CN1239958A - 大环金属配合物羧酸,其用途及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅱ)的新型大环金属配合物羧酸：其中Zo代表原子序数为58—71的金属离子当量，及R代表CHX1－CO－NH－CHY1－(CH2)f－COOH基团，其中X1和Y1各自独立地表示氢原子、直链或分支C1－C7烷基、苯基或苄基，而f表示数字0至9。其可作为中间物阶段，以合成适合作为诊断剂的级联聚合物配合物。

Description

大环金属配合物羧酸，其用途及制备方法
本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即新型大环金属配合物羧酸、其用途以及制备方法。
以下1-23页引自未公布的申请PCT/EP96/02671，作为现有技术：
在现代临床造影技术核自旋断层扫描(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)中所使用的造影剂[Magnevist(R)、Pro Hance(R)、Ulrtavist(R)和Omniscan(R)]分散在身体的整个细胞外空间(血管内空间和组织间隙)中。该分散空间包括了约20％的身体体积。
由于相对于局部分散空间存在很特殊的位置，细胞外MRI造影剂首先在临床上成功地应用于脑和脊髓疾病的诊断中。在脑和脊髓中，在正常组织中的细胞外造影剂由于血脑屏障不能离开血管内空间。在血脑屏障破裂的病理过程(如恶性肿瘤、发炎、脱髓鞘病等)中，在脑内形成对这些细胞外造影剂血管通透性增加的区域(SchmiedI等人，星状细胞神经胶质瘤中血脑屏障通透性的MRI：小分子量和大分子量造影剂的应用(MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in AstrocyticGliomas：Application of Small and Large Molecular Weight ContrastMedia)，Magn.Reson.Med.22：288，1991)。利用血管通透性异常，相对正常组织有高造影强度的组织被鉴定为病变组织。
而在脑和脊髓之外，根本不存在上述造影剂的通透性屏障(Canty等人，非离子造影剂对心肌血管外空间的首过进入。对放射造影估计通过时间和血液体积的作用(First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agentinto the Myocardial Extravascular Space.Effects on Radiographic Estimateof Transit Time and Blood Volume)，Circulation 84：2071，1991)。因此，造影剂的浓集不再依赖于血管通透性，而仅依赖于相应组织中细胞外空间的大小。使用这样的造影剂不可能将血管与其周围的间隙空间区分开来。
特别对血管造影，需要一种只分散于血管内(血管空间)的造影剂。借助于核自旋断层扫描，使用这样的滞留在血液中的造影剂使血流量充分的组织和血流量不充分的组织的划分成为了可能，从而可用于局部缺血的诊断。如果使用血管造影剂，基于其缺血性也可使梗塞组织与周围正常组织或局部缺血组织划分开。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的区分，这一点是十分重要的。
现今大多数被怀疑有心血管疾病的病人(在西方发达国家为死亡率最高的疾病)不得不接受侵入性诊断检查。在当代血管造影术中，多借助含碘造影剂的放射诊断学。这些检查有多种缺点：有受放射性照射的危险，应用困难并会造成紧张，对比于NMR造影剂所用含碘造影剂的高得多的浓度更具有这些缺点。
因而需要可标记血管空间的NMR造影剂(滞留在血液中的造影剂)。这些化合物的显著特征在于相容性好并且效能高(显著增加MRI信号强度)。
到目前为止，可使用键合于大分子或生物分子上的配合物来解决至少该问题的一部分，但其成功性仅局限在有限的程度上。
如在欧洲专利申请No.0 088 695和No.0 150 844中，所描述的配合物中的顺磁中心数目不足以取得令人满意的造影结果。
如果通过在生物大分子上重复引入配合物单元使所需金属离子数增加，则会对生物分子的亲合力和/或特异性造成不能容许的损害[J.Nucl.Med.24，1158(1983)]。
通常大分子可适于作血管造影术的造影剂。但是对老鼠静脉注射24小时后，白蛋白-GdDTPA(Radiology1987；162：205)例如在肺组织中的浓度差不多为剂量的30％。另外，在24小时中仅有20％的剂量被消除。
大分子聚赖氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开No.0 233 619)也被证明适于用作滞留在血液中的造影剂。但是由于其制造方法的局限性，该化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄实验中发现，这些大分子通过肾小球过不被改变地由肾中排泄。由于合成方法的局限性，聚赖氨酸-GdDTPA也可能含有大到当肾小球过滤时不能穿过肾毛细血管的大分子，从而存留于体内。
另外，也有基于碳水化合物如葡聚糖的大分子的造影剂的报道(欧洲专利申请公开No.0 326 226)。这类化合物的缺点在于仅能携带约5％的信号增强顺磁阳离子。
由于不具有上述聚合物的大小和分子量上的多样性，欧洲专利申请No.0 430 863中描述的聚合物向滞留在血液中的造影剂方向迈进了一步。考虑到完全消除、相容性、和/或效能方面，仍需对它们作进一步的改进。
如PCT/EP96/02671所述，已发现一类十分适于用作NMR和放射诊断试剂而不具有上述缺点的配合物，该类配合物包含含氮的具有配体的级联聚合物，至少16个原子序数为20-29、39、42、44或57-83的某种元素的离子，以及任选的无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子，而且任选地包含酰化的氨基。
上述专利申请中所述的配合级联聚合物可用通式(I)表示
A-{X-[Y-(Z-(W-Kw)z)y]x}a    (I)
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立地代表直接键联或者分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W相互独立地代表分枝数为z或w的级联伸长单元，
K代表配合剂的基团，
a代表2-12的数，
x、y、z和w相互独立地代表1-4的数，
条件是至少有两个级联伸长单元不相同，而且用
16≤a·x·y·z·w≤64限定分枝的数量。
下列结构适用于级联母核A：
氮原子，
Figure A9718033000091
Figure A9718033000092
Figure A9718033000093
Figure A9718033000094
Figure A9718033000101
其中m和n为1至10的数，p为0至10的数，U1代表Q1或E，U2代表Q2或E，其中E指基团
Figure A9718033000111
其中
o为1至6的数，
Q1代表氢原子或Q2，以及
Q2代表直接键联，
M代表C1-C10亚烷基链，其任选地插有1至3个氧原子和/或任选地用1至2个氧基取代，
Ro代表分枝或不分枝的C1-C10烷基、硝基、氨基、羧基或
其中Q2的个数等于基本分枝数a。
氮原子为最简单的级联母核，其三个键(基本分枝数a＝3)在第一“内层”(级1)被三个级联伸长单元X或Y(如果X代表一个直接键联)或Z(如果X和Y各代表一个直接键联)取代，换句话说：基本级联起始物氨A(H)a＝NH3的三个氢原子被三个级联伸长单元X或Y或Z取代。此时级联母核A中Q2的个数等于基本分枝数a。
级联伸长单元X、Y、Z和W包含-NQ1Q2基团，其中Q1指氢原子或Q2，而Q2指一个直接键联。各级联伸长单元(如X)中包含的Q2的个数等于该单元的分枝数(如在X中为x)。所有分枝数a·x·y·z·w的积表示键合于级联聚合物中的配合剂基团K的个数。本发明的聚合物分子中至少含16个，至多含64个K基团，每个基团可键合1至最多3个(对于二价离子)离子，优选为与一个上述原子序数的元素的离子键合。
最后一级，即键合有配合剂基团K的级联伸长单元W用NH基(-NQ1Q2，其中Q1指氢原子，而Q2＝直接键联)与K键合，而上一级级联伸长单元可用NHQ2基(如用酰化反应)和NQ2Q2基(如用烷基化反应)相互联接。
该级联聚合物的配合物最大为10级(即级联伸长单元X、Y和Z也可以不只是一个地存在于分子中)，但优选为2至4级，分子中至少有两个级联伸长单元是不同的。
如果
m为1至3，特别优选为1，
n为1至3，特别优选为1，
p为0至3，特别优选为1，
o为1，
M为-CH2、-CO或-CH2CO基团，并且
Ro为-CH2NU1U2、CH3或NO2基团，则上述通式所描述的级联母核为优选级联母核A。
作为更优选的级联起始物A(H)a，此处可列出如：
(在括号中，对于基本分枝数a在构建下一级时有单或双取代的情况)
三(氨乙基)胺                                          (a＝6或3)；
三(氨丙基)胺                                          (a＝6或3)；
二亚乙基三胺                                          (a＝5或3)；
三亚乙基四胺                                          (a＝6或4)；
四亚乙基五胺                                          (a＝7或5)；
1，3，5-三(氨甲基)苯                                  (a＝6或3)；
均苯三甲酸三酰胺                                      (a＝6或3)；
1，4，7-三氮杂环壬烷                                  (a＝3)；
1，4，7，10-四氮杂环十二烷                            (a＝4)；
1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷                        (a＝5)；
1，4，8，11-四氮杂环十四烷                            (a＝4)；
1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷                    (a＝6)；
1，4，7，10，13，16，19，22，25，28-十氮杂环三十烷     (a＝10)；
四(氨甲基)甲烷                                        (a＝8或4)；
1，1，1-三(氨甲基)乙烷                                (a＝6或3)；
三(氨丙基)-硝基甲烷                                   (a＝6或3)；
2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪                           (a＝6或3)；
1，3，5，7-金刚烷四羧酸酰胺                           (a＝8或4)；
3，3’，5，5’-二苯醚-四羧酸酰胺                      (a＝8或4)；
1，2-双[苯氧乙烷]-3’，3”，5’，5”-四羧酸酰胺        (a＝8或4)；
1，4，7，10，13，16，21，24-八氮杂二环[8.8.8]二十六烷  (a＝6)。
对此要指出的是，级联母核A的定义以及由此对级联母核和第一级联伸长单元的区分只有纯粹形式上的意义，因而与所需级联聚合物配合物的实际合成不相关。因此，如实施例4中使用的三(氨乙基)胺本身可被看为级联母核A(对比于通式，首先被表示为A，其中m＝n＝p＝1，U1＝E，o为1，并且U1＝U2＝Q2)，但氮原子也可被看作为级联母核(＝级联母核A)，其第一级有三个级联伸长单元
Figure A9718033000141
(对比于E的定义)。用E
Figure A9718033000142
分别确定级联伸长单元X、Y、Z和W，其中U1代表Q1或EU2代表Q2或E，其中
E指基团
Figure A9718033000152
其中
o为值为1至6的数，
Q1代表氢原子或Q2，
Q2代表直接键联，
U3代表C1-C20亚烷基链，其任选地可插有1至10个氧原子和/或1至2个-N(CO)q-R2基，1至2个亚苯基和/或1至2个亚苯氧基和/或任选地被1至2个氧基、硫基、羧基、C1-C5烷羧基、C1-C5烷氧基、羟基、C1-C5烷基取代，其中
q为值为0或1的数，并且
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地被1-2个羟基或1个羧基取代，
L代表氢原子或基团
Figure A9718033000161
V代表次甲基
Figure A9718033000162
如果同时U4为直接键联或基团M，并且U5具有U3含义的一种，或者
V代表基团
Figure A9718033000163
如果同时U4和U5相同，并且为直接键联或基团M。
优选的级联伸长单元X、Y、Z和W为上述通式所提到的，基团U3代表-CO-、-COCH2OCH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CONHC6H4-、-COCH2CH2CO-、-COCH2-CH2CH2CO-、-COCH2CH2CH2CH2CO-，
基团U4代表联接-CH2CO-的直接键联，
基团U5代表联接-(CH2)4-、-CH2CO-、-CH(COOH)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2C6H4-、CH2-C6H4OCH2CH2-的直接键联，
基团E代表基团
Figure A9718033000171
可摘入下列级联伸长单元X、Y、Z和W的例子：-CH2CH2NH-；-CH2CH2N＜；-COCH(NH-)(CH2)4NH-；-COCH(N＜)(CH2)4N＜；-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2OCH2CON(CH2CH2N＜)2；-COCH2N(CH2CH2NH-)2；-COCH2N(CH2CH2N＜)2；-COCH2NH-；-COCH2N＜；-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2CH2CON(CH2CH2N＜)2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-COCH(NH-)CH(COOH)NH-；-COCH(N＜)CH(COOH)N＜；
Figure A9718033000172
Figure A9718033000181
Figure A9718033000191
配合剂基团K用通式IA表示：
Figure A9718033000192
其中：
R1各自独立地代表氢原子或原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子当量，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3代表基团
Figure A9718033000201
R4代表直链的、分枝的、饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子、1个亚苯基、1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基、1-3个羧基、1个苯基取代，
U6代表直链的、分枝的、饱和或不饱和C1-C20亚烷基链，其任选地含有1-5个亚氨基、1-3个亚苯基、1-3个亚苯氧基、1-3个亚苯亚氨基、1-5个酰氨基、1-2个酰肼基、1-5个羰基、1-5个乙烯氧基、1个脲基、1个硫脲基、1-2个羧烷亚氨基、1-2个酯基、1-10个氧原子、1-5硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基、1-2个巯基、1-5个氧基、1-5个硫、1-3个羧基、1-5个羧烷基、1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基、1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T代表-CO-α、-NHCO-α或-NHCS-α基，并且
α代表最后一级级联单元W的末端氮原子的键合位置。
作为优选的配合剂基团K，可提及的有在上述式IA中代表U6的C1-C20，优选为C1-C12亚烷基链含基团-CH2、-CH2NHCO-、-NHCOCH2O-、-NHCOCH2OC6H4-、-N(CH2CO2H)-、-NHCOCH2C6H4-、-NHCSNHC6H4-、-CH2OC6H4-、-CH2CH2O-和/或被基团-COOH、-CH2COOH取代。可列举下列基团作为U6的例子：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-C6H4-，-C6H10-，-CH2C6H5-，-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-，-CH2NHCOCH2OCH2-，-CH2NHCOCH2C6H4-，
Figure A9718033000211
-CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-，-CH2OC6H4-N(CH2COOH)CH2-，-CH2NHCOCH2OCH2CH2O)4-C6H4-，-CH2O-C6H4-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-，
可指出下列基团作为R4的例子：-CH3，-C6H5，-CH2-COOH，-CH2-C6H5，-CH2-O-(CH2CH2-O-)6CH3，-CH2-OH
如果想把本发明的药剂用于NMR诊断中，配合物盐中心离子必须为顺磁性的。特别是原子序数为21-29、42、44和58-70元素的二价或三价离子。例如，适用的离子有铬(III)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)和钇(III)离子。由于具有非常强的磁矩，特别优选为钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)、锰(II)和铁(III)离子。
如果想把本发明的药剂用于放射诊断中，中心离子则需由较高原子序数的元素衍生，以便能充分吸收x-射线。为此已发现含有原子序数为21-29、39、42、44、57-83的元素的中心离子的生理相容性配合物盐的诊断试剂为适用；例如镧(III)离子以及上面提到的镧系元素离子。
所述级联聚合物的配合物至少含有16个上述原子序数元素的离子。
残余酸性氢原子，即未被中心离子取代的氢原子，任选地可用无机和/或有机碱、氨基酸、或氨基酸酰胺的阳离子取代。
适用的无机阳离子有，如锂离子、钾离子、钙离子、镁离子，特别是钠离子。适用的有机碱阳离子有一级、二级、或三级胺，如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、还原葡糖胺、N，N-二甲基还原葡糖胺，特别是N-甲基还原葡糖胺的阳离子。适用的氨基酸的阳离子有，例如赖氨酸、精氨酸、和鸟氨酸，以及其他酸性或中性氨基酸的酰胺的阳离子。
分子量为10,000-80,000D、优选为15,000-40,000D的化合物表现出上述所期望的性质。它们含有大数目的、其用途所需的、以稳定形式键合于配合物的金属离子。
它们在高血管通透性的区域如肿瘤中积聚，使得对组织灌注成为可能，而且用它们有可能确定组织中的血液体积，选择性缩小舒张时间或血液密度，图示出血管的通透性。而这些生理学数据通过使用细胞外造影剂如Gd-DTPA[Magnevist(R)]却不能得到。以此它们也可执行现代造影技术核自旋断层扫描和电子计算机断层扫描的功能：恶性肿瘤的更特征的诊断，在使用抑杀细胞、消炎或血管扩张治疗时的早期治疗监视，下灌注区(如在心肌层中)的早期识别，血管疾病的血管造影术，以及(非菌性或感染性)炎症的早期识别和诊断。
上述级联聚合物的配合物也非常适用于(组织间隙或静脉给药)淋巴系造影。
与细胞外造影剂如Gd-DTPA[Magnevist(R)]相比，必须着重提到的另一优点是作为核自旋断层扫描造影剂有更高的效能(更强的驰豫)；这确使诊断所需剂量大大下降。同时，所述造影剂可配成血液中的等渗溶液，从而降低了身体的渗透压，这反映出该物质在这方面有降低的毒性(更高的毒性阀值)。更小的剂量和更高的毒性阀值在现代造影技术中使得造影剂的可靠性明显增加。
对比于基于碳水化合物如葡聚糖的大分子造影剂(欧洲专利申请公开No.0 326 226)，如上所述它们通常仅能携带约5％的增强信号的顺磁阳离子，而上述聚合物的配合物通常可携带约20％的顺磁阳离子。因此，每摩尔上述大分子可产生更强的信号增强，同时相对于基于碳水化合物的大分子造影剂也使得核自旋断层扫描所需的剂量明显减少。
上述聚合物的配合物足够大，以致于只是缓慢地离开血管空间，但同时又是足够小使得可通过尺寸在300—800的肾毛细血管。
与其他现有技术提到的聚合物相比，上述级联聚合物配合物的特征在于有改善的排泄性能，更高的效能，更好的稳定性，和/或更好的相容性。
为制备该大环级联聚合物的配合物，按通式(I’)的化合物
A-(X-[Y-(Z-〈W-βw〉z)y]x}a    (I’)
其中
A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，
X和Y相互独立地代表直接键联或者分枝数为x或y的级联伸长单元，
Z和W相互独立地代表分枝数为z和w的级联伸长单元，
a代表2至12的数，
x、y、z和w相互独立地代表1-4的数，并且
β代表最后一级级联伸长单元W的端NH基的键联位置，
条件是至少有两个级联伸长单元不相同并且分枝数的积要保证
16≤a·x·y·z·w≤64与通式为I′A的配合物或配合剂K’反应
                                 (1’A)
其中
R1′相互独立地代表氢原子，原子序数为20-29、39、42-44或57-83的元素的金属离子或酸保护基，
R2代表氢原子、甲基或乙基，任选地用1-2个羟基或1个羧基取代，
R3′代表基团
Figure A9718033000251
R4代表直链的、分枝的、饱和或不饱和C1-C30烷基链，其任选地插有1-10个氧原子、1个亚苯基、1个亚苯氧基和/或任选地被1-5个羟基、1-3个羧基、1个苯基取代，
U6代表直链的、分枝的、饱和或不饱和C1-C20亚烷基，其任选地含1-5个亚氨基、1-3个亚苯基、1-3个亚苯氧基、1-3个亚苯亚氨基、1-5个酰氨基、1-2个酰肼基、1-5个羰基、1-5个乙烯氧基、1个脲基、1个硫脲基、1-2个羧烷亚氨基、1-2个酯基、1-10个氧原子、1-5个硫原子和/或1-5个氮原子和/或任选地被1-5个羟基、1-2个巯基、1-5个氧基、1-5个硫、1-3个羧基、1-5个羧烷基、1-5个酯基和/或1-3个氨基取代，其中任选含有的亚苯基可被1-2个羧基、1-2个磺基或1-2个羟基取代，
T’代表一个-C*O、-COOH、-N＝C＝O-或-N＝C＝S-基，而且
C*O代表活化的羧基，
前题条件是--如果K’代表一个配合物--至少两个(二价离子的情况)或三个(三价金属的情况)取代基R1代表一个上述元素的金属离子，并且任选地其他羧基以其无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺盐的形式存在，脱去任选存在的保护基，所得的级联聚合物--如果K’代表一个配合剂--以现有技术已知的方法与原子序数为20-29、39、42、44或57-83的元素的至少一种金属氧化物或金属盐反应，接着将所得的级联聚合物的配合物中的酸性氢任选地全部或部分用无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子取代，然后在金属配合之前或之后任选地将仍存在的自由端氨基酰化。
与式I’A的配合剂(其中R1’＝叔丁基)的反应是显而易见的。
式I’A的配合物和配合剂的制备是根据或类似于在实验部分中所述的指导或根据在文献中已知的方法进行(见例如欧洲专利申请No.0512661、0430863、0255471和0565930)。
因此，为进行通式为I’A的化合物的制备，如其中用T”基作为官能团T’的前体，它可指可用上述方法在不影响酸保护基R1’的情况下转化成游离酸官能基的经保护的酸官能基，或指可按文献已知的方法[Th，W.Green，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第2版，John Wiley&Sons(1991)，第309-385页]脱除保护基接着可转变成异氰酸酯或异硫氰酸酯[有机化学的方法(Methoden der Org.Chemie)(Houben-Weyl)，E4，第742-749、837-843页，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York(1983)]的经保护的氨基。这些化合物可按照或类似于实验部分所描述的方法用适当的α-卤代酰胺单烷基化环烯(cyclene)来制备[在非质子溶剂如氯仿中]。
对于偶合反应中的进一步详情、起始物、所要金属离子的导入、药剂的产生和施用等，请参阅WO96/01655，特别是22至33页。
本发明涉及式II的新型大环金属配合物羧酸：
Figure A9718033000271
其中
Zo代表原子序数为58-71的金属离子当量，及
R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基团，其中X1和Y1各自独立地表示氢原子、直链或分支C1-C7烷基、苯基或苄基，而f指数字0至9，
其可作为中间产物，用于合成PCT/EP96/02671和PCT/EP95/02577的式I级联聚合物配合物。
为基团X1或Y1的例子可为甲基、乙基、丙基、丁基或氢、甲基、异丙基、苯基和苄基。甲基或氢是优选的。
指示f优选代表数字0、1或2。
在上述的镧系化物中，钆、镝和镱是优选的。
式II的新型大环金属配合物羧酸向所要级联聚合物配合物的转化是类似于文献中已知的方法进行，例如B.Belleau，G.Malek，J.Amer.Chem.Soc.90，1651(1968)。由此得到的产物与不使用根据本发明的式II金属配合物羧酸合成的级联聚合物配合物相比具有更低的副产物分布。根据本发明的式II化合物的合成是如下进行的：使式III的化合物
Figure A9718033000281
其中
R’具R的意义，其中内含的羧基视情况以保护形式存在，及
Z1代表氢原子或羧基保护基，在视情况存在的羧基保护基裂解后，以本领域中已知的方式与原子序数为58-71元素的金属氧化物或金属盐反应。
所要金属离子的导入是以例如在专利EP71564、EP130934和DE—3401052中公开的方法进行，其中使原子序数为58-71的元素的金属氧化物或金属盐(例如硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、氯化物或硫酸盐)溶于或悬浮于水和/或低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)中，然后与等量的式III配合剂的溶液或悬浮液反应。
若Z1代表酸保护基时，例如直链或分枝C1-C6烷基、芳基和芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、双(对硝基苯基)甲基以及三烷基甲硅烷基是合适的。叔丁基是优选的。
保护基的裂解根据本领域技术人员已知的方法进行，例如通过水解、氢解、酯与碱在醇水溶液中在0℃至50℃的温度下进行碱性皂化、与矿物酸的酸性皂化或在例如叔丁基酯的例中借助三氟乙酸。[有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，纽约，1991]。
式III的化合物可由式IV的α—卤羧酸酯或α—卤酸
Hal-CH2-CO2Z1    (IV)
其中
Z1具有上述的意义，而Hal代表氯、溴或碘，
与式V的化合物反应获得
其中
R5代表氢原子、或酸保护基，及
X1、Y1和f具有上述的意义。
若Z1和R5都代表酸保护基时，后者可具有不同的意义，使Z1(例如苄基)可视情况在R5保护基(例如叔丁基)的存在下选择性地裂解(例如由水解)。
若Z1代表酸保护基时，反应优选地在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇以及上述溶剂与水的混合液中进行。
当卤羧酸作为离析物时，优选在水中进行反应。
作为酸捕捉剂，可使用有机碱如吡啶、三乙基胺或二异丙基乙基胺或无机碱如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧钙或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸锂。烷基化反应在0-100℃的温度下、但优选在20-80℃下进行。
式V的化合物由环烯(式VI)
Figure A9718033000301
与式VII的化合物反应获得
Figure A9718033000302
其中
X1、Y1、R5和f具有上述的意义，而Nu代表核接合物(Nucleofuge)。作为核接合物，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根可以提及。
反应是在溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者是在水中，在0℃至100℃的温度下、但优选在20°-60°下进行。在需要时，可以加入有机或无机碱，例如三乙基胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
式VII的化合物是由式VIII的化合物
其中
Nu和X1具有上述的意义，
与式IX的化合物反应获得
其中
Y1、f和R5具有上述的意义。
反应是根据本领域技术人员已知的肽化学方法进行。因此，例如衍生物如酸氯化物、酸溴化物或活性酯(例如NHS—酯)可例如由式VIII的酸制备，其中该衍生物是与氨基酸(视情况末端经保护)缩合。
式VIII的化合物以及其酸氯化物和酸溴化物是商业可得的。式IX的化合物亦可以游离氨基酸或保护形式由商业获得。
作为替代，式III的化合物可由式X的化合物
其中：Z1具上述的意义，与式VII的化合物反应获得，在视情况存在的酸保护基裂解后。
反应是在溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或低级醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及后者与水的混合液中进行；但反应亦可在纯水中进行。反应通常在20℃-100℃的温度下完成。
作为酸捕捉剂，可使用有机或无机碱，例如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠。金属氢化物如氢化钠和氢化钙亦可使用，但仅在非质子溶剂的例中。
添加催化量的碘化物已证实是有利的，例如碘化钠、碘化钾、碘化锂或四丁基碘化铵。
根据本发明的式II金属配合物的纯化是由例如在硅胶或RP-18上层析进行。
大多数根据本发明的式II金属配合物可自醇如甲醇、乙醇或异丙醇或者自其与水的混合液中结晶。
其亦证实有利的是将根据本发明的金属配合物溶于醇或醇与水的混合液然后逐滴添加丙酮将其沉淀。
根据本发明的金属配合物羧酸的干燥有利地在真空中在20-200℃、优选50°-130℃的温度下进行约6小时至3天。
因此得到的式II金属配合物羧酸可贮于无水分的环境中，并可直接导入偶合反应。
总之，可能地以根据本发明的式II金属配合物羧酸制造可得的重要中间产物，该中间产物可用于合成仅有小部分副产物的级联聚合物配合物。
如PCT/EP96/02671所述，以下的实施例1至3用于解释通过偶合大环配位体来合成聚合物配合物。实施例1a)双[2—(苄氧基羰基氨基)乙基]胺
将5.15g(500mmol)二亚乙基三胺和139ml(1mol)三乙基胺溶于二氯甲烷中，在-20℃下与161g氰基甲酸苄酯(Fluka)在二氯甲烷中混合，然后在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发浓缩是在排除期间进行，残留物在乙醚中提取，有机层以碳酸钠溶液清洗，并以硫酸钠干燥。滤液与己烷混合，过滤沉淀物并干燥。
产量：163.4g(88％理论值)
元素分析：
理论值：C 64.67    H 6.78    N 11.31
实验值：C 64.58    H 6.83    N 11.28b)N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺
将13.27g(50mmol)三甲磺酸三氯化物(Aldrich)和34.7ml(250mmol)三乙基胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，在0℃下与65.0g(175mmol)在实施例1a)中所述的胺混合，然后在室温下搅拌过夜。溶液由蒸发在真空中浓缩，残留物在硅胶上以乙酸乙酯层析。
产量：39.4g(62％理论值)
元素分析：
理论值：C 65.24    H 5.95    N 9.92
实验值：C 65.54    H 5.95    N 9.87c)Nα，Nε—双(N，N’—二苄氧基羰基赖氨酰基)赖氨酸，经保护的“三赖氨酸”
将3.6g(20mmol)赖氨酸盐酸盐和6.95ml(50mmol)三乙基胺溶于DMF中，与26.8g(50mmol)Nα，Nε—二苄氧基羰基赖氨酸对硝基苯基酯(Bachem)混合，然后在室温下搅拌2天。反应完成后，其由蒸发在真空中浓缩，残留物在乙酸乙酯中提取并与稀盐酸振荡。有机层以硫酸钠干燥，溶剂由蒸发浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醇以—步骤梯度层析。
产量：10.7g(57％理论值)
元素分析：
理论值：C 63.95    H 6.65    N 9.95
实验值：C 63.63    H 6.69    N 8.93d)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的经完全保护的苄氧基羰基-24体-多胺
将1.27g(1mmol)在实施例1b)中所述的六苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。60分钟后，初期沉淀以乙醚完成，产生的六胺氢溴酸盐以乙醚清洗，在真空中干燥，并用于下述的其后反应，而无进一步纯化。
产量：0.95g(定量性)
将7.0g(7.5mmol)在实施例1c)中所述的经保护的“三赖氨酸”、1.2g(7.5mmol)1-羟基苯并三唑和2.4g(7.5mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU：Peboc有限公司，英国)溶于DMF中，并搅拌5分钟。此溶液然后与5.16ml(30mmol)N-乙基二异丙基胺以及0.95g(1mmol)上述的六胺氢溴酸盐混合，然后在室温下搅拌过夜。反应完成后，其由蒸发在真空中浓缩，残留物在硅胶上以乙酸乙酯/乙醇(2∶1)层析。
产量：4.55g(76％理论值)
元素分析：
理论值：C 64.35    H 6.71    N 10.52
实验值：C 64.08    H 6.57    N 10.29e)N-(2-溴丙酰基)甘氨酸苄基酯
将55.9g(326.1mmol)2-溴丙酸氯化物在0℃下逐滴加入至100g(296.4mmol)甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐和33.0g(326.1mmol)三乙基胺的400ml二氯甲烷溶液中。温度不允许超过5℃。添加完成后，其在0℃下搅拌1小时，然后在室温下2小时。加入500ml冰水，水层以10％盐酸水溶液定在pH2。分离有机层，以300ml 5％苏打水溶液和400ml水分别清洗1次。有机层在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自二异丙基醚重结晶。
产量：68.51g(75％理论值)无色、结晶粉末
熔点：69-70℃
元素分析：
理论值：C 48.02    H 4.70    N4.67    Br26.62
实验值：C 47.91    H 4.82    N4.51    Br26.47f)1-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
将50g(162.2mmol)实施例1e)的标题化合物加入至溶于600ml氯仿的55.8g(324.4mmol)1，4，7，10—四氮杂环十二烷，然后在室温下搅拌过夜。加入500ml水，分离有机层，以400ml水分别清洗2次。有机层在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂：氯仿/甲醇/25％氨水＝10∶5∶1)。
产量：40.0[63％相对于所用1e)的理论值]淡黄粘性油。
元素分析：
理论值：C 61.36    H 8.50    N 17.89
实验值：C 61.54    H 8.68    N 17.68g)10-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
将33g(169mmol)溴乙酸叔丁基酯加入至20g(51.08mmol)实施例1f)的标题化合物和17.91g(169mmol)碳酸钠的300ml乙腈溶液，然后在60℃下搅拌24小时。其冷却至0℃，过滤除去盐，滤液经蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇：15∶1)。含产物的部分由蒸发浓缩，残留物自二异丙基醚重结晶。
产量：34.62g(81％理论值)无色、结晶粉末
熔点：116—117℃
元素分析
理论值：C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na2.74 Br 9.56
实验值：C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na2.60 Br 9.37h)10-(4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基)-1，4，7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
将30g(35.85mmol)实施例1g)的标题化合物溶于500ml异丙醇中，然后加入3g钯催化剂(10％ Pd/c)。其在室温下氢化过夜。过滤除去催化剂，滤液在真空中蒸发至干，然后用丙酮重结晶。
产量：22.75g(85％理论值)无色、结晶粉末
熔点：225℃(分解)
元素分析：
理论值：C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71
实验值：C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58i)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺*)的24体N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺
将6.0g(1mmol)在实施例1d)中所述的多苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成，产生的24胺氢溴酸盐以乙醚清洗，并在真空中干燥。
将35.84g(48mmol)在以上实施例1h)中所述的酸溶于DMF中，与7.35g(48mmol)1—羟基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc有限公司，英国)以及49.3ml(288mmol)N—乙基二异丙基胺混合，然后在室温下搅拌20分钟。之后，该溶液混以(1mmol)上述的24—胺氢溴酸盐，且在室温下搅拌4天。溶液由蒸发在真空中浓缩，剩余的油在冰浴中冷却并与三氟乙酸混合，在室温下搅拌过夜，然后以乙醚沉淀。沉淀物在真空中干燥，在水中提取，定在pH7，用YM3Amicon—超过滤膜除去低分子部分，保留液最后用膜过滤并冷冻干燥。
产量：13.5g(83％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：6.2％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 45.82 H 6.09    N 15.07 Na 10.79
实验值：C 45.56 H 6.15    N 14.80 Na 10.52*)DO3A＝1，4，7—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷k)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺的24体Gd配合物
8.13g(0.5mmol)在以上实施例1i)中所述的配合剂酸在水中以稀盐酸定在pH3，与2.17g(6mmol)Gd2O3混合，在80℃下搅拌30分钟，在冷却后定在pH7，然后以YM3 AMICON超过滤膜去盐。保留液最后经膜过滤并冷冻干燥。
产量：8.89g(92.1％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：9.6％
Gd测定(AAS)：19.6％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 40.26 H 5.35    N 13.24 Gd 21.62
实验值：C 39.98 H 5.51    N 13.42 Gd 21.37实施例2a)2—溴丙酰基—β—丙氨酸苄基酯
将53.65g(313mmol)2—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至100g(285mmol)β—丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐和31.67g(313mmol)三乙基胺的400ml二氯甲烷溶液中。温度不允许超过5℃。添加完成后，其在0℃下搅拌1小时，然后在室温下2小时。加入500ml冰水，水层以10％盐酸水溶液定在pH2。分离有机层，以300ml 5％盐酸水溶液、300ml 5％苏打水溶液和400ml水分别清洗1次。有机层在硫酸镁上干燥并在真空中蒸发至干。残留物自二异丙基醚重结晶。
产量：71.36g(78％理论值)无色、结晶粉末
元素分析：
理论值：C 48.46 H 7.5l    N 4.35    Br 24.80
实验值：C 48.29 H 7.65    N 4.25    Br 24.61b)1—[5—(苄氧基羰基)—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基]—1，4，7，l0—四氮杂环十二烷
将50g(155.2mmol)实施例2a)的标题化合物加入至溶于600ml氯仿的53.32g(310mmol)1，4，7，l0—四氮杂环十二烷中，然后在室温下搅拌过液。加入500ml水，分离有机层，然后以400ml水分别清洗2次。有机层在硫酸镁中干燥，并在真空中蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂：氯仿/甲醇/25％氨水：10/5/1)。
产量：38.39g[61％相对于所有2a)的理论值]淡黄色粘性油。
元素分析：
理论值：C 62.20    H 8.70    N 17.27
实验值：C 62.05    H 8.81    N 17.15c)10—[5—(苄氧基羰基)—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基]—1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
将31.8g(163mmol)溴乙酸叔丁基酯加入至20g(49.32mmol)实施例2b)的标题化合物和17.28g(163mmol)碳酸钠的300ml乙腈溶液中，然后在60℃下搅拌24小时。其冷却至0℃，过滤除去盐，滤液经蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇＝10/1)。含产物的部分由蒸液浓缩，残留物自二异丙基醚重结晶。
产量：31.89g(76％理论值)无色、结晶粉末
元素分析：
理论值：C 55.05 H 7.70    N 8.23    Na2.69  Br 9.40
实验值：C 55.17 H 7.85    N 8.10    Na 2.51 Br 9.30d)10—[5—(羧基)—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基]—1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(溴化钠配合物)
将30g(35.26mmol)实施例2c)的标题化合物溶于500ml异丙醇中，然后加入3g钯催化剂(10％ Pd/C)。其在室温下氢化过夜。过滤除去催化剂，滤液在真空中蒸发至干，然后用丙酮重结晶。
产量：24.41g(91％理论值)无色、结晶粉末
元素分析：
理论值：C 50.52 H 7.82    N 9.21    Na 3.01 Br 10.52
实验值：C 50.41 H 7.95    N 9.10    Na 2.91 Br 10.37e)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的24体N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮杂庚酰基)级联多酰胺
将6.0g(1mmol)在实施例1d)中所述的多苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成，所产生的24胺氢溴酸盐以乙醚清洗，然后在真空中干燥。
将36.52g(48mmol)在以上实施例2d)中所述的酸溶于DMF中，与7.35g(48mmol)1—羟基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc有限公司，英国)以及49.3ml(288mmol)N—乙基二异丙基胺混合，并在室温下搅拌20分钟。此溶液然后与(1mmol)上述的24胺氢溴酸盐混合并在室温下搅拌4天。溶液由蒸发在真空中浓缩，剩余的油在冰浴中冷却并与三氟乙酸混合，在室温下搅拌过夜，然后以乙醚沉淀。沉淀物在真空中干燥，在水中提取，定在pH7；用YM3 Amicon超过滤膜除去低分子部分，保留液最后经膜过滤并冷冻干燥。
产量：14.4g(85％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：8.7％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 46.82 H 5.98    N 14.79 Na 10.59
实验值：C 47.04 H 6.23    N 14.96 Na 10.26f)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮杂庚酰基)级联多酰胺的24体Gd配合物
8.5g(0.5mmol)在以上实施例2e)中所述的配合剂酸在水中以稀盐酸定在pH3，与2.17g(6mmol)Gd2O3混合，在80℃下搅拌30分钟，在冷却后定在pH7，然后以YM3 AMICON超过滤膜去盐。保留液最后经膜过滤并冷冻干燥。
产量：8.50g(88％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：7.9％
Gd测定(AAS)：19.4％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 41.12 H 5.52    N 12.99 Gd 21.21
实验值：C 40.86 H 5.34    N 13.25 Gd 20.95实施例3a)N，N’—双(苄氧基羰基)—3—[羧基甲氧基乙酰基]—3—氮杂戊烷—1，5—二胺
将37.14g(100mmol)在实施例1a)中所述的双(苄氧基羰基氨基乙基)胺溶于DMF中，在冰浴中与17.4g(150mmol)二乙醇酸酐(Janssen Chimica)和21ml(150mmol)三乙基胺混合，然后在室温下搅拌过夜。溶液由蒸发在真空中浓缩，残留物在乙酸乙酯中提取并与稀盐酸振荡。有机层以硫酸钠干燥，并在过滤干燥剂后，通过添加己烷结晶。
产量：41.4g(85％理论值)
元素分析：
理论值：C 59.13 H 6.00    N 8.62
实验值：C 58.99 H 5.93    N 8.70b)N，N’，N”，N”’—四—{8—(苄氧基羰基氨基)—6—[2—(苄氧基羰基氨基)—乙基]—5—氧—3—氧杂辛酰基}环烯
345mg(2mmol)1，4，7，10—四氮杂环十二烷(环烯；Fluka)以甲苯共沸蒸馏地干燥。将4.88g(10mmol)N，N’—双(苄氧基羰基)—3—[羧基甲氧基乙酰基]—3—氮杂戊烷—1，5—二胺[实施例3a)]在四氢呋喃(THF)以及2.47g(10mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氢喹啉(EEDQ；Fluka)的溶液在室温下加入至环烯在甲苯的冷却溶液中，然后搅拌过夜。反应完成后，产物由添加己烷沉淀，自溶剂中倾析，再1次自THF/己烷和然后自THF/甲苯中再沉淀。在真空中干燥后，得到2.78g(68％理论值)淡黄色固体。
元素分析：
理论值：C 60.93 H 6.29    N 10.93
实验值：C 60.68 H 6.40    N 10.97c)基于与NαNε—双(赖氨酰基)赖氨酸(“三赖氨酸”)缩合并得自于N，N’，N”，N”’—四—{8-(苄氧基羰基氨基)—6—[2—(苄氧基羰基氨基)乙基]—5—氧—3—氧杂辛酰基}环烯的32胺的经完全保护的苄氧基羰基—32—多酰胺
将2.05g(1mmol)在实施例3b)中所述的八苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。90分钟后，初期沉淀以乙醚完成，产生的八胺氢溴酸盐以乙醚清洗，在真空中干燥，并用于下述的其后反应，而无进一步纯化。
产量：1.6g(定量性)
将9.4g(10mmol)在实施例1c)中所述的经保护的“三赖氨酸”、1.5g(10mmol)1—羟基苯并三唑和3.2g(10mmol)2—(1H—苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基四氟硼酸脲(TBTU；Peboc有限公司，英国)溶于DMF中，然后搅拌15分钟。此溶液然后与5.16ml(30mmol)N—乙基二异丙基胺和1.6g(1mmol)上述的八胺氢溴酸盐混合，然后在室温下搅拌过夜。反应完成后，其由蒸发在真空中浓缩，残留物在硅胶上以二氯甲烷/甲醇(10∶1)层析。
产量：6.0g(72％理论值)
元素分析：
理论值：C 63.32 H 6.76    N 10.74
实验值：C 62.98 H 6.91    N 10.43d)基于在以上实施例3c)中所述的32体胺的32体N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺
将8.35g(1mmol)在实施例3c)中所述的32体苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成；产生的32胺氢溴酸盐以乙醚清洗，并在真空中干燥。
将47.8g(64mmol)在实施例1h)中所述的酸溶于DMF中，与9.8g(64mmol)1—羟基苯并三唑、20.5g(64mmol)TBTU(Peboc有限公司，英国)以及65.7ml(384mmol)N—乙基二异丙基胺混合，并在室温下搅拌20分钟。此溶液然后与(1mmol)上述的32胺氢溴酸盐混合，并在室温下搅拌4天。溶液由蒸发在真空中浓缩，剩下的油在冰浴中冷却及与三氟乙酸混合，在室温下搅拌过夜，然后以乙醚沉淀。沉淀在真空中干燥，在水中提取，定在pH7，用YM3 Amicon超过滤膜除去低分子部分，保留液最后经膜过滤并冷冻干燥。
产量：17.2g(76.4％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：7.6％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 45.73 H 6.12    N 15.08    Na 10.61
实验值：C 45.89 H 6.30    N 14.84    Na 10.31e)基于在实施例3c)中所述的32体胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺的32体Gd配合物
10.4g(0.5mmol)在以上实施例3d)中所述的配合剂酸在水中用稀盐酸定在pH3，与2.89g(8mmol)Gd2O3混合，在80℃下搅拌30分钟，在冷却后定在pH7，然后以YM3 AMICON超过滤膜去盐。保留液最后经膜过滤并冷冻干燥。
产量：12.1g(91.1％理论值)
H2O含量(Karl-Fischer)：11.0％
Gd测定(AAS)：18.6％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 40.26 H 5.39    N 13.28    Gd 21.03
实验值：C 40.10 H 5.21    N 13.04    Gd 21.03
镱配合物是类似地以Yb2(CO3)3获得：
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 39.42 H 5.28    N 13.00    Yb 22.94
实验值：C 39.29 H 5.40    N 12.81    Yb 22.65
以下实施例4至14用以解释本发明的目的。实施例4a)10—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将77g(103.1mmol)在实施例1h的标题化合物溶于500ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌3小时。其经蒸发至干，残留物在300ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脱。含产物的部分经合并及蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：44.04g(84％理论值)无色、易湿的固体
水含量：6.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 47.99 H 6.99    N 14.73
实验值：C 47.83 H 7.12    N 14.55b)10—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
将15.27g(42.06mmol)氧化钆加入至溶于400ml水的40g(84.12mmol)实施例4a的标题化合物中，然后在90℃下加热3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物由90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气滤出，以乙醇、然后以丙醇和最后以乙醚清洗1次，然后在130℃下在真空炉中干燥(24小时)。
产量：50.53g(93％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 36.24 H 4.80    N 11.2    Gd24.97
实验值：C 36.35 H 4.95    N 10.98   Gd24.80实施例510—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的镝配合物
将7.84g(21.03mmol)氧化镝加入至溶于200ml水的20g(42.06mmol)实施例4a的标题化合物中，然后加热至90℃3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物用90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇，然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，然后在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：24.98g(91％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.7％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 35.94 H 4.76 N 25.59 Dy25.59
实验值：C 35.85 H 4.91 N 10.90 Dy25.42实施例610—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的镱配合物
将8.29g(21.03mmol)氧化镱加入至溶于200ml水的20g(42.06mmol)实施例4a的标题化合物中，然后加热至90℃3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物用90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：21.79g(78％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.8％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 35.35 H 4.68    N 10.85 Yb 26.81
实验值：C 35.25 H 4.79    N 10.68 Yb 26.61实施例7a)N—(2—溴丁酰基)甘氨酸苄基酯
将65.96g(355.7mmol)α—溴丁酰氯在0℃下逐滴加入至100g(296.4mmol)甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐和89.98g(889.2mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0℃—5℃之间。加入1000ml 5％盐酸水溶液，分离有机层。有机层以500ml 5％盐酸水溶液再萃取1次，在硫酸镁上干燥，然后在真空中蒸发至干。残留物自二异丙基醚重结晶。
产量：75.43g(81％理论值)无色、结晶粉末
元素分析：
理论值：C 49.70    H 5.13    N 4.46    Br 25.43
实验值：C 49.51   H 5.27    N 4.31    Br 25.28b)10—[4—(苄氧基羰基)—1—乙基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯
将500ml乙腈加入至50g(159.14mmol)实施例7a的标题化合物、36.98g(79.6mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、44g(318.4mmol)碳酸钾和1g(60mmol)碘化钾中，然后加热回流12小时。过滤除去盐，滤液在真空中蒸发至干。残留物溶于800ml二氯甲烷中，然后以300ml 5％碳酸钠水溶液分别萃取2次。有机层在硫酸镁上干燥，并由蒸发浓缩。在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)后，得到无色泡沫的19.11g标题化合物(32.1％理论值)。
元素分析：
理论值：C 62.63 H 8.76    N 9.36
实验值：C 62.51 H 8.91    N 9.18c)10—[4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯
将19g(25.40mmol)实施例7b的标题化合物溶于300ml异丙酮中，然后加入2g钯催化剂(10％Pd/C)。其在室温下氢化过液。过滤除去催化剂，滤液经蒸发至干。
产量：16.54g(99％理论值)粘性油
元素分析：
理论值：C 58.43 H 9.04 N 10.65
实验值：C 58.65 H 9.27 N 10.47d)10—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮杂丁基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将16g(24.32mmol)实施例7c的标题化合物溶于100ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌3小时。其经蒸发至干，残留物在50ml水中提取，溶液加入至填充用Reillex425 PVP的管柱中。其以水洗脱。含产物的部分合并，然后蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：10.10g(79％理论值)无色、易湿固体
水含量：6.9％
元素分析(相对无水物质)：
理论值：C 49.07 H 7.21 N 14.31
实验值：C 49.38 H 7.39 N 14.15e)10—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮杂丁基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
将3.33g(9.19mmol)氧化钆加入至溶于70ml水的9g(18.38mmol)实施例7d的标题化合物中，然后加热至90℃3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：11.44g(94％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.8％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43
实验值：C 37.15 H 5.21 N 10.65 Gd 24.25实施例810—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮杂丁基)—1，4，7，10—四氮杂环十二环—1，4，7—三乙酸镝配合物
将3.81g(10.21mmol)氧化镝加入至溶于80ml水的10g(20.43mmol)实施例7d的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：12.04g(91％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.7％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 37.01 H 4.97 N 10.79 Dy 25.04
实验值：C 36.85 H 5.13 N 10.61 Dy 24.87实施例9a)N—[2—溴—2—苯基乙酰基]甘氨酸叔丁基酯
将72.69g(311.3mmol)α—溴苯基乙酰氯在0C下逐滴加入至50g(296.5mmol)甘氨酸叔丁基酯盐酸盐和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0C—5℃间。加入1000ml 5％盐酸水溶液，及分离有机层。有机层以500ml 5％盐酸水溶液萃取1次，在硫酸镁上干燥，然后在真空中蒸发至干。残留物自二异丙基醚/正己烷重结晶。
产量：78.8g(81％理论值)
元素分析：
理论值：C 51.23 H 5.53 N 4.27 Br 24.35
实验值：C 51.15 H 5.66 N 4.11 Br 24.18b)1—[4—(叔丁氧基羰基)—氧—1—苯基—3—氮杂丁基]—4，7，10—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷
将500ml乙腈加入至50g(159.14mmol)实施例9a标题化合物、53.12g(114.3mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、63.15g(457.0mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾中，然后加热回流12小时。过滤除去盐，滤液在真空中蒸发至干。残留物溶于1000ml二氯甲烷中，然后以400ml 5％碳酸钠水溶液分别萃取2次。合并的有机层在硫酸镁上干燥，并由蒸发浓缩。在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)后，得到无色泡沫的27g标题化合物(31％理论值)。
元素分析：
理论值：C 63.05 H 8.86 N 9.19
实验值：C 62.91 H 8.98 N 9.02c)1—(4—羧基—2—氧—1—苯基—3—氮杂丁基)—4，7，10—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷
将26g(34.12mmol)实施例9b的标题化合物溶于300ml三氟乙酸中，然后在室温下搅3小时。其经蒸发至干，残留物在80ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脱。含产物的部分合并，然后蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：16.22g(81％理论值)无色、易湿固体
水含量：8.4％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 53.62 H 6.56 N 13.03
实验值：C 53.48 H 6.71 N 12.87d)1—(4—羧基—2—氧—1—苯基—3—氮杂丁基)—4，7，10—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷的钆配合物
将5.06g(13.95mmol)氧化钆加入至溶于200ml水的15g(27.90mmol)实施例9c的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：18.27g(92％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.8％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 41.47 H 4.66 N 10.12 Gd 22.73
实验值：C 41.40 H 4.80 N 9.95  Gd 22.51实施例10a)N—(2-溴丙酰基)—β—丙氨酸
将72.69g(311.3mmol)α—溴苯基乙酰氯在0C下逐滴加入至40g(448.98mmol)β—丙氨酸和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0C—5℃间。加入1000ml 5％盐酸水溶液，分离有机层。有机层以500ml 5％盐酸水溶液再萃取1次，在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自丙酮/二异丙基醚重结晶。
产量：62.37g(62％理论值)
元素分析：
理论值：C 32.16 H 4.50 N 6.25 Br 35.66
实验值：C 32.02 H 4.65 N 6.13 Br 35.74b)10—(5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将46.38g(133.9mmol)1，4，7—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A)、129.54g(937.3mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾加入至溶于300ml乙腈/200ml水的60g(267.80mmol)实施例10a的标题化合物中。其加热回流12小时。其在真空中蒸发至干，残留物在500ml甲醇中提取，然后过滤除去盐。滤液经蒸发至干，残留物在300ml水中提取，并以5N盐酸定在pH1。然后纯化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脱。含产物的部分在真空中蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：19.19g(27％理论值)无色固体
水含量：7.8％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 49.07 H 7.21 N 14.31
实验值：C 48.85 H 7.31 N 14.19c)10—(5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7，10—三乙酸的钆配合
将6.66g(18.38mmol)氧化钆加入至溶于300ml水的18g(36.77mmol)实施例10的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇，然后以再酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：21.16g(89％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43
实验值：C 37.15 H 5.21 N 10.67 Gd 24.25实施例11a)N—(2-溴丙酰基)—11—氨基十一酸
将30.65g(178.8mmol)α—溴苯基乙酰氯在0℃下逐滴加入至30g(149mmol)11—氨基十一烷酸和45.24g(447.1mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0℃—5℃之间。加入800ml 5％盐酸水溶液，然后分离有机层。有机层以300ml 5％盐酸水溶液再萃取1次，在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自丙酮/二异丙基醚重结晶。
产量：25.55g(51％理论值)
元素分析：
理论值：C 50.01 H 7.79 N 4.17 Br 23.76
实验值：C 49.82 H 7.94 N 4.03 Br 23.59b)10—(13—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂十三烷基)—1，4，7—三乙酸
将12.88g(37.18mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A)、35.97g(260.3mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾加入至溶于250ml乙腈/150ml水的25g(74.35mmol)实施例11a的标题化合物中。其加热回流12小时。其在真空中蒸发至干，残留物在300ml甲醇中提取，然后过滤除去盐。滤液经蒸发至干，残留物在300ml水中提取，并以5N盐酸定在pH1。然后纯化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脱。含产物的部分在真空中蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：6.63g(27％理论值)无色固体
水含量：8.9％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 55.89 H 8.54 N 11.64
实验值：C 55.71 H 8.70 N 11.57c)10—(13—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂十三烷基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
将1.81g(10.21mmol)氧化钆加入至溶于80ml水的6g(9.97mmol)实施例11b的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％2—丙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：6.75g(87％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.9％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 44.49 H 6.40 N 9.26 Gd 20.80
实验值：C 44.28 H 6.55 N 9.11 Gd 20.63实施例12a)N—(2—溴丙酰基)丙氨酸
将69.26g(404mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至30g(336.7mmol)丙氨酸和102.2g(1010.2mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0℃—5℃之间。加入1000ml 5％盐酸水溶液，并分离有机层。用1000ml 5％盐酸水溶液再萃取有机层1次，在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自丙酮/二异丙基醚重结晶。
产量：52.05g(69％理论值)
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 32.16 H 4.50 N 6.25 Br 35.66
实验值：C 32.33 H 4.70 N 6.13 Br 35.41b)10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将38.65g(111.6mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝D03A)、108g(781.2mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾加入至溶于300ml乙腈/200ml水的50g(223.2mmol)实施例12a的标题化合物中。其加热回流12小时。其在真空中蒸发至干，残留物在500ml甲醇中提取，然后过滤除去盐。滤液经蒸发至干，残留物在300ml水中提取，并以5N盐酸定在pH1。然后纯化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脱。含产物的部分在真空中蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量17.72g(30％理论值)无色固体
水含量：7.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 49.07 H 7.21 N 14.31
实验值：C 49.23 H 7.38 N 14.15c)10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
将5.55g(15.32mmol)氧化钆加入至溶于150ml水的15g(30.64mmol)实施例12b的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：18.22g(90％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.6％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43
实验值：C 37.13 H 5.20 N 10.61 Gd 24.41实施例13a)N—(2—溴丙酰基)—缬氨酸
将70.2g(409.7mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至40g(341.4mmol)缬氨酸和103.7g(1024mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0℃—5℃间。加入1000ml 5％盐酸水溶液，分离有机层。有机层以500ml 5％盐酸水溶液再萃取1次，在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自丙酮/二异丙基醚重结晶。
产量：59.39g(69％理论值)
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 38.11 H 5.60 N 5.56 Br 31.69
实验值：C 38.01 H 5.75 N 5.41 Br 31.48b)10—(4—羧基—1，5—二甲基—2—氧—3—氮杂己基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将37.8g(109.7mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A)、106.13g(767.9mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾加入至溶于200ml乙腈/200ml水的55g(218.2mmol)实施例13a的标题化合物。其加热回流12小时。其在真空中蒸发至干，残留物在500ml甲醇中提取，然后过滤除去盐。滤液经蒸发至干，残留物在300ml水中提取，然后以5N盐酸定在pH1。然后纯化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脱。含产物的部分在真空中蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量17.57g(29％理论值)无色固体
水含量：6.3％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 51.05 H 7.59 N 13.53
实验值：C 51.18 H 7.70 N 13.39c)10—[4—羧基—1，5—二甲基—2—氧—3—氮杂己基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
将5.25g(14.49mmol)氧化钆加入至溶于150ml水的15g(28.98mmol)实施例13b的标题化合物，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气过滤，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量：18.57g(93％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 39.33 H 5.40 N 10.42 Gd 23.41
实验值：C 37.17 H 5.55 N 10.31 Gd 23.27实施例14a)N—(2—溴乙酰基)甘氨酸叔丁基酯
将77.8g(385.5mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至50g(296.5mmol)甘氨酸叔丁基酯盐酸盐和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，温度维持在0℃—5℃之间。加入1000ml5％盐酸水溶液，分离有机层，有机层以500ml 5％盐酸水溶液再萃取1次，在硫酸镁上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物自二异丙基醚/正己烷重结晶。
产量：30.5g(61％理论值)
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 38.11 H 5.60 N 5.56 Br 31.69
实验值：C 37.92 H 5.76 N 5.38 Br 31.42b)10—[4—(叔丁氧基羰基)—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯
将200ml乙腈加入至20.35g(80.70mmol)实施例14a的标题化合物、25g(53.8mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羧基甲基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、29.74g(215.8mmol)碳酸钾和1g(6mmol)碘化钾中，然后加热回流12小时。过滤除去盐，滤液在真空中蒸发至干。残留物溶解在800ml二氯甲烷中，然后以200ml 5％碳酸钠水溶液萃取2次。有机层在硫酸镁上干燥，并由蒸发浓缩。在硅胶上层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20；1)后，得到无色泡沫的25.09g标题化合物(68％理论值)。
元素分析：
理论值：C 59.54 H 9.26 N 10.21
实验值：C 59.35 H 9.42 N 10.03c)10—[4—羧基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸
将25g(36.45mmol)实施例14b的标题化合物溶于300ml三氟乙酸中，然后在室温下搅拌3小时。其经蒸发至干，残留物在80ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脱。含产物的部分合并，并蒸发至干，残留物自甲醇/丙酮重结晶。
产量：15.24g(84％理论值)无色、易湿固体
水含量：7.3％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 46.85 H 6.77 N 15.18
实验值：C 46.61 H 6.95 N 15.02d)10—(4—羧基—2—氧—3—氮杂丁基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的钆配合物
5.86g(16.25mmol)氧化钆加入至溶于200ml水的15g(32.50mmol)实施例14c的标题化合物中，然后加热至90℃ 3小时。其经蒸发至干(真空)，残留物自90％乙醇水溶液重结晶。结晶经抽气滤出，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空炉中在130℃下干燥(24小时)。
产量18.92g(92％理论值)无色、结晶粉末
水含量：2.7％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 35.11 H 4.58 N 11.37 Gd 25.54
实验值：C 34.92 H 4.71 N 11.14 Gd 25.33
以下实施例用以解释根据本发明的大环金属配合物羧酸的用途。实施例15基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺的24体Gd配合物
将4.2g(0.7mmol)实施例1d中所述的基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的的经完全保护的苄氧基羰基—24体多胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成，所产生的24体胺氢溴酸盐以乙醚清洗，在真空中干燥(3.3g，定量性)，并用于以下反应，而无进一步纯化。
将31.74g(50.4mmol，3倍过量)在实施例4b中所述的10—[羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的Gd配合物在加热下溶于250ml甲酰胺中。冷却至室温后，加入13.69g(55.4mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氢喹啉(EEDQ，Fluka)、3.3g(0.7mmol)上述的二十四氢溴酸盐和1.70g(16.8mmol)三乙基胺，然后在室温下搅拌过夜。溶液然后与丙酮混合，沉淀物经抽气过滤，干燥，在水中提取，过滤除去不溶性部分，滤液以AmiconYM3超过滤膜(截面3,000Da)去盐并除去低分子成份。保留液然后冷冻干燥。
产量：10.46g(78％理论值)
H2O含量(Karl Fischer)：9％
Gd测定(AAS)：18.8％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 40.26 H 5.35 N 13.24 Gd 21.62
实验值：C 40.07 H 5.32 N 13.14 Gd 21.43
MALDI—MS(基质辅助激光解吸/离子化质谱法：例如：F，Hillenkamp，M.Karas，R.Beavis，B.T.Chait，Anal.Chem.63，1193A(1991))显示信号在m/z＝约17,470(24体)、约16,960(23体)和16,480(22体)，因此确认较根据实施例1k所得产物更少的副产物分布，其具以下的分布：信号在m/z＝约17,450(24体)、约16,830(23体)、约16,230(22体)、约15,680(21体)、约15,070(20体)和14,450(19体)。实施例16基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮杂庚酰基)级联多酰胺的24体Gd配合物
将4.2g(0.7mmol)在实施例1d中所述的基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三赖氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的经完全保护的苄氧基羰基—24体多胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成，所产生的24体胺氢溴酸盐以乙醚清洗，在真空中干燥(3.3g，定量性)，然后用于以下反应，而无进一步纯化。
将33.45g(50.4mmol，3倍过量)在实施例10c中所述的10—[5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂戊基]—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的Gd配合物在加热下溶于250ml甲酰胺中。冷却至室温后，加入13.69g(55.4mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氢喹啉(EEDQ，Fluka)、3.3g(0.7mmol)上述的二十四氢溴酸盐和1.70g(16.8mmol)三乙基胺，然后在室温下搅拌过夜。溶液然后与丙酮混合，沉淀物经抽气过滤，干燥，在水中提取，过滤除去不溶性部分，滤液以AmiconYM3超过滤膜(截面3,000Da)去盐并除去低分子成份。保留液然后冷冻干燥。
产量：10.53g(76％理论值)
H2O含量(Karl Fischer)：9％
Gd测定(AAS)：18.5％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 41.12 H 5.52 N 12.99 Gd 21.21
实验值：C 40.95 H 5.62 N 12.78 Gd 21.01
MALDI—MS显示在m/z＝约17,790(24体)，约17,180(23体)和约16,540(22体)实施例17基于在实施例3c)中所述32体胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮杂己酰基)级联多酰胺的32体镝配合物。
将8.35g(1mmol)在实施例3c)中所述的32体苄氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后与33％溴化氢在冰乙酸中以搅拌混合。3小时后，初期沉淀以乙醚完成，所产生的32胺氢溴酸盐以乙醚清洗，在真空中干燥(定量性产量)，然后用于以下反应，而无进一步纯化。
将60.96g(96mmol，3倍过量)在实施例5中所述的10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮杂丁基)—1，4，7，10—四氮杂环十二烷—1，4，7—三乙酸的Dy配合物在加热下溶于500ml甲酰胺中。冷却至室温后，加入26.1g(105.6mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氢喹啉(EEDQ，Fluka)、1mmol上述的三十二氢溴酸盐和3.24g(32mmol)三乙基胺，然后在室温下搅拌过夜。溶液然后与丙酮混合，沉淀物经抽气过滤，干燥，在水中提取，过滤除去不溶性部分，滤液以AmiconYM3超过滤膜(截面3,000Da)去盐并除去低分子成份。保留液然后冷冻干燥。
产量：19.0g(75％理论值)
H2O含量(Karl Fischer)：6％
Gy测定(AAS)：19.7％
元素分析(相对于无水物质)：
理论值：C 39.98 H 5.35 N 13.19 Gd 21.85
实验值：C 39.83 H 5.26 N 13.28 Gd 21.51
MALDI—MS显示信号在m/z＝约23，800(32体)，约23，200(31体)和约22，600(30体)与一种细胞外造影剂活体对比实验的实施例
用以下实验显示实施例1k)描述的化合物作为滞留在血液中的造影剂的适用性。
使用五只体重在300-350g的雄性(Schering-SPF)老鼠作为实验动物。在实验前，开腹移开肠子，通过后腹膜用手术针将二边肾血管(动脉+静脉)结扎。接着关闭腹部切口。对每只动物静脉给药0.3ml(各50mmol/l)下列造影剂溶液：实施例1k)的化合物，以下称为化合物1，和类似于欧洲专利申请EP448 191制备的10-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，以下称为化合物2，各1等份的混合物。在下列时间用导管从颈动脉取血样，注射后的15、30、45、60、90秒，3、5、10、15分。对所得血样用原子发射光谱法(ICP—AES)以平行的方式测定钆(Gd)和镝(Dy)的浓度。存留于血液中的已注射造影剂化合物1(Gd)和化合物2(Dy，参考物质)的份数与可用不同标记的相同动物作比较。由于不可能进行肾排泄，血液中浓度的下降仅能归因于分散到血液部分中和扩散到组织间隙中。
结果：与细胞外造影剂化合物2相比，化合物1向组织间隙的扩散明显下降(见图1)。
细胞外造影剂(化合物2)很快扩散到体内组织间隙中，在注射后3—5分钟后即达到平衡(此时血液中的浓度恒定)。而与此相反，级联聚合物(化合物1)不仅血液浓度恒定偏高(指较小的分散体积)，而且在整个15分钟的检查时段内未达到平衡(指向有间隙组织的扩散很缓慢)。这说明化合物1具有滞留在血液中的造影剂的性质。在豚鼠淋巴结积聚的实施例
对受激的豚鼠(complettes Freund-Adjunct；每次在左右的上和下肢肌肉注射0.1ml；在测试物质给药两周前)皮下给药(10μmol/kg体重，后掌s.c.)，在随后的30分钟至24小时内检测实施例1k中的本发明化合物以确定在三个连续的淋巴结部位(膝、腹股沟、髂)淋巴结积聚。结果列于下表(借助ICP—AES测定钆淋巴积聚)：
切除淋巴结的时间     在3个连续淋巴结部位中的钆浓度[μmol/l][％剂量/g组织]
    腘     腹股沟     髂     比值
注射后30分钟 921μmol/l20.1％   387μmol/l8.5％   215μmol/l4.7％   10∶4.2∶2.3
注射后90分钟 659μmol/l14.4％   120μmol/l2.6％   68μmol/l1.5％   10∶1.8∶1.0
注射后4小时 176μmol/l3.9％   79μmol/l1.7％   47μmol/l1.0％   10∶4.5∶2.7
注射后24小时 62μmol/l1.4％   13μmol/l0.3％   28μmol/l0.6％   10∶2.1∶4.5

Claims (8)

1、一种式II的化合物其中
Z0代表原子序数为58-71的金属离子当量，以及
R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基团，其中X1和Y1各自独立地表示氢原子、直链或分支C1-C7烷基、苯基或苄基，而f指数字0至9。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z0代表原子序数为64、66和70的金属离子当量。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1代表甲基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y1代表氢原子。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，f代表数字0、1或2。
6、根据权利要求1所述的化合物：
10-[4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮杂丁基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7—三乙酸的钆配合物。
7、一种制备式II的化合物的方法，
其中
Z0代表原子序数为58—71的金属离子当量，及
R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基团，其中X1和Y1各自独立地表示氢原子、直链或分支C1-C7烷基、苯基或苄基，而f指数字0至9，
其特征在于，式III的化合物
Figure A9718033000041
其中
R’具有R的意义，其中在此所含的羧基视情况以被保护的形式存在，及
Z1代表氢原子或羧基保护基，
在视情况存在的羧基保护基裂解后，以本领域技术人员已知的方式与原子序数为58-71的元素的金属氧化物或金属盐反应。
8、一种根据权利要求1所述的化合物在制备用于NMR诊断或放射诊断的药剂中的用途。
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