ES2340995T3 - Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. - Google Patents
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Abstract
El procedimiento comprende ((i) disolver finasterida en un disolvente orgánico sustancialmente anhídrido, seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C5, y sus mezclas, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico; (ii) enfriar lentamente dicha disolución de finasterida hasta una temperatura de enfriamiento determinada en función del disolvente elegido; (iii) mantener la suspensión resultante a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas; y (iv) recuperar la fase sólida que contiene los cristales de la Forma I de finasterida, por ejemplo, mediante filtración, y retirar del disolvente, por ejemplo, mediante secado de dichos cristales. El procedimiento permite obtener de forma única y pura la Forma I de finasterida.
Description
Procedimiento para la obtención de la forma
polimórfica I de finasterida.
La invención se relaciona con un procedimiento
para la obtención de la forma polimórfica pura de finasterida
denominada Forma I.
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La finasterida
[(5\alpha,17\beta)-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-androst-1-eno-17-carboxamida]
es un inhibidor de la
5-\alpha-reductasa, enzima que
reduce la testosterona a dihidrotestosterona (DHT) que es el
mediador principal de la actividad androgénica en algunos órganos.
La finasterida puede evitar o reducir los síntomas de la
estimulación hiperandrogénica y se utiliza como principio activo en
múltiples aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, en el tratamiento
de la hiperplasia prostática benigna y de la alopecia
androgénica.
Se conocen varios procedimientos para la
obtención de finasterida [véanse, por ejemplo, las patentes
norteamericanas US 4.377.584, US 4.760.071, US 5.084.574, US
5.116.983 o la solicitud de patente WO 01/02422].
La finasterida puede existir en varias formas
polimórficas distintas [véanse, por ejemplo, la patente europea EP
0 599 376 B1, la solicitud de patente WO 02/20553 A1 o la
publicación científica Journal of Molecular Structure, 474, (1999),
157-166], entre las que se encuentran las
denominadas Forma I y Forma II, las cuales difieren entre sí en su
estructura cristalina. Las diferentes estructuras cristalinas que
puede presentar un compuesto conducen a una variación en sus
parámetros físico-químicos, tales como por ejemplo,
estabilidad, velocidad de disolución, solubilidad, punto de fusión,
etc. Esta variación en las propiedades del compuesto se traduce en
una diferente biodisponibilidad del mismo, especialmente en aquellos
casos en los que el principio activo se suministra de forma
sólida.
Desde el punto de vista farmacéutico es muy
importante disponer de formas cristalinas únicas y puras para la
elaboración de formas farmacéuticas puras que cumplan las
especificaciones requeridas de producto farmacéutico puro. La
obtención de formas cristalinas únicas soluciona los problemas de
falta de reproducibilidad y de biodisponibilidad diferente que
presentan las formas farmacéuticas cuando se utilizan mezclas de
polimorfos. Las diferentes formas polimórficas pueden obtenerse
controlando las condiciones de cristalización.
En el caso particular de la finasterida, la
forma polimórfica comercializada es la Forma I, que constituye el
principio activo de la especialidad farmacéutica denominada
Proscar®.
En las patentes US 5.652.365 y EP 0 599 376 B1
se describe la preparación de las formas polimórficas Forma I y
Forma II de finasterida. En particular, EP 0 599 376 B1 reivindica
un procedimiento para la obtención de la Forma I de finasterida que
comprende la cristalización de dicha Forma I a partir de acetato de
etilo con un contenido en agua de hasta 3,5 mg/mL o bien a partir
de acetato de isopropilo con un contenido en agua de hasta 1,6
mg/mL a temperatura ambiente.
La patente GB 2.338.234 describe un
procedimiento para la preparación de la Forma I de finasterida que
comprende formar inicialmente un complejo substancialmente
insoluble formado por finasterida y una sal de un metal del Grupo I
o Grupo II de la tabla periódica de elementos, tal como el bromuro
de litio, en presencia de un disolvente hidroxílico, seguido de
disociación del complejo por disolución con agua acidificada y
recuperación de la Forma I cristalina de finasterida.
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Es, por tanto, objeto de la presente invención,
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de
finasterida en su forma farmacéuticamente deseable, es decir, en su
forma polimórfica I (Forma I).
El procedimiento de obtención de la Forma I de
finasterida proporcionado por la presente invención se basa en que
los inventores han observado que disolviendo finasterida, en
caliente, en un disolvente orgánico sustancialmente anhidro,
seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de
iso-butilo, acetato de sec-butilo,
acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5},
a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho
disolvente orgánico, enfriando lentamente dicha disolución hasta una
temperatura determinada en función del disolvente elegido y
manteniendo la temperatura alcanzada durante un periodo de tiempo
determinado, se obtienen cristales de dicha Forma I de finasterida
que pueden ser recuperados fácilmente de las aguas madres de
cristalización.
El procedimiento proporcionado por esta
invención permite obtener de forma única y pura la Forma I de
finasterida sin aparecer señales cuantificables de Forma II y con
un rendimiento elevado.
La invención proporciona un procedimiento para
la obtención de la forma polimórfica de finasterida denominada
Forma I que comprende las siguiente etapas:
- a)
- disolver finasterida en un disolvente orgánico, sustancialmente anhidro, seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico;
- b)
- enfriar la disolución de finasterida obtenida en la etapa a) hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y menor de 1,3ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y menos de 1,3ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}; y
- c)
- mantener la suspensión resultante de la etapa b) a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas, opcionalmente con agitación, y
- d)
- recuperar la fase sólida resultante que contiene la Forma I de finasterida, y retirar el disolvente.
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De acuerdo con la presente invención, la
finasterida, que puede obtenerse mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos [véanse los Antecedentes de la Invención],
se disuelve en un disolvente orgánico seleccionado entre acetato de
n-butilo, acetato de iso-butilo,
acetato de sec-butilo, acetato de
tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}. El término
"alquilo C_{5}", tal como se utiliza en esta descripción, se
refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, de 5 átomos de
carbono, por ejemplo, isoamilo.
Dicho disolvente orgánico es sustancialmente
anhidro, es decir, su contenido en agua es igual o inferior a 0,08%
(p/p). Preferentemente, dicho disolvente carece completamente de
agua o tiene un contenido en agua mínimo ya que la presencia de
agua favorece la formación de la forma polimórfica de finasterida
conocida como Forma II.
La disolución de finasterida en el disolvente
seleccionado se favorece calentando la finasterida en dicho
disolvente hasta el punto de ebullición del disolvente,
generalmente, entre 80ºC y 140ºC. En una realización particular,
cuando el disolvente elegido es el acetato de
n-butilo o el acetato de iso-butilo,
la disolución de finasterida en dicho disolvente se favorece
calentando la mezcla a una temperatura comprendida entre 100ºC y
120ºC. En otra realización particular, cuando el disolvente elegido
es el acetato de tert-butilo, dicha disolución se
favorece calentando la mezcla a una temperatura comprendida entre
90ºC y 100ºC. En otra realización particular, cuando el disolvente
elegido es el acetato de isoamilo, la disolución de finasterida en
dicho disolvente se favorece calentando la mezcla a una temperatura
comprendida entre 125ºC y 140ºC.
Dependiendo del disolvente elegido, la
disolución de finasterida caliente se enfría lentamente hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y menos de 1,3ºC/min, preferentemente entre 0,2ºC/min y 1,3ºC/min, más preferentemente entre 0,3ºC/min y 0,5ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y menos de 1,3ºC/min, preferentemente entre 0,2ºC/min y 1,3ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}.
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A dichas temperaturas de enfriamiento, en las
condiciones señaladas, se produce la formación de cristales de la
Forma I de finasterida. Esta etapa de enfriamiento de la disolución
de finasterida se puede realizar, opcionalmente, con agitación, por
ejemplo, entre 30 rpm y 800 rpm, preferentemente con una velocidad
de agitación comprendida entre 60 rpm y 300 rpm. La suspensión de
finasterida resultante se mantiene a la temperatura de enfriamiento
durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas,
preferentemente entre 1 y 6 horas.
En una realización particular, usando como
disolvente acetato de n-butilo o acetato de
iso-butilo, el enfriamiento de la disolución de
finasterida caliente, a una temperatura comprendida entre 100ºC y
120ºC, se realiza con agitación, a una velocidad de enfriamiento
comprendida entre 0,2ºC/minuto y 1,3ºC/minuto, hasta una temperatura
de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, y se mantiene la
temperatura alcanzada durante un periodo de tiempo comprendido
entre 1 y 3 horas.
En otra realización particular, usando como
disolvente acetato de tert-butilo, el enfriamiento
de la disolución de finasterida caliente, a una temperatura
comprendida entre 90ºC y 100ºC, se realiza con agitación, a una
velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,2ºC/minuto y
1,3ºC/minuto, hasta una temperatura de enfriamiento comprendida
entre 20ºC y 45ºC, y se mantiene la temperatura alcanzada durante un
periodo de tiempo comprendido entre 1 y 16 horas.
En otra realización particular, usando como
disolvente acetato de isoamilo, el enfriamiento de la disolución de
finasterida caliente, a una temperatura comprendida entre 120ºC y
140ºC, se realiza con agitación, a una velocidad de enfriamiento
comprendida entre 0,2ºC/minuto y 1,3ºC/minuto, hasta una temperatura
de enfriamiento comprendida entre 0ºC y 45ºC, y se mantiene la
temperatura alcanzada durante un periodo de tiempo comprendido
entre 1 y 3
horas.
horas.
Los cristales de Forma I de finasterida formados
se pueden recuperar de las aguas madres de cristalización por
cualquier método convencional, por ejemplo, mediante cualquier
técnica de separación sólido/líquido. En una realización
particular, los cristales de las Forma I de finasterida formados se
separan de las aguas madres de cristalización por filtración. La
recuperación de los cristales de Forma I de finasterida se realiza,
en general, a la temperatura a la que la disolución de finasterida
haya sido enfriada.
La Forma I de finasterida así obtenida, si se
desea, puede ser sometida a un proceso de secado con el fin de
retirar el disolvente. Dicho secado puede realizarse utilizando
cualquier método y equipo convencional combinando temperatura y
tiempo de secado. En una realización particular, la Forma I de
finasterida obtenida según el procedimiento proporcionado por esta
invención se somete a un proceso de secado a vacío a una temperatura
de 60ºC.
Si se desea, el procedimiento proporcionado por
esta invención incluye una etapa de concentración de la disolución
de finasterida antes de proceder a la recuperación de los cristales
de Forma I de finasterida. La concentración de dicha disolución de
finasterida puede realizarse por cualquier método convencional. En
una realización particular, la concentración de la disolución de
finasterida se realiza en caliente, a vacío, antes de proceder a su
enfriamien-
to.
to.
La Forma I de finasterida obtenida según el
procedimiento proporcionado por la presente invención se puede
identificar y caracterizar por calorimetría diferencial de barrido
(DSC), análisis de difracción de rayos X (DRX) y espectroscopía de
infrarrojos (IR).
Los datos obtenidos y descritos en el Ejemplo
1.3 permiten identificar de manera inequívoca la forma cristalina
obtenida de finasterida como Forma I pura al compararlos con los
descritos en la patente europea EP 0 599 376 B1.
Según la información facilitada en dicha patente
europea EP 0 599 376 B1, las características de la Forma I de
finasterida son las siguientes:
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), realizado en cápsula cerrada y con una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, que muestra un pico con una pequeña endotermia sobre aproximadamente 232ºC, extrapolado a línea base de 223ºC con un calor asociado de 11 J/g, y una endotermia principal de fusión de 261ºC, extrapolado a línea base de 258ºC con un calor asociado de 89 J/g;
- el difractograma de rayos X en polvo (DRX) muestra señales con unidades de espaciado basal de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 y 3,14;
- el espectro de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR), realizado en pastilla de KBr, muestra unas bandas características a 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 y 688 cm^{-1}; y
- las solubilidades en agua y ciclohexano a 25ºC son respectivamente 0,05+0,02 y 0,27+0,05 mg/g.
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Por otra parte, las características de la Forma
II de finasterida son las siguientes:
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), realizado en cápsula cerrada y con una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, que muestra una única endotermia de fusión de 261ºC, extrapolado a línea base de 258ºC con un calor asociado de 89 J/g;
- el difractograma de rayos X en polvo (DRX) muestra señales con unidades de espaciado basal de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 y 3,25;
- el espectro de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR), realizado en pastillas de KBr, muestra unas bandas características a 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 y 752 cm^{-1}; y
- las solubilidades en agua y ciclohexano a 25ºC son respectivamente 0,16+0,02 y 0,42+0,05 mg/g.
\newpage
El procedimiento proporcionado por esta
invención es sencillo, reproducible y permite obtener de forma única
y pura la Forma I de finasterida. A diferencia de otros
procedimientos conocidos de obtención de Forma I de finasterida,
permite obtener elevados rendimiento de la Forma I de finasterida,
de forma única y pura, lo que constituye una ventaja importante a
nivel industrial.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma. En dichos
ejemplos se pone de manifiesto la importancia de controlar el
disolvente, la temperatura de enfriamiento y la velocidad de
enfriamiento de la disolución de finasterida.
Los Ejemplos 1-9 ilustran la
obtención de la Forma I pura de finasterida utilizando acetato de
n-butilo como disolvente y enfriando lentamente la
disolución de finasterida hasta una temperatura comprendida entre
25ºC y 45ºC. Por el contrario, los Ejemplos 10 y 11 ponen de
manifiesto que cuando el disolvente elegido es acetato de
n-butilo y el enfriamiento de la disolución de
finasterida se realiza lentamente hasta una temperatura de 0ºC
(Ejemplo 10) o bien rápidamente hasta una temperatura de 25ºC
(Ejemplo 11) se obtiene una mezcla de formas cristalinas de
finasteri-
da.
da.
El Ejemplo 12 ilustra la obtención de la Forma I
pura de finasterida utilizando acetato de iso-butilo
como disolvente y enfriando lentamente la disolución de finasterida
hasta una temperatura de 25ºC. Sin embargo, cuando una disolución
de finasterida en acetato de iso-butilo se enfría
lentamente hasta una temperatura de 0ºC (Ejemplo 19) se obtiene una
mezcla de formas cristalinas de finasterida.
El Ejemplo 13 ilustra la obtención de la Forma I
pura de finasterida utilizando acetato de isoamilo como disolvente
y enfriando lentamente la disolución de finasterida hasta una
temperatura de 0ºC.
El Ejemplo 14 ilustra la obtención de la Forma I
pura de finasterida utilizando acetato de
tert-butilo como disolvente y enfriando lentamente
la disolución de finasterida hasta una temperatura de 25ºC. Sin
embargo, cuando la disolución de finasterida en acetato de
tert-butilo se enfría lentamente hasta una
temperatura de 0ºC (Ejemplo 16) se obtiene una mezcla de formas
cristalinas de finasterida.
El Ejemplo 15 pone de manifiesto que el empleo
de acetato de metilo como disolvente y el enfriamiento lento de la
disolución de finasterida hasta una temperatura de 25ºC no permite
obtener Forma I de finasterida.
Los Ejemplos 17 y 18 ponen de manifiesto que
disolviendo finasterida en acetato de n-propilo y
enfriando lentamente la disolución de finasterida hasta
temperaturas de 0ºC ó 25ºC se obtiene una mezcla de formas
cristalinas de finasterida.
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Se prepara finasterida cruda disolviendo 20,0 g
(5\alpha,17\beta)-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-androst-2-bromo-17-carboxamida
en 60 mL dimetilsulfóxido (DMSO), y se añade una disolución de
tert-butóxido potásico en DMSO (30,3 g de
tert-butóxido en 132 mL de DMSO) a temperatura
ambiente (25ºC) con agitación hasta agotamiento del producto de
partida. Una vez completada la reacción, se neutraliza con ácido
acético y se precipita sobre agua a 0-5ºC. Se filtra
el precipitado obtenido, se lava la torta con agua fría a
0-5ºC y se seca en estufa de aire a
50-55ºC.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45ºC/min, hasta una temperatura
de 35ºC, y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación
durante 3 horas. La fase sólida, que contenía los cristales de la
Forma I de finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 76% en
peso.
La forma polimórfica I de finasterida
previamente obtenida fue caracterizada por DSC, DRX, IR y análisis
térmico.
El registro de la exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo en cápsula cerrada,
con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min, y puso de manifiesto
la existencia de una pequeña endotermia sobre 236ºC
aproximadamente, extrapolado a línea base de 222ºC con un
calor asociado de 12 J/g aproximadamente y una endotermia principal
de fusión a una temperatura de 253,2ºC aproximadamente, con un calor
asociado de 71 J/g aproximadamente.
El difractograma de rayos X en polvo (DRX)
muestra picos característicos con unidades de espaciado basal a
6,39, 5,64, 5,28, 5,13, 4,81, 4,47, 4,30, 3,83, 3,57 y 3,12.
El espectro de infrarrojos (IR) muestra unas
bandas características a 3426, 3240, 1687, 1666, 1599, 1504, 814 y
688 cm^{-1}.
Mediante análisis térmico se observa que la
descomposición del producto tiene dos etapas diferentes: la primera
entre 250ºC y 400ºC con la pérdida total de peso y la segunda a
partir de 400ºC en la que ocurre la combustión del producto.
El análisis térmico diferencial pone de
manifiesto un débil efecto exotérmico de 240ºC aproximadamente y un
débil efecto endotérmico de aproximadamente 325ºC, un fuerte efecto
endotérmico de aproximadamente 385ºC y, repentinamente, un fuerte
efecto exotérmico que corresponde a la combustión del producto.
Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que
la forma cristalina de finasterida obtenida es inequívocamente
Forma I pura.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,3%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45ºC/min, hasta temperatura
ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas a dicha temperatura. La fase sólida,
que contenía los cristales de la Forma I de finasterida, se recogió
mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El
rendimiento obtenido fue del 75% en peso. El producto presentaba
las características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,42ºC/min, hasta 30ºC, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas.
La fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 73% en peso. El
producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,38ºC/min, hasta 45ºC, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2 horas. La
fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 63% en peso. El
producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 180 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,46ºC/min, hasta la temperatura
ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 74% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 140 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45ºC/min, hasta temperatura
ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 81% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se concentró a vacío y se dejó enfriar lentamente, con
una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,45ºC/min, hasta
temperatura ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 79% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 140 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,42ºC/min, hasta 35ºC, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1 hora. La
fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 73% en peso. El
producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,25ºC/min, hasta 45ºC, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas.
La fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 70% en peso. El
producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 160 mL
de acetato de n-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,57ºC/min, hasta 0ºC,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2
horas. La fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a
60ºC aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 77% en peso.
El producto presentaba en el difractograma de rayos X en polvo (DRX)
señales de una mezcla de formas cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 160 mL
de acetato de n-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,03%), a 115ºC, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 2ºC/min, hasta
temperatura ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 2 horas. La fase sólida se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 77% en peso. El producto presentaba en el
difractograma de rayos X en polvo (DRX) señales de una mezcla de
formas cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de
iso-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,02%), a 115ºC, hasta su disolución completa. La disolución
de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45ºC/min, hasta temperatura
ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 3 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 77% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de isoamilo
sustancialmente anhidro (porcentaje de agua inferior a 0,01%), a
130ºC, hasta su disolución completa. La disolución de finasterida
se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de enfriamiento de
aproximadamente 0,70ºC/min, hasta 0ºC, y la suspensión resultante
se mantuvo bajo agitación durante 1 hora. La fase sólida, que
contenía los cristales de la Forma I de finasterida, se recogió
mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El
rendimiento obtenido fue del 80% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 570 mL de acetato de
tert-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,04%), a 95ºC, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,40ºC/min, hasta temperatura
ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 16 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 72% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 100 mL
de acetato de metilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
menor del 0,01%), a 70ºC, hasta su disolución completa. La
disolución de finasterida se concentró a vacío, se dejó enfriar
lentamente hasta temperatura ambiente (25ºC) y la suspensión
resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas. La fase
sólida se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60ºC
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 23% en peso. El
producto no presentaba en el difractograma de rayos X en polvo
(DRX) señales de mezcla de Forma I de finasterida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 570 mL
de acetato de tert-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua menor del 0,04%), a 95ºC, hasta su disolución
completa. La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente,
con una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,47ºC/min,
hasta 0ºC, y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación
durante 1 hora. La fase sólida se recogió mediante filtración y se
secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento obtenido fue
del 71% en peso. El producto presentaba en el difractograma de
rayos X en polvo (DRX) señales de una mezcla de formas
cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 220 mL
de acetato de n-propilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,07%), a 95ºC, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,37ºC/min, hasta
temperatura ambiente (25ºC), y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 2 horas. La fase sólida se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 54% en peso. El producto presentaba en el
difractograma de rayos X en polvo (DRX) señales de una mezcla de
formas cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 220 mL
de acetato de n-propilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,07%), a 95ºC, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,50ºC/min, hasta 0ºC,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2
horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 65%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 200 mL
de acetato de iso-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,02%), a 110ºC, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,55ºC/min, hasta 0ºC,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5
horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60ºC aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 67%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la obtención de la
forma polimórfica de finasterida denominada Forma I que comprende
las siguiente etapas:
- a)
- disolver finasterida en un disolvente orgánico, sustancialmente anhidro, que tiene un contenido en agua igual o inferior a 0,08% (p/p), seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico;
- b)
- enfriar la disolución de finasterida obtenida en la etapa a) hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y 1,3ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0ºC y 45ºC, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1ºC/min y 1,3ºC/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}; y
- c)
- mantener la suspensión resultante de la etapa b) a una temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas, opcionalmente con agitación, y
- d)
- recuperar la fase sólida resultante que contiene la Forma I de finasterida, y retirar el disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la finasterida se disuelve en caliente a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 140ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la velocidad de enfriamiento de la disolución de finasterida
está comprendida entre 0,2ºC/min y 1,3ºC/min.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente es acetato de n-butilo,
acetato de iso-butilo, acetato de
sec-butilo o acetato de tert-butilo,
y la velocidad de enfriamiento de la disolución de finasterida está
comprendida entre 0,3ºC/min y 0,5ºC/min.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el enfriamiento de la disolución de finasterida caliente
obtenida en la etapa a) se realiza con agitación.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la suspensión de finasterida obtenida en la etapa b) se
mantiene a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de
tiempo comprendido entre 1 y 6 horas.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la finasterida se disuelve en un disolvente seleccionado
entre acetato de n-butilo y acetato de
iso-butilo, a una temperatura comprendida entre
100ºC y 120ºC, dicha disolución se deja enfriar con una velocidad
de enfriamiento comprendida entre 0,2ºC/minuto y 1,3ºC/minuto hasta
una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, y se
mantiene a dicha temperatura durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 3 horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la finasterida se disuelve en acetato de
tert-butilo a una temperatura comprendida entre
90ºC y 100ºC, dicha disolución se deja enfriar con una velocidad de
enfriamiento comprendida entre 0,2ºC/minuto y 1,3ºC/minuto, hasta
una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20ºC y 45ºC, y se
mantiene a dicha temperatura durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 16 horas.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la finasterida se disuelve en acetato de isoamilo a una
temperatura comprendida entre 120ºC y 140ºC, dicha disolución se
deja enfriar con una velocidad de enfriamiento comprendida entre
0,2ºC/minuto y 1,3ºC/minuto, hasta una temperatura de enfriamiento
comprendida entre 0ºC y 45ºC, y se mantiene a dicha temperatura
durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 3 horas.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la fase sólida que contiene los cristales de Forma I de
finasterida se recupera por filtración.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que los cristales de la Forma I de finasterida recuperados se
someten a un proceso de secado.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende, además, una etapa de concentración de la disolución de
finasterida obtenida en la etapa a) antes de recuperar la fase
sólida que contiene los cristales de la Forma I de finasterida.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la etapa de concentración de la disolución de finasterida se
realiza en caliente, a vacío, antes de proceder a su
enfriamiento.
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