ES2206065A1 - Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida.Info
- Publication number
- ES2206065A1 ES2206065A1 ES200202512A ES200202512A ES2206065A1 ES 2206065 A1 ES2206065 A1 ES 2206065A1 ES 200202512 A ES200202512 A ES 200202512A ES 200202512 A ES200202512 A ES 200202512A ES 2206065 A1 ES2206065 A1 ES 2206065A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- finasteride
- acetate
- temperature
- cooling
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 182
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 181
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 24
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims abstract description 12
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la obtención de la forma polimórfica i de finasterida. El procedimiento comprende (i) disolver finasterida en un disolvente orgánico sustancialmente anhidro, seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec- butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C5, y sus mezclas, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico; (ii) enfriar lentamente dicha disolución de finasterida hasta una temperatura de enfriamiento determinada en función del disolvente elegido; (iii) mantener la suspensión resultante a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas; y (iv) recuperar la fase sólida que contiene los cristales de la forma I de finasterida, por ejemplo, mediante filtración, y retirar el disolvente, por ejemplo, mediante secado de dichos cristales. El procedimiento permite obtener de forma única y pura la forma I de finasterida.
Description
Procedimiento para la obtención de la forma
polimórfica I de finasterida.
La invención se relaciona con un procedimiento
para la obtención de la forma polimórfica pura de finasterida
denominada Forma I.
La finasterida [(5\alpha,
17\beta)-N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-androst-
1-eno-17-carboxamida]
es un inhibidor de la
5-\alpha-reductasa, enzima que
reduce la testosterona a dihidrotestosterona (DHT) que es el
mediador principal de la actividad androgénica en algunos órganos.
La finasterida puede evitar o reducir los síntomas de la
estimulación hiperandrogénica y se utiliza como principio activo en
múltiples aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, en el tratamiento
de la hiperplasia prostática benigna y de la alopecia
androgénica.
Se conocen varios procedimientos para la
obtención de finasterida [véanse, por ejemplo, las patentes
norteamericanas US 4.377.584, US 4.760.071, US 5.084.574, US
5.116.983 o la solicitud de patente WO 01/02422].
La finasterida puede existir en varias formas
polimórficas distintas [véanse, por ejemplo, la patente europea EP
0 599 376 B1, la solicitud de patente WO 02/20553 Al o la
publicación científica Journal of Molecular Structure, 474, (1999),
157-166], entre las que se encuentran las
denominadas Forma I y Forma II, las cuales difieren entre sí en su
estructura cristalina. Las diferentes estructuras cristalinas que
puede presentar un compuesto conducen a una variación en sus
parámetros fisico-químicos, tales como por ejemplo,
estabilidad, velocidad de disolución, solubilidad, punto de fusión,
etc. Esta variación en las propiedades del compuesto se traduce en
una diferente biodisponibilidad del mismo, especialmente en
aquellos casos en los que el principio activo se suministra de
forma sólida.
Desde el punto de vista farmacéutico es muy
importante disponer de formas cristalinas únicas y puras para la
elaboración de formas farmacéuticas puras que cumplan las
especificaciones requeridas de producto farmacéutico puro. La
obtención de formas cristalinas únicas soluciona los problemas de
falta de reproducibilidad y de biodisponibilidad diferente que
presentan las formas farmacéuticas cuando se utilizan mezclas de
polimorfos. Las diferentes formas polimórficas pueden obtenerse
controlando las condiciones de cristalización.
En el caso particular de la finasterida, la forma
polimórfica comercializada es la Forma I, que constituye el
principio activo de la especialidad farmacéutica denominada
Proscar®.
En las patentes US 5.652.365 y EP 0 599 376 B1 se
describe la preparación de las formas polimórficas Forma I y Forma
II de finasterida. En particular, EP 0 599 376 B1 reivindica un
procedimiento para la obtención de la Forma I de finasterida que
comprende la cristalización de dicha Forma I a partir de acetato de
etilo con un contenido en agua de hasta 3,5 mg/mL o bien a partir de
acetato de isopropilo con un contenido en agua de hasta 1,6 mg/mL
a temperatura ambiente.
La patente GB 2.338.234 describe un procedimiento
para la preparación de la Forma I de finasterida que comprende
formar inicialmente un complejo substancialmente insoluble formado
por finasterida y una sal de un metal del Grupo I o Grupo II de la
tabla periódica de elementos, tal como el bromuro de litio, en
presencia de un disolvente hidroxílico, seguido de disociación del
complejo por disolución con agua acidificada y recuperación de la
Forma I cristalina de finasterida.
Es, por tanto, objeto de la presente invención,
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de
finasterida en su forma farmacéuticamente deseable, es decir, en su
forma polimórfica I (Forma I).
El procedimiento de obtención de la Forma I de
finasterida proporcionado por la presente invención se basa en que
los inventores han observado que disolviendo finasterida, en
caliente, en un disolvente orgánico sustancialmente anhidro,
seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de
iso-butilo, acetato de sec-butilo,
acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5},
y sus mezclas, a una temperatura igual o inferior al punto de
ebullición de dicho disolvente orgánico, enfriando lentamente
dicha disolución hasta una temperatura determinada en función del
disolvente elegido y manteniendo la temperatura alcanzada durante un
periodo de tiempo determinado, se obtienen cristales de dicha Forma
I de finasterida que pueden ser recuperados fácilmente de las aguas
madres de cristalización.
El procedimiento proporcionado por esta invención
permite obtener de forma única y pura la Forma I de finasterida sin
aparecer señales cuantificables de Forma II y con un rendimiento
elevado.
La invención proporciona un procedimiento para la
obtención de la forma polimórfica de finasterida denominada Forma I
que comprende las siguiente etapas:
- a)
- disolver finasterida en un disolvente orgánico, sustancialmente anhidro, seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec- butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}, y sus mezclas, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico;
- b)
- enfriar la disolución de finasterida obtenida en la etapa a) hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1 °C/min y menor de 2°C/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1 °C/min y menos de 2°C/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}; y
c) mantener la suspensión resultante de la etapa
b) a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo
igual o inferior a 16 horas, opcionalmente con agitación, y
d) recuperar la fase sólida resultante que
contiene la Forma I de finasterida, y retirar el disolvente.
De acuerdo con la presente invención, la
finasterida, que puede obtenerse mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos [véanse los Antecedentes de la Invención],
se disuelve en un disolvente orgánico seleccionado entre acetato de
n-butilo, acetato de iso-butilo,
acetato de sec-butilo, acetato de
tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}, y sus
mezclas. El término "alquilo C_{5}", tal como se utiliza en
esta descripción, se refiere a un grupo alquilo, lineal o
ramificado, de 5 átomos de carbono, por ejemplo, isoamilo.
Dicho disolvente orgánico es sustancialmente
anhidro, es decir, su contenido en agua es igual o inferior a
0,08% (p/p). Preferentemente, dicho disolvente carece completamente
de agua o tiene un contenido en agua mínimo ya que la presencia de
agua favorece la formación de la forma polimórfica de finasterida
conocida como Forma II.
La disolución de finasterida en el disolvente
seleccionado se favorece calentando la finasterida en dicho
disolvente hasta el punto de ebullición del disolvente,
generalmente, entre 80°C y 140°C. En una realización particular,
cuando el disolvente elegido es el acetato de
n-butilo o el acetato de iso-butilo,
la disolución de finasterida en dicho disolvente se favorece
calentando la mezcla a una temperatura comprendida entre 100°C y
120°C. En otra realización particular, cuando el disolvente
elegido es el acetato de tert-butilo, dicha
disolución se favorece calentando la mezcla a una temperatura
comprendida entre 90°C y 100°C. En otra realización particular,
cuando el disolvente elegido es el acetato de isoamilo, la
disolución de finasterida en dicho disolvente se favorece
calentando la mezcla a una temperatura comprendida entre 125°C y
140°C.
Dependiendo del disolvente elegido, la disolución
de finasterida caliente se enfría lentamente hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1°C/min y menos de 2°C/min, preferentemente entre 0,2°C/min y 1,3°C/min, más preferentemente entre 0,3°C/min y 0,5°C/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1°C/min y menos de 2°C/min, preferentemente entre 0,2°C/min y 1,3°C/mirr, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}.
A dichas temperaturas de enfriamiento, en las
condiciones señaladas, se produce la formación de cristales de la
Forma I de finasterida. Esta, etapa de enfriamiento de la
disolución de finasterida se puede realizar, opcionalmente, con
agitación, por ejemplo, entre 30 rpm y 800 rpm, preferentemente con
una velocidad de agitación comprendida entre 60 rpm y 300 rpm. La
suspensión de finasterida resultante se mantiene a la temperatura
de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16
horas, preferentemente entre 1 y 6 horas.
En una realización particular, usando como
disolvente acetato de n-butilo o acetato de
iso-butilo, el enfriamiento de la disolución de
finasterida caliente, a una temperatura comprendida entre 100°C y
120°C, se realiza con agitación, a una velocidad de enfriamiento
comprendida entre 0,2°C/minuto y 1,3°C/minuto, hasta una
temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, y se
mantiene la temperatura alcanzada durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 3 horas.
En otra realización particular, usando como
disolvente acetato de tert-butilo, el enfriamiento
de la disolución de finasterida caliente, a una temperatura
comprendida entre 90°C y 100°C, se realiza con agitación, a una
velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,2°C/minuto y
1,3°C/minuto, hasta una temperatura de enfriamiento comprendida
entre 20°C y 45°C, y se mantiene la temperatura alcanzada durante
un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 16 horas.
En otra realización particular, usando como
disolvente acetato de isoamilo, el enfriamiento de la disolución de
finasterida caliente, a una temperatura comprendida entre 120°C y
140°C, se realiza con agitación, a una velocidad de enfriamiento
comprendida entre 0,2°C/minuto y 1,3°C/minuto, hasta una
temperatura de enfriamiento comprendida entre 0°C y 45°C, y se
mantiene la temperatura alcanzada durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 3 horas.
Los cristales de Forma I de finasterida formados
se pueden recuperar de las aguas madres de cristalización por
cualquier método convencional, por ejemplo, mediante cualquier
técnica de separación sólido/líquido. En una realización
particular, los cristales de las Forma I de finasterida formados se
separan de las aguas madres de cristalización por filtración. La
recuperación de los cristales de Forma I de finasterida se realiza,
en general, a la temperatura a la que la disolución de finasterida
haya sido enfriada.
La Forma I de finasterida así obtenida, si se
desea, puede ser sometida a un proceso de secado con el fin de
retirar el disolvente. Dicho secado puede realizarse utilizando
cualquier método y equipo convencional combinando temperatura y
tiempo de secado. En una realización particular, l a Forma I de
finasterida obtenida según el procedimiento próporcionado por esta
invención se somete a un proceso de secado a vacío a una
temperatura de 60°C.
Si se desea, el procedimiento proporcionado por
esta invención incluye una etapa de concentración de la disolución
de finasterida antes de proceder a la recuperación de los cristales
de Forma I de finasterida. La concentración de dicha disolución de
finasterida puede realizarse por cualquier método convencional. En
una realización particular, la concentración de la disolución de
finasterida se realiza en caliente, a vacío, antes de proceder a su
enfriamiento.
La Forma I de finasterida obtenida según el
procedimiento proporcionado por la presente invención se puede
identificar y caracterizar por calorimetría diferencial de barrido
(DSC), análisis de difracción de rayos X (DRX) y espectroscopia de
infrarrojos (IR).
Los datos obtenidos y descritos en el Ejemplo 1.3
permiten identificar de manera inequívoca la forma cristalina
obtenida de finasterida como Forma I pura al compararlos con los
descritos en la patente europea EP 0 599 376 B1.
Según la información facilitada en dicha patente
europea EP 0 599 376 B1, las características de la Forma I de
finasterida son las siguientes:
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), realizado en cápsula cerrada y con una velocidad de calentamiento de 20°C/min, que muestra un pico con una pequeña endotermia sobre 232°C, extrapolado a línea base de 223°C con un calor asociado de 11 J/g, y una endotermia principal de fusión de 261°C, extrapolado a línea base de 258°C con un calor asociado de 89 J/g;
- el difractograma de rayos X en polvo (DRX) muestra señales con unidades de espaciado basal de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 y 3,14;
- el espectro de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR), realizado en pastilla de KBr, muestra unas bandas características a 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 y 688 cm^{-1}; y
- las solubilidades en agua y ciclohexano a 25°C son respectivamente 0,05±0,02 y 0,27\pm0,05 mg/g.
- Por otra parte, las características de la Forma II de finasterida son las siguientes:
- una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), realizado en cápsula cerrada y con una velocidad de calentamiento de 20°C/min, que muestra una única endotermia de fusión de 261°C, extrapolado a línea base de 258°C con un calor asociado de 89 J/g;
- el difractograma de rayos X en polvo (DRX) muestra señales con unidades de espaciado basal de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 y 3,25;
- el espectro de infrarrojos con transformada de Fourier (FT-IR), realizado en pastillas de KBr, muestra unas bandas características a 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 y 752 cm^{-l}; y
- las solubilidades en agua y ciclohexano a 25°C son respectivamente 0,16\pm0,02 y 0,42\pm0,05 mg/g.
El procedimiento proporcionado por esta invención
es sencillo, reproducible y permite obtener de forma única y pura
la Forma I de finasterida. A diferencia de otros procedimientos
conocidos de obtención de Forma I de finasterida, permite obtener
elevados rendimiento de la Forma 1 de finasterida, de forma única y
pura, lo que constituye una ventaja importante a nivel
industrial.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma. En dichos
ejemplos se pone de manifiesto la importancia de controlar el
disolvente, la temperatura de enfriamiento y la velocidad de
enfriamiento de la disolución de finasterida.
Los Ejemplos 1-9 ilustran la
obtención de la Forma I pura de finasterida utilizando acetato de
n-butilo como disolvente y enfriando lentamente la
disolución de finasterida hasta una temperatura comprendida entre
25°C y 45°C. Por el contrario, los Ejemplos 10 y 11 ponen de
manifiesto que cuando el disolvente elegido es acetato de
n-butilo y el enfriamiento de la disolución d e
finasterida se realiza lentamente hasta una temperatura de 0°C
(Ejemplo 10) o bien rápidamente hasta una temperatura de 25°C
(Ejemplo 11) se obtiene una mezcla de formas cristalinas de
finasterida.
El Ejemplo 12 ilustra la obtención de la Forma I
pura de finasterida utilizando acetato de
iso-butilo como disolvente y enfriando lentamente la
disolución de finasterida hasta una temperatura de 25°C. Sin
embargo, cuando una disolución de finasterida en acetato de
iso-butilo se enfría lentamente hasta una
temperatura de 0°C (Ejemplo 19) se obtiene una mezcla de formas
cristalinas de finasterida.
El Ejemplo 13 ilustra la obtención de la Forma 1
pura de finasterida utilizando acetato de isoamilo como disolvente
y enfriando lentamente la disolución de finasterida hasta una
temperatura de 0°C.
El Ejemplo 14 ilustra la obtención de la Forma 1
pura de finasterida utilizando acetato de
tert-butilo como disolvente y enfriando lentamente
la disolución de finasterida hasta una temperatura de 25°C. Sin
embargo, cuando la disolución de finasterida en acetato de
tert-butilose enfría lentamente hasta una
temperatura de 0°C (Ejemplo 16) se obtiene una mezcla de formas
cristalinas de finasterida.
El Ejemplo 15 pone de manifiesto que el empleo de
acetato de metilo como disolvente y el enfriamiento lento de la
disolución de finasterida hasta una temperatura de 25°C no permite
obtener Forma I de finasterida.
Los Ejemplos 17 y 18 ponen de manifiesto que
disolviendo finasterida en acetato de n-propilo y
enfriando lentamente la disolución de finasterida hasta
temperaturas de 0°C ó 25°C se obtiene una mezcla de formas
cristalinas de finasterida.
Se prepara finasterida cruda disolviendo 20,0 g
(5\alpha,17\beta)-N-(1,1-
dimetiletil)-3-oxo-4-aza-androst-2-bromo-17-carboxamida
en 60 mL dimetilsulfóxido (DMSO), y se añade una disolución de
tert-butóxido potásico en DMSO (30,3 g de
tert-butóxido en 132 mL de DMSO) a temperatura
ambiente (25°C) con agitación hasta agotamiento del producto de
partida. Una vez completada la reacción, se neutraliza con ácido
acético y se precipita sobre agua a 0-5°C. Se
filtra el precipitado obtenido, se lava la torta con agua fría a 0-
5°C y se seca en estufa de aire a 50-55°C.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45°C/min, hasta una temperatura
de 35°C, y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación
durante 3 horas. La fase sólida, que contenía los cristales de la
Forma I de finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 76%
en peso.
La forma polimórfica I de finasterida previamente
obtenida fue caracterizada por DSC, DRX, IR y análisis térmico.
El registro de la exotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo en cápsula cenada, con
una velocidad de calentamiento de 10°C/min, y puso de manifiesto la
existencia de una pequeña endotermia sobre 236°C aproximadamente,
extrapolado a línea base de 222°C con un calor asociado de 12 J/g
aproximadamente y una endotermia principal de fusión a una
temperatura de 253,2°C aproximadamente, con un calor asociado de 71
J/g aproximadamente.
El difractograma de rayos X en polvo (DRX)
muestra picos característicos con unidades de espaciado basal a
6,39, 5,64, 5,28, 5,13, 4,81, 4,47, 4,30, 3,83, 3,57 y 3,12.
El espectro de infrarrojos (IR) muestra unas
bandas características a 3426, 3240, 1687, 1666, 1599, 1504, 814 y
688 cm^{-1}.
Mediante análisis térmico se observa que la
descomposición del producto tiene dos etapas diferentes: la primera
entre 250°C y 400°C con la pérdida total de peso y la segunda a
partir de 400°C en la que ocurre la combustión del producto.
El análisis térmico diferencial pone de
manifiesto un débil efecto exotérmico de 240°C aproximadamente y un
débil efecto endotérmico de aproximadamente 325°C, un fuerte efecto
endotérmico de aproximadamente 385°C y, repentinamente, un fuerte
efecto exotérmico que corresponde a la combustión del producto.
Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que
la forma cristalina de finasterida obtenida es inequívocamente
Forma I pura.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida. en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,3%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45°C/min, hasta temperatura
ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas a dicha temperatura. La fase sólida,
que contenía los cristales de la Forma 1 de finasterida, se recogió
mediante filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El
rendimiento obtenido fue del 75% en peso. El producto presentaba
las características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,42°C/min, hasta 30°C, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas.
La fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a
60°C aproximadamente. E 1 rendimiento obtenido fue del 73% en peso.
El producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,38°C/min, hasta 45°C, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2 horas. La
fase sólida, que contenía los cristales de la Forma 1 de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 60°C
aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 63% en peso. El
producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 180 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,46°C/min, hasta la temperatura
ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 74% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 140 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45°C/min, hasta temperatura
ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 81% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 160 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se concentró a vacío y se dejó enfriar lentamente, con
una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,45°C/min, hasta
temperatura ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 1,5 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 79% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 140 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,42°C/min, hasta 35°C, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1 hora. La
fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a
60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 73% en peso.
El producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de
n-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua
0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,25°C/min, hasta 45°C, y la
suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas.
La fase sólida, que contenía los cristales de la Forma I de
finasterida, se recogió mediante filtración y se secó a vacío a
60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 70% en peso.
El producto presentaba las características indicadas en el Ejemplo
1.3.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 160 mL de
acetato de n-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,57°C/min, hasta 0°C,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2
horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 77%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 160 mL de
acetato de n-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,03%), a 115°C, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar rápidamente, con una
velocidad de enfriamiento de 2°C/min, hasta temperatura ambiente
(25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación
durante 2 horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se
secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue
del 77% en peso. El producto presentaba en el difractograma de
rayos X en polvo (DRX) señales de una mezcla de formas
cristalinas.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de
iso-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,02%), a 115°C, hasta su disolución completa. La disolución
de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,45°C/min, hasta temperatura
ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 3 horas. La fase sólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 77% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 200 mL de acetato de isoamilo
sustancialmente anhidro (porcentaje de agua inferior a 0,01%), a
130°C, hasta su disolución completa. La disolución de finasterida
se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de enfriamiento de
aproximadamente 0,70°C/min, hasta 0°C, y la suspensión resultante se
mantuvo bajo agitación durante 1 hora. La fase sólida, que contenía
los cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. E 1
rendimiento obtenido fue del 80% en peso. El producto presentaba
las características indicadas en el Ejemplo 1.3.
La forma polimórfica I de finasterida se preparó
disolviendo 10,0 g de finasterida en 570 mL de acetato de
tert-butilo sustancialmente anhidro (porcentaje de
agua 0,04%), a 95°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se dejó enfriar lentamente, con una velocidad de
enfriamiento de aproximadamente 0,40°C/min, hasta temperatura
ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo bajo
agitación durante 16 horas. La fase ssólida, que contenía los
cristales de la Forma I de finasterida, se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 72% en peso. El producto presentaba las
características indicadas en el Ejemplo 1.3.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 100 mL de
acetato de metilo sustancialmente anhidro (porcentaje de agua menor
del 0,01%), a 70°C, hasta su disolución completa. La disolución de
finasterida se concentró a vacío, se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente (25°C) y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 1,5 horas. La fase sólida se recogió
mediante filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El
rendimiento obtenido fue del 23% en peso. El producto no presentaba
en el difractograma de rayos X en polvo (DRX) señales de Forma I de
finasterida.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 570 mL de
acetato de tert-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,04%), a 95°C, h asta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,47°C/min, hasta
0°C, y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1
hora. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 71%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 220 mL de
acetato de n-propilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,07%), a 95°C, hasta su disolución completa. La
disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,37°C/min, hasta
temperatura ambiente (25°C), y la suspensión resultante se mantuvo
bajo agitación durante 2 horas. La fase sólida se recogió mediante
filtración y se secó a vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento
obtenido fue del 54% en peso. El producto presentaba en el
difractograma de rayos X en polvo (DRX) señales de una mezcla de
formas cristalinas.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 220 mL de
acetato de n-propilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,07%), a 95°C, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,50°C/min, hasta 0°C,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 2
horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 65%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
Se disolvieron 10,0 g de finasterida en 200 mL de
acetato de iso-butilo sustancialmente anhidro
(porcentaje de agua 0,02%), a 110°C, hasta su disolución completa.
La disolución de finasterida se dejó enfriar lentamente, con una
velocidad de enfriamiento de aproximadamente 0,55°C/min, hasta 0°C,
y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación durante 1,5
horas. La fase sólida se recogió mediante filtración y se secó a
vacío a 60°C aproximadamente. El rendimiento obtenido fue del 67%
en peso. El producto presentaba en el difractograma de rayos X en
polvo (DRX) señales de una mezcla de formas cristalinas.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la obtención de la forma
polimórfica de finasterida denominada Forma I que comprende las
siguiente etapas:
- a)
- disolver finasterida en un disolvente orgánico, sustancialmente anhidro, seleccionado entre acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de tert-butilo, acetato de alquilo C_{5}, y sus mezclas, a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición de dicho disolvente orgánico;
- b)
- enfriar la disolución de finasterida obtenida en la etapa a) hasta:
- (i)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1°C/min y menos de 2°C/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, acetato de sec-butilo o acetato de tert-butilo; o hasta
- (ii)
- una temperatura de enfriamiento comprendida entre 0°C y 45°C, con una velocidad de enfriamiento comprendida entre 0,1°C/min y menos de 2°C/min, cuando dicho disolvente orgánico es acetato de alquilo C_{5}; y
- c)
- mantener la suspensión resultante de la etapa b) a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de tiempo igual o inferior a 16 horas, opcionalmente con agitación, y
- d)
- recuperar la fase sólida resultante que contiene la Forma I de finasterida, y retirar el disolvente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho disolvente orgánico tiene un contenido en agua igual o
inferior a 0,08% (p/p).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la finasterida se disuelve en caliente a una temperatura
comprendida entre 80°C y 140°C.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la velocidad de enfriamiento de la disolución de finasterida
está comprendida entre 0,2°C/min y 1,3°C/min.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho disolvente es acetato de n-butilo,
acetato de iso-butilo, acetato de
sec-butilo o acetato de
tert-butilo, y la velocidad de enfriamiento de la
disolución de finasterida está comprendida entre 0,3°C/min y
0,5°C/min.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el enfriamiento de la disolución de finasterida caliente
obtenida en la etapa a) se realiza con agitación.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la suspensión de finasterida obtenida en la etapa b) se
mantiene a la temperatura de enfriamiento durante un periodo de
tiempo comprendido entre 1 y 6 horas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la finasterida se disuelve en un disolvente seleccionado entre
acetato de n-butilo y acetato de
iso-butilo, a una temperatura comprendida entre
100°C y 120°C, dicha disolución se deja enfriar con una velocidad
de enfriamiento comprendida entre 0,2°C/minuto y 1,3°C/minuto hasta
una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, y se
mantiene a dicha temperatura durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 3 horas.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la finasterida se disuelve en acetato de
tert-butilo a una temperatura comprendida entre 90°C
y 100°C, dicha disolución se deja enfriar con una velocidad de
enfriamiento comprendida entre 0,2°C/minuto y 1,3°C/minuto, hasta
una temperatura de enfriamiento comprendida entre 20°C y 45°C, y se
mantiene a dicha temperatura durante un periodo de tiempo
comprendido entre 1 y 16 horas.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la finasterida se disuelve en acetato de isoamilo a una
temperatura comprendida entre 120°C y 140°C, dicha disolución se
deja enfriar con una velocidad de enfriamiento comprendida entre
0,2°C/minuto y 1,3°C/minuto, hasta una temperatura de enfriamiento
comprendida entre 0°C y 45°C, y se mantiene a dicha temperatura
durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 3 horas.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la fase sólida que contiene los cristales de Forma I de
finasterida se recupera por filtración.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que los cristales de la Forma I de finasterida recuperados se
someten a un proceso de secado.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende, además, una etapa de concentración de la disolución de
finasterida obtenida en la etapa a) antes de recuperar la fase
sólida que contiene los cristales de la Forma I de finasterida.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que la etapa de concentración de la disolución de finasterida se
realiza en caliente, a vacío, antes de proceder a su
enfriamiento.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200202512A ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2002-10-31 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AT03769508T ATE457315T1 (de) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Verfahren zur gewinnung der polymorphen form i von finasterid |
| ES03769508T ES2340995T3 (es) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AU2003278193A AU2003278193A1 (en) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Method of obtaining polymorphic form i of finasteride |
| PCT/ES2003/000556 WO2004039828A1 (es) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Procedimiento para la obtención de la forma polimorfica i de finasterida |
| DE60331249T DE60331249D1 (de) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Verfahren zur gewinnung der polymorphen form i von finasterid |
| EP03769508A EP1580194B1 (en) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Method of obtaining polymorphic form i of finasteride |
| US11/119,027 US7795435B2 (en) | 2002-10-31 | 2005-04-29 | Process for obtaining the polymorphic form I of finasteride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200202512A ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2002-10-31 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206065A1 true ES2206065A1 (es) | 2004-05-01 |
| ES2206065B1 ES2206065B1 (es) | 2005-08-16 |
Family
ID=32187432
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200202512A Expired - Fee Related ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2002-10-31 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| ES03769508T Expired - Lifetime ES2340995T3 (es) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03769508T Expired - Lifetime ES2340995T3 (es) | 2002-10-31 | 2003-10-29 | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7795435B2 (es) |
| EP (1) | EP1580194B1 (es) |
| AT (1) | ATE457315T1 (es) |
| AU (1) | AU2003278193A1 (es) |
| DE (1) | DE60331249D1 (es) |
| ES (2) | ES2206065B1 (es) |
| WO (1) | WO2004039828A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE602004016170D1 (de) | 2003-07-03 | 2008-10-09 | Cipla Ltd | Verfahren zur herstellung von finasterid form i |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5652365A (en) * | 1992-11-19 | 1997-07-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of finasteride |
| WO2002020553A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | NOVEL POLYMORPHIC FORM OF 17-β-(N-TER.BUTYL CARBAMOYL)-4-AZA-5-α-ANDROST-1-EN-3-ONE AND A PROCESS FOR PREPARING IT |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US478066A (en) * | 1892-06-28 | Walter moorhouse | ||
| US102422A (en) * | 1870-04-26 | Adelphia | ||
| US428366A (en) * | 1890-05-20 | Steering apparatus | ||
| US462662A (en) * | 1891-11-03 | Carbon-holder for electric-arc lamps | ||
| US228234A (en) * | 1880-06-01 | Seaming-machine | ||
| US220553A (en) * | 1879-10-14 | Improvement in planter and cultivator | ||
| US298652A (en) * | 1884-05-13 | Road-cart | ||
| US367502A (en) * | 1887-08-02 | Die for upsetting the abutting ends of rail-braces | ||
| US461930A (en) * | 1891-10-27 | T ffnty | ||
| US473225A (en) * | 1892-04-19 | hilborn | ||
| US478065A (en) * | 1892-06-28 | Folding stand or trestle | ||
| US4377584A (en) | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US4760071A (en) | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ225100A (en) | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5116983A (en) | 1988-04-18 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process intermediates |
| US5084574A (en) | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| ES2078447T3 (es) | 1990-06-15 | 1995-12-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales. |
| EP0462662A3 (en) | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| GB2338234B (en) | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
-
2002
- 2002-10-31 ES ES200202512A patent/ES2206065B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-29 AU AU2003278193A patent/AU2003278193A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-29 AT AT03769508T patent/ATE457315T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 EP EP03769508A patent/EP1580194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 DE DE60331249T patent/DE60331249D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-29 WO PCT/ES2003/000556 patent/WO2004039828A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-29 ES ES03769508T patent/ES2340995T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-29 US US11/119,027 patent/US7795435B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5652365A (en) * | 1992-11-19 | 1997-07-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of finasteride |
| WO2002020553A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | NOVEL POLYMORPHIC FORM OF 17-β-(N-TER.BUTYL CARBAMOYL)-4-AZA-5-α-ANDROST-1-EN-3-ONE AND A PROCESS FOR PREPARING IT |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KOZIOL, A.E. et al. Structural characterization of polymorphs and molecular complexes of finasteride. Journal of Molecular Structure, 1999, Vol. 474, paginas 157-166. * |
| KOZIOL, A.E. et al. Structural characterization of polymorphs and molecular complexes of finasteride. Journal of Molecular Structure, 1999, Vol. 474, páginas 157-166. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2340995T3 (es) | 2010-06-14 |
| ES2206065B1 (es) | 2005-08-16 |
| US7795435B2 (en) | 2010-09-14 |
| EP1580194B1 (en) | 2010-02-10 |
| WO2004039828A1 (es) | 2004-05-13 |
| US20050228008A1 (en) | 2005-10-13 |
| DE60331249D1 (de) | 2010-03-25 |
| EP1580194A1 (en) | 2005-09-28 |
| AU2003278193A1 (en) | 2004-05-25 |
| ATE457315T1 (de) | 2010-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2425023T3 (es) | Forma cristalina de los enantiómeros ópticos de modafinilo | |
| ES2902052T3 (es) | Nuevo derivado de isoindolina, y composición farmacéutica y aplicación del mismo | |
| ES2524826T3 (es) | Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo | |
| ES2960805T3 (es) | Compuesto químico útil como intermediario para preparar un inhibidor de catecol-o-metiltransferasa | |
| ES2326132T3 (es) | Cristalizacion y purificacion del bromuro de glicopirronio. | |
| ES2351958T3 (es) | 5-cloro-3-(4-metanosulfonilfenil)-6'-metil-[2,3'] bipiridinil en forma cristalina pura y procedimiento de síntesis. | |
| EP2438062B1 (en) | Process for the preparation of amorphous raltegravir potassium | |
| SK286488B6 (sk) | Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu | |
| ES2212912A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. | |
| JPWO2003008421A1 (ja) | アミジン誘導体の製造方法 | |
| CN102638985A (zh) | 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 | |
| RU2008127354A (ru) | Полиморфы модулятора рецептора андрогена | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| JP2003286287A (ja) | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 | |
| JP2008273956A (ja) | レボフロキサシンおよびその形態の調製 | |
| ES2259725T3 (es) | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| ES2206065B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. | |
| ES2305848T3 (es) | Base cristalina de alfuzosina. | |
| ES2356840T3 (es) | Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. | |
| ES2318520T3 (es) | Proceso mejorado para la fabricacion de mitazapina. | |
| ES2459301T3 (es) | Nuevos polimorfos de lopinavir | |
| CN103664753B (zh) | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 | |
| TWI324600B (en) | 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040501 Kind code of ref document: A1 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180808 |