rückstand im Kolben wird aus Methanol/Dichlormethan (unter Abdampfen des Dichlor-methans) kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 325 bis 326°C (beginnende Entfärbung bei etwa 295°C).

Beispiel 14

9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21 -carbonsäure

Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-1 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-pregna-l,4,16-trieno-21-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 1B) in einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,0 ml 3 m Natriumhydroxidlösung 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.

Sodann wird das Gemisch mit 5prozentiger Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Chloroform/Methanol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert. Das Material verfärbt sich beim Erhitzen auf 400°C schwarz, schmilzt aber nicht.

Das Steroid dieses Beispiels kann nach herkömmlichen Verfahren verestertund sodann gemäss Beispiel 13 C) unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel I mit Benzo-cyclobuten umgesetzt werden.

Beispiel 15

9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-1 ' ,2' -dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4,-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-n-butyl ester

A) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carboxaldehyd und 9-Fluor-l lß-hydroxy-21-dimethoxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion

1,7 g 9-Fluor-11 ß,21 -dihydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann werden 100 mg Kupferacetat zugesetzt und ein Luftstrom unter Rühren in die Lösung eingeleitet. Nach etwa 20 Minuten ist das Ausgangsmaterial unter Bildung einer weniger stark polaren Verbindung, wie sich dünnschicht-chromatographisch nachweisen lässt, verschwunden. Die Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird nacheinander mit einer verdünnten Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Man erhält 1,9 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem Titelaldehyd (in Form des Hydrats) und dem Titelacetal, wie sich aus dem NMR-Spektrum ergibt. Nach 2,0stündigem Trocknen unter vermindertem Druck bei 125 bis 130°C/0,5 Torr entstehen 1,77 g eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus dem Titelaldehyd und dem Titelacetal, wie sich aus den NMR-und IR-Spektren ergibt.

B) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21-carb onsäure-methy lester

Eine Lösung des gemäss Abschnitt A) erhaltenen Gemisches aus dem Aldehyd und dem Acetal in einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Dichlormethan und 20 ml wasserfreiem Methanol wird nacheinander mit 4,0 g aktiviertem Mangandioxid, 500 mg Kaliumcyanid und 0,5 ml Eisessig versetzt. Innerhalb von weniger als 1 Stunde verschwindet das Ausgangsmaterial unter Bildung von im wesentlichen einer einzigen, weniger stark polaren Verbindung, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kleinen Mengen eines warmen Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation des Materials aus Methanol/Dichlormethan (unter Abdampfen des Dichlormethans) erhält man 1,4 g der Titelverbindung s vom F. 284 bis 286°C.

C) 11 ß-(Acetyloxy)-9-Fluor-3,20-dioxopregna-1,4,16-trieno-21 -carbonsäure-methylester

Eine Lösung von 400 mg 9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-10 pregna-1,4,16-trieno-21 -carbonsäure-methylester in einem Gemisch aus 9,0 ml Essigsäureanhydrid mit einem Gehalt an 200 mg p-Toluolsulfonsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 300 mg Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren in 200 ml Eis-i5 wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 400 mg der Titelverbindung, die nur Spurenmengen an Verunreinigungen enthält, wie sich bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Nach Kristallisation diese Produkts aus Essigsäu-20 reäthylester/Hexan erhält man 350 mg der Titelverbindung vom F. 235 bis 236°C.

D) 1 lß-(Acetyloxy)-9-Fluor-l ',2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[l 6a-l 7-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-me-

25 thylester

Eine Lösung von 320 mg 1 lß-(Acetyloxy)-9-Fluor-3,20-dioxopregna- 1,4,16-trieno-21 -carbonsäure-methylester in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan mit einem Gehalt an 100 mg Aluminiumchlorid wird unter Rühren mit 0,25 ml 3o2,3-Dimethyl-l,3-butadien versetzt. Das Gemisch wird 1 Vi Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlor-methanextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 35 300 mg eines Rückstands. Dieser Rückstand ergibt bei der Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel 265 mg der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/ Hexan erhält man 160 mg nadeiförmiges Produkt vom F. 172 bis 173°C.

40

E) 9-Fluor-11 ß-hydroxy-1 ' ,2' -dimethyl-3,20-dioxopregna- 1,4-dieno[l 6a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure

Eine Lösung von 235 mg 1 lß-(Acetyloxy)-9-Fluor-l ',2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cy clohexen-45 21-carbonsäure-methylester in 100 ml eines Gemisches aus 90prozentigem Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 2,0 ml 3 m Natriumhydroxidlösung wird 2 bis 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas in einem Bad von 60 bis 70°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer 50 möglichst geringen Menge an 5prozentiger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgearbeitet und getrocknet. Man erhält 195 mg der Titelverbindung. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol erhält 55 man eine Analysenprobe der Titelverbindung vom F. 236 bis 239°C.

F) 9-Fluor-l lß-hydroxy-1',2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-n-

60 butylester

Eine Lösung von 175 mg 9-Fluor-l 1 ß-hydroxy-1 ' ,2'-dimethyl-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21-carbonsäure in 40 ml Dichlormethan mit einem Gehalt an einigen Tropfen Methanol wird mit einem Überschuss einer 65 Lösung von Diazobutan in Diäthyläther versetzt. Nach 5 Minuten wird das überschüssige Diazobutan durch Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus

15

642 087

Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 127 mg der Titelverbindung vom F. 209 bis 211°C.

Beispiel 16

( 11 ß, 16ß)-9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 -hydroxy-3,20-dioxopregna-l,4-dieno[16,17-d]naphthalin-21-carbonsäure-octylester

Eine Lösung von 500 mg (0,96 mMol) (1 lß,16a)-9-Fluor-1 ' ,2' ,3 ' ,4' -tetrahydro-11 -hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[l 6,17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-1 -methyläthylester und 40 mg Natriumcyanid in 40 ml wasserfreiem Octanol-1 (über Calciumhydrid destilliert) wird 1 Vi Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 130°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der

Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem NaiSCU getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7:3) gelöst und s an einer mit 20 g Kieselgel gepackten Säule chromatogra-phiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan (7:3) erhält man 485 mg (97 Prozent d.Th.) Produkt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 370 mg (74 Prozent d.Th.) Produkt vom F. 215 bis 216°C.

[0

C37H47FO5

Ber.: C 75,22 H 8,02 F 3,22 Gef.: C 75,34 H 8,23 F 3,21

B

Claims

642 087

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Steroid[l 6a, 17-d]cyclohexen- und Steroid[l 6a, 17-b]- tetrahydronaphthalin-21 -carbonsäuren der allgemeinen Formel I

o o li Ii c-c-oh

(X)

in der

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Alkoxy- oder O

R.4 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und

Rs ein Wasserstoffatom oder R4 und Rs zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeuten,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste oder zusammen mit der Doppelbindung, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bedeuten,

Re und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Formyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-,

Alkyl-C-O-

Reste bedeuten oder zusätzlich Hydroxylgruppen, Halogenatome, Carboalkoxy- oder Alkylcarbonylreste bedeuten, wenn r2 und R3 getrennte Reste sind, mit der 30 Massgabe, dass, wenn Ró und R7 verschieden sind, einer der Reste Ró und R7 ein Wasserstoffatom darstellt, und Rs ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-R9R10 bedeutet, wobei R9 und Rio gleich oder verschieden sind, und Wasserstoffatome oder 35 Alkylreste darstellen,

die gestrichelte Linie in 1,2-Stellung eine weitere gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, und deren Ester.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia

O O

ci;oR-^

(Ia)

in der Ri einen Ci-Cio-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen bedeutet. Formel Ib

3

642 087

in der 20

Ri einen Ci-Cio-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Rj ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe 25 und

Rs ein Wasserstoffatom oder R4 und Rs zusammen die Gruppe der Formel =0 bedeutet,

Rs und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- 30 oder Halogen atome, Formyl-, Hydroxyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy-, Alkyl

O

II

-C- oder O

II

Alkyl-C-O- Reste bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Re und R7 verschieden sind, einer der Reste R« und R7 ein Wasserstoffatom darstellt, und Rs ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel -CH-R9R10 bedeutet, wobei Rs und Rio gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkyl-reste darstellen.
4. Steroide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic

(Ic)

in der Ri R2

R4

einen Ci-Cio-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aryl reste bedeuten, ein Wasserstoffatom bedeutet und Rs eine Hydroxylgruppe oder R4 und Rs zusammen die Gruppe der

Formel =0 bedeutet,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und ss Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id

642087

(là)

in der

Ri einen Ct-Cio-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten,

R4 ein Wasserstoffatom und Rs eine Hydroxylgruppe oder R4 und Rs zusammen eine Gruppe der Formel =0 bedeutet und

Y ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Hydroxylgruppe und Rs ein Wasserstoffatom bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ró und R7 Wasserstoffatome bedeuten.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rs ein Wasserstoffatom bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rs eine Methylgruppe bedeutet.
12. 9-Fluor-1 ' ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-methylester als Verbindung nach Anspruch 1.
13. 9-Fluor-l ' ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-1 -methyläthylester als Verbindung nach Anspruch 1.
14. 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-l lß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-butylester als Verbindung nach Anspruch 1.
15. 9-Fluor-1 ',2',3',4'-tetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-di-

oxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17 -b]naphthalin-21 -carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester als Verbindung nach Anspruch 1.

20 16. 9-Fluor-l',2',3',4'-tetrahydro-llß-hydroxy-3,20-di-oxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-b]naphthalin-21 -carbonsäure-2,2-dimethylpropylester als Verbindung nach Anspruch 1.
17. 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[16a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-methylester als

2s Verbindung nach Anspruch 1.
18. 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-1 -methyläthylester als Verbindung nach Anspruch 1.
19. 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-

30 dieno[16a,17-d]cyclohexen-21-carbonsäure-butylester als Verbindung nach Anspruch 1.
20. 9-Fluor-llß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-methylester als Verbindung nach Anspruch 1.

35 21. 9-Fluor-l lß-hydroxy-l',2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[ 16a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-äthylester als Verbindung nach Anspruch 1.
22. 9-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]-cyclohexen-21 -carbonsäure-2,2-dimethyl-

40 propylester als Verbindung nach Anspruch 1.
23. 9-Fluor-llß-hydroxy-1 ',2'-dimethyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno[l 6a, 17-d]cyclohexen-21 -carbonsäure-1,1-dimethyläthylester als Verbindung nach Anspruch 1.
24. Heilmittel enthaltend eine Verbindung der allge-

45 meinen Formel I nach Anspruch 1.

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