ES2208968T3 - Acidos carboxilicos macrociclicos de complejos metalicos, su utilizacion, asi como procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Acidos carboxilicos macrociclicos de complejos metalicos, su utilizacion, asi como procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE NUEVOS ACIDOS CARBOXILICOS MACROCILICOS DE COMPLEJOS METALICOS DE FORMULA (II), EN DONDE Z 0) ES UN EQUIVALENTE METALICO DEL ORDEN DE 58-71, Y R ES UN GRUPO CHX 1 - CO - NH - CHY 1 (CH 2 ) F - COOH, EN DONDE X 1 E Y 1 SON INDEPENDIENTEMENTE UNO DEL OTRO UN ATOMO DE HIDROGENO, UN RADICAL ALQUILO DE CADENA LINEAL O RAMIFICADA DE C 1 C 7 , UN GRUPO FENILO O BENCILO, Y F ES DE 0 A 9. SE PUEDE UTILIZAR COMO ETAPAS INTERMEDIAS PARA LA SINTESIS DE COMPLEJOS POLIMERICOS EN CASCADA APROPIADOS COMO AGENTES DE DIAGNOSTICO.
Description
Ácidos carboxílicos macrocíclicos complejos con
metales, su utilización, así como procedimientos para su
preparación.
El invento se refiere al objeto caracterizado en
las reivindicaciones de esta patente, es decir a nuevos ácidos
carboxílicos macrocíclicos complejos con metales, a su utilización,
así como a procedimientos para su preparación.
Acerca del estado de la técnica se citan las
siguientes páginas 1-23 del documento de solicitud
de patente internacional
WO-A-97/02051 publicado el
23.01.97.
Los agentes de contraste empleados a escala
clínica en el momento actual para los modernos procedimientos de
presentación en imágenes, tomografía de espín nuclear (MRI) y
tomografía asistida por ordenador (CT) [Magnevist®, Pro Hance®,
Ultravist® y Omniscan®] se distribuyen por todo el espacio
extracelular del cuerpo (espacio intravasal e intersticio). Este
espacio de distribución abarca aproximadamente un 20% del volumen
del cuerpo.
Los agentes de contraste para MRI extracelulares
se han empleado a escala clínica en primer lugar con éxito en el
diagnóstico de procesos de enfermedades cerebrales y espinales,
puesto que en este caso se produce una situación muy especial en lo
que se refiere al espacio de distribución regional. En el cerebro y
en la médula espinal dorsal, los agentes de contraste extracelulares
no pueden abandonar el espacio intravasal en el tejido sano por
causa de la barrera hematoencefálica. En el caso de procesos
morbosos con trastorno de la barrera hematoencefálica (p.ej.,
tumores malignos, inflamaciones, enfermedades desmielinizantes,
etc.) se forman dentro del cerebro entonces regiones con
permeabilidad aumentada de los vasos sanguíneos para estos agentes
de contraste extracelulares (Schmiedl y colaboradores, MRI of
blood-brain barrier permeability in astrocytic
gliomas: application of small and large molecular weight contrast
media [MRI de permeabilidad de la barrera hematoencefálica en
gliomas astrocíticos; aplicación de medios de contraste con pesos
moleculares pequeños y grandes], Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991).
Mediante el aprovechamiento de este trastorno de la permeabilidad
vascular, un tejido enfermo se puede reconocer con alto contraste
con respecto al tejido sano.
Fuera del cerebro y de la médula espinal dorsal
no existe sin embargo tal barrera de permeabilidad para los agentes
de contraste antes mencionados (Canty y colaboradores,
First-pass entry of nonionic contrast agent into the
myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of
transit time and blood volume [Entrada en primera pasada de un
agente de contraste no iónico en el espacio extravascular del
miocardio. Efectos sobre las estimaciones radiográficas del tiempo
de tránsito y del volumen de sangre], Circulation 84: 2071, 1991).
Por consiguiente, el enriquecimiento del agente de contraste ya no
es dependiente de la permeabilidad vascular sino solamente del
tamaño del espacio extracelular en el tejido correspondiente. No es
posible una delimitación de los vasos con respecto al espacio
intersticial situado en torno a ellos en el caso de la aplicación de
estos agentes de contraste.
Especialmente para la representación de los vasos
sería deseable un agente de contraste que se distribuyese
exclusivamente en el espacio vasal (espacio de los vasos). Uno de
tales agentes para agrupación de sangre debe hacer posible, con
ayuda de la tomografía de espín nuclear, delimitar un tejido bien
irrigado por la sangre con respecto de un tejido mal irrigado por la
sangre y con ello diagnosticar una isquemia. También un tejido que
ha experimentado infarto se podría delimitar por causa de su anemia
con respecto del tejido sano o isquémico situado en torno a él,
cuando se utiliza un agente de contraste vasal. Esto tiene
importancia especial, cuando se trata p.ej., de diferenciar un
infarto cardíaco con respecto de una isquemia.
Hasta ahora, la mayor parte de los pacientes, en
cuyos casos existe sospecha de una enfermedad cardiovascular (esta
enfermedad es la causa más frecuente de muerte en los países
industriales occidentales), deben ser sometidos a investigaciones
invasivas para diagnóstico. En la angiografía se utiliza en el
momento actual sobre todo el diagnóstico por rayos X con ayuda de
agentes de contraste que contienen yodo. Estas investigaciones
llevan aparejadas diferentes desventajas: ellas están vinculadas con
el riesgo de la carga con radiaciones, así como con incomodidades y
molestias, que se producen sobre todo por el hecho de que los
agentes de contraste que contienen yodo se deben utilizar en una
concentración muchísimo más alta en comparación con los agentes de
contraste por NMR (de Nuclear Magnetic Resonance = resonancia
magnética nuclear).
Subsiste por lo tanto una necesidad de agentes de
contraste por NMR que puedan marcar el espacio vasal (agentes para
agrupación de sangre =
blood-pool-agents). Estos
compuestos deben distinguirse por una buena compatibilidad y por una
alta actividad (elevado aumento de la intensidad de las señales en
el caso de la MRI).
El enfoque de resolver por lo menos una parte de
estos problemas mediante utilización de compuestos que forman
complejos, que están unidos a macromoléculas o biomoléculas, tuvo
éxito hasta ahora sólo en un grado muy limitado.
Así, por ejemplo, el número de los centros
paramagnéticos en los complejos, que se describen en las Solicitudes
de Patentes Europeas Nº 0.088.695 y Nº 0.150.844, no es suficiente
para una satisfactoria reproducción en imágenes.
Si se aumenta el número de los iones metálicos
necesarios mediante introducción múltiple de unidades que forman
complejos en una biomolécula macromolecular, entonces esto se
encuentra vinculado con un perjuicio intolerable de la afinidad y/o
la especificidad de esta biomolécula [J. Nucl. Med. 24, 1158
(1983)].
Las macromoléculas pueden ser apropiadas en
términos generales como agentes de contraste para la angiografía. La
albúmina-GdDTPA (Radiology 1987; 162: 205)
p.ej., muestra sin embargo, a las 24 horas después de una inyección
intravenosa en una rata, un enriquecimiento en el tejido del hígado,
que constituye casi un 30% de la dosis. Además de ello, en 24 horas
se elimina solamente un 20% de la dosis.
La macromolécula de
poli(lisina)-GdDTPA (Solicitud de Patente
Europea, con el Nº de publicación 0.233.619) se manifestó asimismo
apropiada como agente para agrupación de sangre. Este compuesto
consiste sin embargo, condicionado por su preparación, en una mezcla
de moléculas con diferentes tamaños. En el caso de experimentos de
segregación realizados en ratas, se pudo mostrar que esta molécula
es segregada de modo inalterado por filtración glomerular a través
de los riñones. Sin embargo, condicionado por la síntesis, la
poli(lisina)-GdDTPA puede contener también
macromoléculas, que sean tan grandes que al realizar la filtración
glomerular no puedan pasar por los capilares de los riñones y por
consiguiente permanezcan dentro del cuerpo.
También se han descrito agentes de contraste
macromoleculares sobre la base de hidratos de carbono, p.ej.
dextrano (Solicitud de Patente Europea, con el N1 de publicación
0.326.226). La desventaja de tales compuestos se encuentra en el
hecho de que éstos llevan por regla general sólo aproximadamente 5%
del catión paramagnético amplificador de las señales.
Los polímeros descritos en la Solicitud de
Patente Europea Nº 0.430.863 constituyen ya un paso en el camino
para llegar a agentes para agrupación de sangre, puesto que ellos ya
no presentan la heterogeneidad, característica de los polímeros
antes mencionados, en lo que se refiere a su tamaño y su masa
molecular. Sin embargo, dejan siempre todavía bastante que desear en
lo que se refiere a la segregación total, la compatibilidad y/o la
actividad.
Como se describe en el documento de solicitud de
patente internacional PCT/EP 96/02671, se encontró que los
complejos, que constan de polímeros en cascada con un contenido de
nitrógeno, provistos de ligandos que forman complejos, contienen por
lo menos 16 iones de un elemento con uno de los números atómicos
20-29, 39, 42, 44 ó 57-83 así como
eventualmente cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas,
aminoácidos o amidas de aminoácidos, y que contienen grupos amino
eventualmente acilados, se adecuan sorprendentemente de modo
sobresaliente para la preparación de agentes de diagnóstico por NMR
y rayos X, sin presentar las desventajas mencionadas.
Los polímeros en cascada que forman complejos,
conformes al invento, se pueden describir por la fórmula general
I
(I),A-\{X-[Y-(Z-<W-K_{w}>_{z})_{y}]_{x}\}_{a}
en la
que
A representa un núcleo de cascada con un
contenido de nitrógeno, que tiene la multiplicidad de base a,
X e Y independientemente uno de otro, representan
un enlace directo o una unidad de reproducción en cascada con la
multiplicidad de reproducción x o y respectivamente,
Z y W independientemente uno de otro, representan
una unidad de reproducción en cascada con la multiplicidad de
reproducción z o w respectivamente,
K representa el radical de un compuesto que forma
complejos,
a representa las cifras 2 a 12,
x, y, z y w independientemente unos de otros,
representan las cifras de 1 a 4,
con la condición de que por lo menos dos unidades
de reproducción son diferentes y de que para el producto de las
multiplicidades se realiza que
16 \leq
a\cdotx\cdoty\cdotz\cdotw\leq
64.
Como un núcleo de cascada A son apropiados:
un átomo de nitrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
m y n representan las cifras 1 a 10,
p representa las cifras 0 a 10,
U^{1} representa Q^{1} o E,
U^{2} representa Q^{2} o E, con
E en el significado del grupo
representando
o las cifras 1 a 6,
Q^{1} un átomo de hidrógeno o Q^{2}, y
Q^{2} un enlace directo,
M representa una cadena de alquileno
C_{1}-C_{10}, que eventualmente está
interrumpida por 1 a 3 átomos de oxígeno y/o eventualmente está
sustituida con 1 a 2 grupos oxo,
R^{0} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{10} ramificado o sin ramificar, un
grupo nitro, amino, de ácido carboxílico o
correspondiendo el número de Q^{2} a la
multiplicidad de base
a.
El caso más sencillo de un núcleo de cascada lo
constituye el átomo de nitrógeno, cuyos tres enlaces (multiplicidad
de base a = 3) están ocupados en una primera "capa interna"
(generación 1) por tres unidades de reproducción X o Y (cuando X
representa un enlace directo) o Z (cuando X e Y representan en cada
caso un enlace directo) respectivamente; expresado de otra manera:
los tres átomos de hidrógeno del iniciador de cascada amoníaco que
construye su fundamento A(H)_{a} = NH_{3} han sido
sustituidos por tres unidades de reproducción X o Y o Z
respectivamente. El número de Q^{2} contenido en el núcleo de
cascada reproduce en este caso la multiplicidad de base a.
Las unidades de reproducción X, Y, Z y W
contienen grupos -NQ^{1}Q^{2}, en los que Q^{1} significa un
átomo de hidrógeno o Q^{2}, y Q^{2} significa un enlace directo.
El número de Q^{2} contenidos en la respectiva unidad de
reproducción (p.ej., X) corresponde a la multiplicidad de
reproducción de esta unidad (p.ej., x en el caso de X). El producto
de todas las multiplicidades a\cdotx\cdoty\cdotz\cdotw
indica el número de los radicales K que forman complejos, unidos en
el polímero en cascada. Los polímeros conformes al invento contienen
por lo menos 16 y como mucho 64 radicales K en la molécula, que
pueden unir en cada caso desde un ion hasta como máximo tres iones
(en el caso de iones bivalentes), preferiblemente un ion, de un
elemento que tiene uno de los números atómicos antes
mencionados.
La última generación, es decir la unidad de
reproducción W unida a los radicales del compuesto K que forma
complejos, está unida a K a través de grupos NH (-NQ^{1}Q^{2}
con Q^{1} en el significado de un átomo de hidrógeno y Q^{2} =
un enlace directo), mientras que las unidades de reproducción
precedentes pueden estar unidas unas con otras tanto a través de
grupos NHQ^{2} (p.ej., mediante reacciones de acilación) como
también a través de grupos NQ^{2}Q^{2} (p.ej., mediante
reacciones de alquilación).
Los complejos de polímeros en cascada conformes
al invento presentan como máximo 10 generaciones (es decir, que
pueden estar presentes en la molécula también más de en cada caso
solamente una de las unidades de reproducción X, Y y Z), pero con
preferencia de 2 a 4 generaciones, siendo diferentes en la molécula
por lo menos dos de las unidades de reproducción.
Como núcleos de cascada A preferidos se han de
señalar los que caen dentro de las fórmulas generales antes
mencionadas, cuando
- m representa las cifras 1-3, de modo especialmente preferido la cifra 1,
- n representa las cifras 1-3, de modo especialmente preferido la cifra 1,
- p representa las cifras 0-3, de modo especialmente preferido la cifra 1,
- o representa la cifra 1,
- M representa un grupo -CH_{2}, -CO o -CH_{2}CO y
- R^{0} representa un grupo -CH_{2}NU^{1}U^{2}, -CH_{3} o -NO_{2}.
Como otros preferidos radicales iniciadores de
cascada A(H)_{a} se señalarán p.ej.:
(Dentro del paréntesis se indica la multiplicidad
de base a para el caso de la mono- o di-sustitución
siguiente que sirve para la constitución de la siguiente
generación).
| tris(aminoetil)amina | (a = 6 ó 3); |
| tris(aminopropil)amina | (a = 6 ó 3); |
| dietilen-triamina | (a = 5 ó 3); |
| trietilen-tetraamina | (a = 6 ó 4); |
| tetraetilen-pentaamina | (a = 7 ó 5); |
| 1,3,5-tris(aminometil)benceno | (a = 6 ó 3); |
| triamida de ácido trimésico | (a = 6 ó 3); |
| 1,4,7-triaza-ciclononano | (a = 3); |
| 1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano | (a = 4); |
| 1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadecano | (a = 5); |
| 1,4,8,11-tetraaza-ciclotetradecano | (a = 4); |
| 1,4,7,10,13,16-hexaaza-ciclooctadecano | (a = 6); |
| 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-decaaza-ciclotriacontano | (a = 10); |
| tetrakis(aminometil)metano | (a = 8 ó 4); |
| 1,1,1-tris(aminometil)etano | (a = 6 ó 3); |
| tris(aminopropil)-nitrometano | (a = 6 ó 3); |
| 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina | (a = 6 ó 3); |
| amida de ácido 1,3,5,7-adamantano-tricarboxílico | (a = 8 ó 4); |
| amida de ácido 3,3',5,5'-difenil-éter-tetracarboxílico | (a = 8 ó 4); |
| amida de ácido 1,2-bis[fenoxietano]-3',3'',5',5''-tetracarboxílico | (a = 8 ó 4); |
| 1,4,7,10,13,16,21,24-octaaza-biciclo-[8.8.8]hexacosano | (a = 6). |
Se hará mención al hecho de que la definición
como núcleo de cascada A, y por consiguiente la separación entre el
núcleo de cascada y la primera unidad de reproducción es puramente
formal, y por consiguiente se puede escoger de modo independiente de
la constitución sintética real de los deseados complejos de
polímeros en cascada. Así, p.ej., la
tris(aminoetil)amina utilizada en el Ejemplo 4 se
puede considerar por sí misma tanto como núcleo de cascada A
(compárese la primera fórmula general indicada para A con m = n = p
= 1, U^{1} = E con o en el significado de la cifra 1 y U^{1} =
U^{2} = Q^{2}), pero también como átomo de nitrógeno (= núcleo
de cascada A), que como primera generación presenta tres unidades de
reproducción
(compárese la definición de E).
Las unidades de reproducción en cascada X, Y, Z y
W son determinadas independientemente unas de otras por
en
que
U^{1} representa Q^{1} o E,
U^{2} representa Q^{2} o E con
E en el significado del grupo
representando
o las cifras 1 a 6,
Q^{1} un átomo de hidrógeno o Q^{2},
Q^{2} un enlace directo,
U^{3} representa una cadena de alquileno de
C_{1}-C_{20}, que eventualmente está
interrumpida por 1 a 10 átomos de oxígeno y/o por 1 a 2 radicales
-N(CO)_{q}-R^{2}-, por 1 a 2
radicales fenileno y/o por 1 a 2 radicales fenilenoxi y/o está
sustituida eventualmente con 1 a 2 grupos oxo, tioxo, carboxi,
alquil C_{1}-C_{5}-carboxi,
alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxi, alquileno
C_{1}-C_{5}, representando
q las cifras 0 ó 1 y
R^{2} un átomo de hidrógeno, un radical metilo
o etilo, que eventualmente está sustituido con 1-2
grupos hidroxi o1 grupo carboxi,
L representa un átomo de hidrógeno o el grupo
V representa el grupo metino
--
\melm{\delm{\para}{}}{C}{\uelm{\para}{}}H cuando al
mismo
tiempo U^{4} significa un enlace directo o el
grupo M, y U^{5} posee uno de los significados de U^{3}, o
V representa el grupo
cuando al mismo tiempo U^{4} y U^{5} son
idénticos y significan el enlace directo o el grupo
M.
Unidades preferidas de reproducción en cascada X,
Y, Z y W son aquéllas en las que, en las fórmulas generales antes
mencionadas, el radical U^{3} representa -CO-,
-COCH_{2}OCH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CONHC_{6}H_{4}-,
-COCH_{2}CH_{2}CO-, -COCH_{2}-CH_{2}CH_{2}CO-, -COCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO-,
-COCH_{2}CH_{2}CO-, -COCH_{2}-CH_{2}CH_{2}CO-, -COCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO-,
el radical U^{4} representa un enlace directo o
-CH_{2}CO-,
el radical U^{5} representa un enlace directo o
-(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}CO-, -CH(COOH)-,
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}-C_{6}H_{4}OCH_{2}CH_{2}-,
el radical E representa un grupo
Como unidades de reproducción en cascada X, Y, Z
y W mencionadas a modo de ejemplo, se han de señalar:
-CH_{2}CH_{2}NH-; -CH_{2}CH_{2}N<;
-COCH(NH-)(CH_{2})_{4}NH-;
-COCH(N<)(CH_{2})_{4}N<;
-COCH_{2}OCH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}NH-)_{2};
-COCH_{2}OCH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}N<)_{2};
-COCH_{2}N(CH_{2}CH_{2}NH)_{2};
-COCH_{2}N(CH_{2}CH_{2}N<)_{2};
-COCH_{2}NH-; -COCH_{2}N<;
-COCH_{2}CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}NH-)_{2};
-COCH_{2}CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}N<)_{2};
-COCH_{2}OCH_{2}CONH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}NH-)_{2}]_{2};
-COCH_{2}OCH_{2}CONH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}N<)_{2}]_{2};
-COCH_{2}CH_{2}CO-NH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}NH-)_{2}]_{2};
-COCH_{2}CH_{2}CO-NH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}N<)_{2}]_{2};
-CONH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}NH-)_{2}]_{2};
-CONH-C_{6}H_{4}-CH[CH_{2}CON(CH_{2}CH_{2}N<)_{2}]_{2};
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-;
-COCH(N<)CH(COOH)N<;
El radical K que forma complejos se describe en
el caso del macrociclo por la fórmula general IA:
en la
que
los R^{1} independientemente unos de otros,
representan un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones
metálicos con los números atómicos 20-29, 39,
42-44 ó 57-83,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
radical metilo o etilo, que eventualmente está sustituido con
1-2 grupos hidroxi o 1 grupo carboxi,
R^{3} representa un grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}H—CO---\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{2} }}---U^{6}---T---Gruppe,
R^{4} representa una cadena de alquilo
C_{1}-C_{30} lineal, ramificada, saturada o
insaturada, que eventualmente está interrumpida por
1-10 átomos de oxígeno, 1 grupo fenileno o 1 grupo
fenilenoxi y/o eventualmente está sustituida con 1-5
grupos hidroxi, 1-3 grupos carboxi, 1 grupo
fenilo,
U^{6} representa un grupo alquileno
C_{1}-C_{20} lineal, ramificado, saturado o
insaturado, que eventualmente contiene 1-5 grupos
imino, 1-3 grupos fenileno, 1-3
grupos fenilenoxi, 1-3 grupos fenilenimino,
1-5 grupos amido, 1-2 grupos
hidrazido, 1-5 grupos carbonilo, 1-5
grupos etilenoxi, 1 grupo de urea, 1 grupo de tiourea,
1-2 grupos carboxialquilimino, 1-2
grupos de éster, 1-10 átomos de oxígeno,
1-5 átomos de azufre y/o 1-5 átomos
de nitrógeno, y/o eventualmente está sustituido con
1-5 grupos hidroxi, 1-2 grupos
mercapto, 1-5 grupos oxo, 1-5 grupos
tioxo, 1-3 grupos carboxi, 1-5
grupos carboxialquilo, 1-5 grupos de éster y/o
1-3 grupos amino, pudiendo los grupos fenileno
eventualmente contenidos estar sustituidos con 1-2
grupos carboxi, 1-2 grupos sulfono o
1-2 grupos hidroxi,
T representa un grupo
-CO-\alpha, -NHCO-\alpha o
-NHCS-\alpha y
\alpha representa el sitio de unión a los
átomos de nitrógeno terminales de la última generación, la unidad de
reproducción W.
Como radicales K preferidos que forman complejos
se han de mencionar aquéllos en los que, en la fórmula IA antes
indicada, la cadena de alquileno C_{1}-C_{20},
con preferencia C_{1}-C_{12}, que se presenta
por U^{6}, contiene los grupos -CH_{2}-, -CH_{2}NHCO-,
-NHCOCH_{2}O-, -NHCOCH_{2}OC_{6}H_{4}-,
-N(CH_{2}CO_{2}H)-, -NHCOCH_{2}C_{6}H_{4}-,
-NHCSNHC_{6}H_{4}-,
-CH_{2}OC_{6}H_{4}-, -CH_{2}CH_{2}O-, y/o está sustituida con los grupos -COOH, -CH_{2}COOH.
-CH_{2}OC_{6}H_{4}-, -CH_{2}CH_{2}O-, y/o está sustituida con los grupos -COOH, -CH_{2}COOH.
Como ejemplos para U^{6} se han de señalar los
siguientes grupos:
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -C_{6}H_{4}-, -C_{6}H_{10}-,
-CH_{2}C_{6}H_{5}-,
-CH_{2}NHCOCH_{2}CH(CH_{2}CO_{2}H)-C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{2}-,
-CH_{2}NHCOCH_{2}C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}NHCSNH-C_{6}H_{4}-CH(CH_{2}COOH)CH_{2}-,
-CH_{2}OC_{6}H_{4}-N(CH_{2}COOH)CH_{2}-,
-CH_{2}NHCOCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{4}-C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}O-C_{6}H_{4}-,
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-
CH_{2}CH_{2}-,
Como ejemplos para R^{4} se han de indicar los
siguientes grupos:
-CH_{3}, -C_{6}H_{5} ,
-CH_{2}-COOH ,
-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-CH_{2}-O-(CH_{2}CH_{2}-O-)_{6}CH_{3},
-CH_{2}-OH
Si el agente conforme al invento está destinado a
su utilización en el diagnóstico por NMR, entonces el ion central de
la sal de complejo debe ser paramagnético. Son de este tipo en
particular los iones bi- y ter-valentes de los
elementos con los números atómicos 21-29, 42, 44 y
58-70. Iones apropiados son por ejemplo los iones
de cromo(III), hierro(II), cobalto(II),
níquel(II), cobre(II), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III) e iterbio(III). A
causa de su momento magnético muy grande, son especialmente
preferidos los iones de gadolinio(III), terbio(III),
disprosio(III), holmio(III), erbio(III),
manganeso(II) y hierro(III).
Si el agente conforme al invento está destinado a
su utilización en el diagnóstico por rayos X, entonces el ion
central se debe derivar de un elemento con mayor número atómico, a
fin de conseguir una suficiente absorción de los rayos X. Se
encontró que para esta finalidad son apropiados los agentes de
diagnóstico que contienen una sal de complejo fisiológicamente
compatible con iones centrales de elementos con los números atómicos
seleccionados entre 21-29, 39, 42, 44,
57-83; son de este tipo por ejemplo el ion de
lantano(III) y los iones antes mencionados de la serie de los
lantánidos.
Los complejos de polímeros en cascada conformes
al invento contienen por lo menos 16 iones de un elemento con el
número atómico antes mencionado.
Los restantes átomos de hidrógeno de carácter
ácido, es decir aquéllos que no han sido sustituidos por el ion
central, pueden estar reemplazados eventualmente de modo total o
parcial por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, aminoácidos
o amidas de aminoácidos.
Apropiados cationes inorgánicos son por ejemplo
el ion de litio, el ion de potasio, el ion de calcio, el ion de
magnesio y en particular el ion de sodio. Cationes apropiados de
bases orgánicas son, entre otros, los de aminas primarias,
secundarias o terciarias, tales como por ejemplo
etanol-amina, dietanol-amina,
morfolina, glucamina,
N,N-dimetil-glucamina y en
particular N-metil-glucamina.
Cationes apropiados de aminoácidos son por ejemplo los de la lisina,
la arginina y la ornitina, así como las amidas de aminoácidos que
por lo demás son de carácter ácido o
neutro.
neutro.
Los compuestos conformes al invento, que poseen
un peso molecular de 10.000-80.000 D, con
preferencia de 15.000-40.000 D, presentan las
propiedades deseadas que se exponen al comienzo. Éstos contienen el
gran número de iones metálicos, que se necesitan para su
utilización, unidos de modo estable en el complejo.
Éstos se enriquecen en regiones con permeabilidad
vascular elevada, tal como p.ej. en tumores, permiten dar
informaciones acerca de la perfusión de tejidos, ofrecen la
posibilidad de determinar el volumen de sangre en tejidos, acortar
de un modo selectivo los períodos de tiempo de relajación o las
densidades de la sangre, y representar en imágenes la permeabilidad
de los vasos sanguíneos. Tales informaciones fisiológicas no se
pueden obtener mediante el empleo de agentes de contraste
extracelulares, tales como p.ej. Gd-DTPA
[Magnevist®]. Desde estos puntos de vista se establecen también los
sectores de empleo en los modernos procedimientos de reproducción en
imágenes, tomografía de espín nuclear y tomografía asistida por
ordenador: un diagnóstico más específico de tumores malignos, un
control temprano de la terapia en el caso de una terapia
citostática, antiflogística o vasodilatadora, un reconocimiento
precoz de regiones inferiormente perfundidas (p.ej., en el
miocardio), una angiografía en el caso de enfermedades vasculares, y
un reconocimiento y un diagnóstico de inflamaciones (estériles o
infecciosas).
Los complejos de polímeros en cascada conformes
al invento se adecuan también sobresalientemente para la linfografía
(intersticial e i.v. (= intravenosa)).
Como otras ventajas con respecto a los agentes de
contraste extracelulares, tales como p.ej. Gd-DTPA
[Magnevist®] debe de resaltarse la más elevada efectividad como
agentes de contraste para la tomografía de espín nuclear (más
elevada relaxividad), lo cual conduce a una manifiesta reducción de
la dosis necesaria para el diagnóstico. Al mismo tiempo, los agentes
de contraste conformes al invento se pueden formular en forma de
soluciones isoosmolares con respecto a la sangre y disminuyen con
ello la carga osmótica del cuerpo, lo cual se manifiesta en una
toxicidad disminuida de la sustancia (umbral tóxico más alto). Unas
dosis más pequeñas y un umbral tóxico más alto conducen a un aumento
significativo de la seguridad de aplicaciones de los agentes de
contraste en los modernos procedimientos de reproducción de
imágenes.
En comparación con los agentes de contraste
macromoleculares constituidos sobre la base de hidratos de carbono,
p.ej. dextrano (Solicitud de Patente Europea, con el Nº de
publicación 0.326.226), los cuales - tal como se ha mencionado -
llevan por lo general solamente alrededor de 5% del catión
paramagnético amplificador de las señales, los complejos de
polímeros conformes al invento presentan un cierto contenido, por
regla general de aproximadamente 20% del catión paramagnético. Por
consiguiente, las macromoléculas conformes al invento producen por
cada molécula una amplificación muchísimo más alta de las señales,
lo cual al mismo tiempo conduce a que la dosis necesaria para la
tomografía de espín nuclear sea considerablemente menor en
comparación con la de los agentes de contraste macromoleculares
constituidos sobre la base de hidratos de carbono.
Estos complejos con polímeros son lo
suficientemente grandes como para poder abandonar sólo con lentitud
el espacio vasal pero al mismo tiempo lo suficientemente pequeños
como para poder pasar todavía por los capilares de los renglones,
que tienen un tamaño de 300-800 \ring{A}.
En comparación con los otros compuestos polímeros
mencionados del estado de la técnica, los complejos de polímeros en
cascada descritos se distinguen por un mejorado comportamiento de
segregación, una actividad más alta, una estabilidad mayor y/o una
compatibilidad mejor.
La preparación de los complejos de polímeros en
cascada macrocíclicos conformes al invento se efectúa mediante el
recurso de que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general
I'
(I'),A-\{X-[Y-(Z-<W-\beta_{w}>_{z})_{y}]_{x}\}_{a}
en la
que
A representa un núcleo de cascada con un
contenido de nitrógeno, que tiene la multiplicidad de base a,
X e Y independientemente uno de otro, representan
un enlace directo o una unidad de reproducción en cascada con la
multiplicidad de reproducción x o y respectivamente,
Z y W independientemente uno de otro, representan
una unidad de reproducción en cascada con la multiplicidad de
reproducción z o w respectivamente,
a representa las cifras 2 a 12,
x, y, z y w independientemente unos de otros,
representan las cifras de 1 a 4,
\beta representa el sitio de unión de los
grupos NH terminales de la última generación, la unidad de
reproducción W
con la condición de que por lo menos dos unidades
de reproducción son diferentes y de que para el producto de las
multiplicidades se realiza que
16 \leq
a\cdotx\cdoty\cdotz\cdotw \leq
64,
con un complejo o compuesto K' que forma
complejos de la fórmula general
I'A
representando
los R^{1'} independientemente unos de otros, un
átomo de hidrógeno, un equivalente de iones metálicos con los
números atómicos 20-29, 39, 42-44 ó
57-83 o un grupo protector de ácido,
R^{2} un átomo de hidrógeno, un radical metilo
o etilo, que eventualmente está sustituido con 1-2
grupos hidroxi o 1 grupo carboxi,
R^{3'} un grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}H—CO---\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{2} }}---U^{6}---T---grupos
R^{4} una cadena de alquilo
C_{1}-C_{30} lineal, ramificada, saturada o
insaturada, que eventualmente está interrumpida por
1-10 átomos de oxígeno, 1 grupo fenileno, 1 grupo
fenilenoxi y/o eventualmente está sustituida con 1-5
grupos hidroxi, 1-3 grupos carboxi, 1 grupo
fenilo,
U^{6} un grupo alquileno
C_{1}-C_{20} lineal, ramificado, saturado o
insaturado, que eventualmente contiene 1-5 grupos
imino, 1-3 grupos fenileno, 1-3
grupos fenilenoxi, 1-3 grupos fenilenimino,
1-5 grupos amido, 1-2 grupos
hidrazido, 1-5 grupos carbonilo, 1-5
grupos etilenoxi, 1 grupo de urea, 1 grupo de tiourea,
1-2 grupos carboxialquilimino, 1-2
grupos de éster, 1-10 átomos de oxígeno,
1-5 átomos de azufre y/o 1-5 átomos
de nitrógeno y/o eventualmente está sustituido con
1-5 grupos hidroxi, 1-2 grupos
mercapto, 1-5 grupos oxo, 1-5 grupos
tioxo, 1-3 grupos carboxi, 1-5
grupos carboxialquilo, 1-5 grupos de éster y/o
1-3 grupos amino, pudiendo los grupos fenileno
eventualmente contenidos estar sustituidos con 1-2
grupos carboxi, 1-2 grupos sulfono o
1-2 grupos hidroxi,
T' un grupo –C*O, -COOH, -N=C=O o -N=C=S y
C*O un grupo carboxilo activado,
con la condición de que - siempre y cuando que K'
represente un complejo - por lo menos dos (en el caso de metales
bivalentes) o tres (en el caso de metales tervalentes) de los
sustituyentes R^{1} han de representar un equivalente de iones
metálicos de los elementos antes mencionados y de que en caso
deseado otros grupos carboxilo se han de presentar en forma de sus
sales con bases inorgánicas y/u orgánicas, aminoácidos o amidas de
aminoácidos,
se separan los grupos protectores eventualmente
presentes, los polímeros en cascada así obtenidos - siempre y cuando
que K' represente un compuesto que forma complejos - se hacen
reaccionar de manera en sí conocida con por lo menos un óxido
metálico o una sal metálica de un elemento con los números atómicos
20-29, 39, 42, 44 ó 57-83 y
eventualmente a continuación, en los complejos de polímeros en
cascada así obtenidos, los átomos de hidrógeno de carácter ácido
todavía presentes se sustituyen total o parcialmente por cationes de
bases inorgánicas y/u orgánicas, aminoácidos o amidas de
aminoácidos, y los grupos amino terminales libres eventualmente
presentes todavía, se acilan en caso deseado - antes o después de la
formación del complejo metálico -.
Se divulga la reacción con compuestos formadores
de complejos de la fórmula general I'A en la que el significado de
R^{1}' = t-butilo.
La preparación de los complejos y compuestos que
forman complejos de la fórmula general I'A se efectúa de acuerdo
con, o análogamente a, las prescripciones descritas en la parte
experimental, o de acuerdo con métodos conocidos por la bibliografía
(veánse p.ej. las Solicitudes de Patentes Europeas N^{os}
0.512.661, 0.430.863, 0.255.471 y 0.565.930).
Así, la preparación de compuestos de la fórmula
general I'A se puede efectuar, p.ej., mediante el recurso de que
como precursor del grupo funcional T' sirve un grupo T'', ya sea en
el significado de una función de ácido protegida, que
independientemente de los grupos protectores de ácidos, R^{1'}, se
puede transformar en la función de ácido libre de acuerdo con los
procedimientos antes expuestos, o en el significado de una función
de amina protegida, que se puede desbloquear de acuerdo con métodos
conocidos por la bibliografía [Th. W. Greene, P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley &
Sons (1991), páginas 309-385] y se puede transformar
a continuación en los isocianatos o isotiocianatos respectivamente
[Methoden der Org. Chemie. (Houben-Weyl), E 4,
páginas 742-749, 837-843, editorial
Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York (1983)]. Tales compuestos se
pueden preparar de acuerdo con, o análogamente a, las prescripciones
descritas en la parte experimental, por monoalquilación de cicleno
con apropiadas amidas de ácidos
\alpha-halógeno-carboxílicos [en
el seno de disolventes apróticos, tales como p.ej., cloroformo].
En lo que se refiere a más detalles acerca de las
reacciones de acoplamiento, las sustancias de partida, la
introducción de los deseados iones metálicos, la preparación y la
administración de las sustancias farmacéuticas, etc. Se ha de
remitir al documento WO 96/01655, especialmente a las páginas 22
hasta 33.
El presente invento se refiere a nuevos ácidos
carboxílicos macrocíclicos complejos con metales, de la fórmula
II
realizándose
que
Z^{0} representa un equivalente de iones
metálicos con los números atómicos 58-71 y
R representa un grupo
CHX^{1}-CO-NH-CHY^{1}-(CH_{2})_{f}-COOH,
en la que X^{1} e Y^{1} independientemente uno de otro
representan un radical alquilo C_{1}-C_{7}
lineal o ramificado, un grupo fenilo o bencilo e Y^{1} significa
adicionalmente un átomo de hidrógeno y f significa las cifras 0 a
9,
que se pueden emplear como productos intermedios
para la síntesis de complejos de polímeros en cascada de la fórmula
general I de los documentos PCT/EP 96/02671 y PCT/EP 95/ 02577.
Ninguna de las síntesis de complejos de polímeros
en cascada que se describen en los documentos
EP-A-430863, y de solicitudes de
patente alemanas DE-A-19549286,
DE-A-19525924 y
DE-A-4344460 utiliza los ácidos
carboxílicos complejos con metales de la fórmula II conformes al
invento.
Para los radicales X^{1} y respectivamente
Y^{1} se han de mencionar a modo de ejemplo: metilo, etilo,
propilo, butilo y respectivamente hidrógeno, metilo, isopropilo,
fenilo y bencilo. Se prefieren metilo y respectivamente
hidrógeno.
El índice f representa preferiblemente las cifras
0, 1 ó 2.
De los lantánidos antes mencionados se prefieren
gadolinio, disprosio e iterbio.
La reacción de los nuevos ácidos carboxílicos
macrocíclicos complejos con metales, de la fórmula II, para dar los
complejos de polímeros en cascada deseados se efectúa de una manera
análoga a métodos conocidos por la bibliografía, p.ej. B. Belleau,
G. Malek, J. Amer. Chem. Soc. 90, 1651 (1968). Los productos
así obtenidos presentan una menor distribución de productos
secundarios que los complejos de polímeros en cascada sintetizados
sin utilización de los ácidos carboxílicos complejos con metales de
la fórmula II conformes al invento.
La síntesis de los compuestos de la fórmula
general II conformes al invento se efectúa mediante el recurso de
que compuestos de la fórmula general III
en los
que
R' tiene el significado de R, presentándose el
grupo carboxilo allí contenido eventualmente en una forma protegida
y
Z^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de carboxilo, después de haber separado los grupos
protectores de carboxilo eventualmente presentes, se hacen
reaccionar de manera en sí conocida con un óxido metálico o una sal
metálica de un elemento con los números atómicos
58-71.
La introducción de los deseados iones metálicos
se efectúa del modo que se ha divulgado p.ej. en los documentos de
patente EP 71564, EP 130934 y DE 3401052, disolviendo o suspendiendo
el óxido metálico o una sal metálica (por ejemplo el nitrato,
acetato, carbonato, cloruro o sulfato) del elemento con los números
atómicos 58-71 en agua y/o en un alcohol inferior
(tal como metanol, etanol o isopropanol) y haciendo reaccionar con
una solución o suspensión de la cantidad equivalente del compuesto
formador de complejos de la fórmula general III.
En el caso de que Z^{1} represente un grupo
protector de ácido, entran en consideración p.ej. grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y aralquilo lineales o
ramificados, por ejemplo el grupo metilo, etilo, propilo, butilo,
fenilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o
bis(p-nitro-fenil)metilo,
así como grupos trialquil-sililo. Se prefiere el
grupo t-butilo.
La separación de los grupos protectores se
efectúa de acuerdo con los procedimientos conocidos por un experto
en la especialidad, por ejemplo por hidrólisis, hidrogenolisis,
saponificación en condiciones alcalinas de los ésteres con un álcali
en una solución acuosa-alcohólica a unas
temperaturas de 0 a 50ºC, una saponificación en condiciones ácidas
con ácidos inorgánicos o en el caso de p.ej. ésteres terc.-butílicos
con ayuda de ácido trifluoro-acético. [Protective
Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis
orgánica], 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley &
Sons, Inc. Nueva York, 1991].
Compuestos de la fórmula general III se pueden
obtener por reacción de ésteres de ácidos
\alpha-carboxílicos o los propios ácidos de la
fórmula general IV
(IV),Hal-CH_{2}-CO_{2}Z^{1}
en los
que
Z^{1} tiene el significado antes mencionado y
Hal representa cloro, bromo o yodo, con compuestos de la fórmula
general V
en la
que
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo protector de ácidos, y
X^{1}, Y^{1} y f tienen los significados
antes mencionados.
Si Z^{1} y R^{5} representan en cada caso un
grupo protector de ácidos, éstos pueden tener diferentes
significados, de manera tal que Z^{1} (p.ej. bencilo) puede ser
separado eventualmente de un modo selectivo (p.ej. por hidrólisis)
en presencia de grupos protectores R^{5} (p.ej.
t-butilo).
Si Z^{1} representa un grupo protector de
ácido, la reacción se efectúa preferiblemente en el seno de
disolventes tales como cloruro de metileno,
dimetil-formamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
dioxano, cloroformo, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol
e isopropanol, así como mezclas de los disolventes antes mencionados
con agua.
En el caso de la utilización de un ácido
halógeno-carboxílico como educto (producto de
partida) se trabaja preferiblemente en el seno de agua.
Como compuestos captadores de ácidos sirven bases
orgánicas tales como piridina, trietil-amina o
diisopropil-etil-amina o bases
inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio o
carbonato de litio. La alquilación se lleva a cabo a unas
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, pero de modo preferido a
20-80ºC.
Los compuestos de la fórmula general V se
obtienen por reacción de cicleno (fórmula VI)
con compuestos de la fórmula general
VII
en los
que
X^{1}, Y^{1}, R^{5} y f tienen los
significados antes mencionados y Nu representa un radical
nucleófugo. Como radical nucleófugo se han de mencionar cloruro,
bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato.
La reacción se efectúa en el seno de disolventes
tales como cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetil-formamida,
dimetil-sulfóxido o también en agua a unas
temperaturas de 0ºC hasta 100ºC, pero de modo preferido a
20-60ºC. En caso deseado, se puede añadir una base
orgánica o inorgánica. A modo de ejemplo se han de mencionar
trietil-amina, piridina, carbonato de sodio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Se obtienen compuestos de la fórmula general VII
por reacción de compuestos de la fórmula VIII
en los
que
Nu y X^{1} tienen los significados antes
mencionados, con compuestos de la fórmula general IX
en los
que
Y^{1}, f y R^{5} tienen los significados
antes indicados.
La reacción se efectúa de acuerdo con los métodos
conocidos por un experto en la especialidad a partir de la química
de los péptidos. Así, por ejemplo, a partir del ácido de la fórmula
general VIII se puede preparar un derivado tal como p.ej. un cloruro
de ácido, bromuro de ácido o éster activo (tal como p.ej. el éster
de NHS), que se condensa con un aminoácido (eventualmente protegido
en sus extremos terminales).
Los compuestos de la fórmula general VIII así
como de sus cloruros de ácidos y bromuros de ácidos son obtenibles
comercialmente. Los compuestos de la fórmula general IX son
obtenibles comercialmente, asimismo como aminoácidos libres o en una
forma protegida.
Alternativamente, compuestos de la fórmula
general III se pueden obtener por reacción de compuestos de la
fórmula general X
en los que Z^{1} posee los significados antes
mencionados, con compuestos de la fórmula general VII, después de
haber separado los grupos protectores de ácido que eventualmente
están
presentes.
La reacción se efectúa en el seno de disolventes
tales como por ejemplo acetonitrilo,
dimetil-formamida, tetrahidrofurano, dioxano o
alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o
i-propanol así como mezclas de éstos con agua; sin
embargo, se puede trabajar también en agua pura. Se trabaja por lo
general a unas temperaturas de 20ºC-100ºC.
Como compuestos captadores de ácidos se utilizan
bases orgánicas o inorgánicas. A modo de ejemplo se han de mencionar
trietil-amina, piridina,
4-dimetilamino-piridina, hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de
sodio. Se pueden emplear también hidruros metálicos tales como
hidruro de sodio, hidruro de calcio, pero solamente en el caso de
disolventes apróticos.
La adición de cantidades catalíticas de un yoduro
se ha manifestado como ventajosa. A modo de ejemplo se han de
mencionar yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio o
yoduro de tetrabutil-amonio.
La purificación de los complejos metálicos de la
fórmula general II conformes al invento se efectúa por ejemplo por
cromatografía en presencia de gel de sílice o de
RP-18.
La mayor parte de los complejos metálicos de la
fórmula general II conformes al invento se pueden cristalizar a
partir de alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol o
también a partir de mezclas de éstos con agua.
También se ha mostrado como favorable disolver
los complejos metálicos conformes al invento en alcoholes o mezclas
de alcoholes con agua y precipitarlos mediante adición de acetona
gota a gota.
La desecación de los ácidos carboxílicos
complejos con metales conformes al invento se efectúa de manera
ventajosa en vacío a unas temperaturas de 20º-200ºC, preferiblemente
de 50º-130ºC, en el transcurso de aproximadamente 6 horas hasta 3
días.
Los ácidos carboxílicos complejos con metales de
la fórmula general II así obtenidos se almacenan mediando exclusión
de la humedad y se pueden emplear directamente en una reacción de
acoplamiento.
En conjunto se ha conseguido con los ácidos
carboxílicos complejos con metales de la fórmula general II
conformes al invento poner a disposición importantes productos
intermedios que permiten sintetizar complejos de polímeros en
cascada con una menor proporción de productos secundarios.
Los siguientes Ejemplos 1 a 3 sirven para la
explicación de la síntesis de compuestos polímeros mediante
acoplamiento de los ligandos macrocíclicos, tal como se describen en
el documento PCT/EP 96/02671.
51,5 g (500 mmol) de
dietilen-triamina y 139 ml (1 mol) de
trietil-amina se disuelven en diclorometano y se
mezclan a -20ºC con 161 g de ciano-formiato de
bencilo (Fluka) en diclorometano y a continuación se agitan durante
una noche a la temperatura ambiente. Después de haberse terminado la
reacción, se concentra por evaporación en la fracción retirada, el
residuo se recoge en dietil-éter, la fase orgánica se lava con una
solución de carbonato de sodio y se seca con sulfato de sodio. El
material filtrado se mezcla con hexano, el precipitado se separa por
filtración y se seca.
Rendimiento: 163,4 g (88% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 64,67 | H 6,78 | N 11,31 |
| Encontrado: | C 64,58 | H 6,83 | N 11,28 |
13,27 g (50 mmol) de tricloruro de ácido
trimésico (Aldrich) y 34,7 ml (250 mmol) de
trietil-amina se disuelven en
dimetil-formamida (DMF) y a 0ºC se mezclan con 65,0
g (175 mmol) de la amina descrita en el Ejemplo 1a), y a
continuación se agitan durante una noche a la temperatura ambiente.
La solución se concentra por evaporación en vacío y el residuo se
cromatografía con acetato de etilo en presencia de gel de
sílice.
Rendimiento: 39,4 g (62% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 65,24 | H 5,95 | N 9,92 |
| Encontrado: | C 65,54 | H 5,95 | N 9,87 |
3,6 g (20 mmol) de hidrocloruro de lisina y 6,95
ml (50 mmol) de trietil-amina se disuelven en DMF,
se mezclan con 26,8 g (50 mmol) del éster
p-nitro-fenílico de N^{\alpha},
N^{\epsilon}-dibenciloxicarbonil-lisina
(Bachem) y se agitan durante 2 días a la temperatura ambiente.
Después de haberse terminado la reacción, se concentra por
evaporación en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se
extrae por agitación con una solución diluida de ácido clorhídrico.
La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, el disolvente se
concentra por evaporación y el residuo se cromatografía con una
mezcla de acetato de etilo y etanol en un gradiente escalonado.
Rendimiento: 10,7 g (57% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 63,95 | H 6,65 | N 8,95 |
| Encontrado: | C 63,63 | H 6,69 | N 8,93 |
1,27 g (1 mmol) de la
hexa-(benciloxicarbonilamina) descrita en el Ejemplo 1b) se
disuelven en ácido acético glacial y, mediando agitación, se mezclan
con un ácido bromhídrico al 33% en ácido acético glacial. Después de
60 minutos se completa con dietil-éter la precipitación comenzada,
el hidrobromuro de hexaamina resultante se lava con un éter, se seca
en vacío y, sin purificación ulterior, se emplea en la reacción
descrita más adelante.
Rendimiento: 0,95 g (cuantitativo)
7,0 g (7,5 mmol) de la
"tri-lisina" protegida que se describe en el
Ejemplo 1c), 1,2 g (7,5 mmol) de
1-hidroxi-benzotriazol y 2,4 g (7,5
mmol) de tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TBTU; Peboc Limited, RU (= Reino Unido)) se disuelven en DMF y se
agitan durante 15 minutos. Esta solución se mezcla a continuación
con 5,16 ml (30 mmol) de
N-etil-diisopropil-amina
y con 0,95 g (1 mmol) del hidrobromuro de hexaamina antes descrito,
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después de
haberse terminado la reacción, se concentra por evaporación en vacío
y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una
mezcla de acetato de etilo y etanol (2:1).
Rendimiento: 4,55 g (76% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 64,35 | H 6,71 | N 10,52 |
| Encontrado: | C 64,08 | H 6,57 | N 10,29 |
A 100 g (296,4 mmol) de la sal con ácido
p-tolueno-sulfónico del éster
bencílico de glicina y 33,0 g (326,1 mmol) de
trietil-amina en 400 ml de cloruro de metileno se
les añaden gota a gota a 0ºC 55,9 g (326,1 mmol) de cloruro de ácido
2-bromo-propiónico. No se deja que
la temperatura llegue por encima de 5ºC. Después de haberse
terminado la adición, se agita durante una hora a 0ºC, y a
continuación durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añaden
500 ml de una mezcla de hielo y agua, y la fase de agua se ajusta a
un pH de 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La
fase orgánica se separa, se lava en cada caso una vez con 300 ml de
una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio y con 400 ml de
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recristaliza en diisopropil-éter.
Rendimiento: 68,51 g (75% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Punto de fusión: 69-70ºC
Análisis elemental:
| Calculado : | C 48,02 | H 4,70 | N 4,67 | Br 26,62 |
| Encontrado: | C 47,91 | H 4,82 | N 4,51 | Br 26,47 |
A 55,8 g (324,4 mmol) de
1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
disueltos en 600 ml de cloroformo, se les añaden 50 g (162,2 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 1e), y se agitan durante una
noche a la temperatura ambiente. Se añaden 500 ml de agua, la fase
orgánica se separa y se lava todavía en cada caso 2 veces con 400 ml
de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de cloroformo, metanol y amoníaco acuoso al 25% =
10/5/1).
Rendimiento: 40,0 g [63% del teórico referido al
compuesto 1e) empleado] de un aceite viscoso de color ligeramente
amarillento
Análisis elemental:
| Calculado : | C 61,36 | H 8,50 | N 17,89 |
| Encontrado: | C 61,54 | H 8,68 | N 17,68 |
A 20 g (51,08 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1f) y 17,91 g (169 mmol) de carbonato de sodio en 300 ml de
acetonitrilo se les añaden 33 g (169 mmol) del éster terc.-butílico
de ácido bromo-acético y se agita durante 24 horas a
60ºC. Se enfría a 0ºC, se separa por filtración con respecto de las
sales y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de éster etílico de ácido
acético y etanol: 15/1). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación y el residuo se recristaliza en
diisopropil-éter.
Rendimiento: 34,62 g (81% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Punto de fusión: 116-117ºC
Análisis elemental:
\newpage
| Calculado : | C 54,54 | H 7,59 | N 8,37 | Na 2,74 | Br 9,56 |
| Encontrado: | C 54,70 | H 7,65 | N 8,24 | Na 2,60 | Br 9,37 |
30 g (35,85 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1g) se disuelven en 500 ml de isopropanol, y se añaden a
ello 3 g de un catalizador con paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena
durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por
filtración con respecto del catalizador, el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza
en acetona.
Rendimiento: 22,75 g (85% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Punto de fusión: 225ºC (con descomposición)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 49,86 | H 7,69 | N 9,38 | Na 3,07 | Br 10,71 |
| Encontrado: | C 49,75 | H 7,81 | N 9,25 | Na 2,94 | Br 10,58 |
[* DO3A =
1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano]
6,0 g (1 mmol) de la
poli-(benciloxicarbonilamina) descrita en el Ejemplo 1d) se
disuelven en ácido acético glacial y, mediando agitación, se mezclan
con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético glacial. Después de
3 horas se completa con dietil-éter la precipitación comenzada, el
hidrobromuro de 24-amina resultante se lava con un
éter y se seca en vacío.
35,84 g (48 mmol) del ácido descrito en el
precedente Ejemplo 1h) se disuelven en DMF, se mezclan con 7,35 g
(48 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol,
con 15,41 g (48 mmol) de TBTU (Peboc Limited, RU) y con 49,3 ml (288
mmol) de
N-etil-diisopropil-amina,
y se agitan durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Esta
solución se mezcla a continuación con el hidrobromuro de
24-amina (1 mmol) antes descrito y se agita durante
4 días a la temperatura ambiente. La solución se concentra por
evaporación en vacío, el aceite remanente se enfría en un baño de
hielo y se mezcla con ácido trifluoro-acético, se
agita durante una noche a la temperatura ambiente y a continuación
se precipita con dietil-éter. El precipitado se seca en vacío, se
recoge en agua, se ajusta a un pH de 7, se purifica a través de una
membrana para ultrafiltración YM3 Amicon® con respecto de las
porciones de bajo peso molecular, y el material retenido,
finalmente, se filtra en membrana y se liofiliza (= se seca por
congelación).
Rendimiento: 13,5 g (83% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 6,2%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 45,82 | H 6,09 | N 15,07 | Na 10,79 |
| Encontrado: | C 45,56 | H 6,15 | N 14,80 | Na 10,52 |
8,13 g (0,5 mmol) del ácido que forma complejos
descrito en el precedente Ejemplo 1i) se ajustan a un pH de 3 en
agua con una solución diluida de ácido clorhídrico, se mezclan con
2,17 g (6 mmol) de Gd_{2}O_{3}, se agitan durante 30 minutos a
80ºC, después del enfriamiento se ajustan a un pH de 7 y se
desalinizan a través de una membrana para ultrafiltración YM3
AMICON®. El material retenido, finalmente, se filtra en membrana y
se liofiliza.
Rendimiento: 8,89 g (92,1% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 9,6%
Determinación de Gd (por AAS): 19,6%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
\newpage
| Calculado : | C 40,26 | H 5,35 | N 13,24 | Gd 21,62 |
| Encontrado: | C 39,98 | H 5,51 | N 13,42 | Gd 21,37 |
A 100 g (285 mmol) de la sal con ácido
p-tolueno-sulfónico del éster
bencílico de \beta-alanina y 31,67 g (313 mmol)
de trietil-amina en 400 ml de cloruro de metileno se
les añaden gota a gota a 0ºC 53,65 g (313 mmol) de cloruro de ácido
2-bromo-propiónico. No se deja que
la temperatura llegue por encima de 5ºC. Después de haberse
terminado la adición, se agita durante 1 hora a 0ºC, y a
continuación durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añaden
500 ml de una mezcla de hielo y agua, y la fase de agua se ajusta a
un pH de 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico
acuoso. La fase orgánica se separa, se lava en cada caso una vez con
300 ml de una solución acuosa al 5% ácido clorhídrico, 300 ml de una
solución acuosa al 5% de carbonato de sodio y 400 ml de agua. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recristaliza en
diisopropil-éter.
Rendimiento: 71,36 g (78% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Análisis elemental:
| Calculado : | C 48,46 | H 7,51 | N 4,35 | Br 24,80 |
| Encontrado: | C 48,29 | H 7,65 | N 4,25 | Br 24,61 |
A 53,32 g (310 mmol) de
1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
disueltos en 600 ml de cloroformo, se les añaden 50 g (155,2 mmol)
del compuesto del título del Ejemplo 2a), y se agita durante una
noche a la temperatura ambiente. Se añaden 500 ml de agua, la fase
orgánica se separa y se lava todavía en cada caso 2 veces con 400 ml
de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de cloroformo, metanol y amoníaco acuoso al 25%: 10/5/1).
Rendimiento: 38,39 g [61% del teórico, referido
al compuesto 2a) empleado] de un aceite viscoso ligeramente
amarillento
Análisis elemental:
| Calculado : | C 62,20 | H 8,70 | N 17,27 |
| Encontrado: | C 62,05 | H 8,81 | N 17,15 |
A 20 g (49,32 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 2b) y 17,28 g (163 mmol) de carbonato de sodio en 300 ml de
acetonitrilo se les añaden 31,8 g (163 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido bromo-acético y se agita a
60ºC durante 24 horas. Se enfría a 0ºC, se separa por filtración con
respecto de las sales y el material filtrado se concentra por
evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia
de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de éster etílico de
ácido acético y etanol = 10/1). Las fracciones que contienen el
producto se concentran por evaporación y el residuo se recristaliza
en diisopropil-éter.
Rendimiento: 31,89 g (76% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Análisis elemental:
| Calculado : | C 55,05 | H 7,70 | N 8,23 | Na 2,69 | Br 9,40 |
| Encontrado: | C 55,17 | H 7,85 | N 8,10 | Na 2,51 | Br 9,30 |
30 g (35,26 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 2c) se disuelven en 500 ml de isopropanol y se añaden a ello
3 g de un catalizador con paladio (10% de Pd/C). Se hidrogena
durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por
filtración con respecto del catalizador, el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se recristaliza
en acetona.
Rendimiento: 24,41 g (91% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Análisis elemental:
| Calculado : | C 50,52 | H 7,82 | N 9,21 | Na 3,01 | Br 10,52 |
| Encontrado: | C 50,41 | H 7,95 | N 9,10 | Na 2,91 | Br 10,37 |
6,0 g (1 mmol) de la
poli-(benciloxicarbonilamina) descrita en el Ejemplo 1d) se
disuelven en ácido acético glacial y, mediando agitación, se mezclan
con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético glacial. Después de
3 horas, se completa con dietil-éter la precipitación comenzada, el
hidrobromuro de 24-amina resultante se lava con un
éter y se seca en vacío.
36,52 g (48 mmol) del ácido descrito en el
precedente Ejemplo 2d) se disuelven en DMF, se mezclan con 7,35 g
(48 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol,
se mezclan con 15,41 g (48 mmol) de TBTU (Peboc Limited, RU) y con
49,3 ml (288 mmol) de
N-etil-diisopropil-amina,
y se agitan durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Esta
solución se mezcla a continuación con el hidrobromuro de
24-amina (1 mmol) antes descrito y se agita durante
4 días a la temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío,
el aceite remanente se enfría en un baño de hielo y se mezcla con
ácido trifluoro-acético, se agita durante una noche
a la temperatura ambiente y a continuación se precipita con
dietil-éter. El precipitado se seca en vacío, se recoge en agua, se
ajusta a un pH de 7, se purifica a través de una membrana para
ultrafiltración YM3 Amicon® con respecto de las porciones de bajo
peso molecular, y el material retenido, finalmente, se filtra en
membrana y se liofiliza.
Rendimiento: 14,4 g (85% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 8,7%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 46,82 | H 5,98 | N 14,79 | Na 10,59 |
| Encontrado: | C 47,04 | H 6,23 | N 14,96 | Na 10,26 |
8,5 g (0,5 mmol) del ácido que forma complejos,
que se describe en el precedente Ejemplo 2e), se ajustan a un pH de
3 en agua con una solución diluida de ácido clorhídrico, se mezclan
con 2,17 g (6 mmol) de Gd_{2}O_{3}, se agitan a 80ºC durante 30
minutos, después del enfriamiento se ajustan a un pH de 7 y se
desalinizan a través de una membrana para ultrafiltración YM3
AMICON®. El material retenido, finalmente, se filtra en membrana y
se liofiliza.
Rendimiento: 8,50 g (88% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 7,9%
Determinación de Gd (por AAS): 19,4%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 41,12 | H 5,52 | N 12,99 | Gd 21,21 |
| Encontrado: | C 40,86 | H 5,34 | N 13,25 | Gd 20,95 |
37,14 g (100 mmol) de la
bis(benciloxicarbonil-aminoetil)-amina
descrita en el Ejemplo 1a) se disuelven en DMF, se mezclan en un
baño de hielo con 17,4 g (150 mmol) del anhídrido de ácido
diglicólico (Janssen Chimica) y con 21 ml (150 mmol) de
trietil-amina, y a continuación se agitan a la
temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentra por
evaporación en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se
extrae por agitación con una solución diluida de ácido clorhídrico.
La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y después de una
filtración con respecto del agente de desecación se cristaliza por
adición de hexano.
Rendimiento: 41,4 g (85% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 59,13 | H 6,00 | N 8,62 |
| Encontrado: | C 58,99 | H 5,93 | N 8,70 |
345 mg (2 mmol) de
1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano (=
cicleno; Fluka) se deshidratan azeotrópicamente con tolueno. A la
solución enfriada de cicleno en tolueno se le añaden a la
temperatura ambiente una solución de 4,88 g (10 mmol) de
N,N'-bis(benciloxicarbonil)-3-[carboximetoxi-acetil]-3-aza-pentano-1,5-diamina
[Ejemplo 3a)] en tetrahidrofurano (THF) así como 2,47 g (10 mmol)
de
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina
(EEDQ; Fluka), y se agita durante una noche. Después de haberse
terminado la reacción, el producto se precipita por adición de
hexano, se separa por decantación con respecto del disolvente y se
reprecipita todavía una vez más a partir de una mezcla de THF y
hexano, y a continuación a partir de una mezcla de THF y tolueno.
Después de haber secado en vacío, se obtienen 2,78 g (68% del
rendimiento teórico) de un material sólido de color amarillo
pálido.
Análisis elemental:
| Calculado : | C 60,93 | H 6,29 | N 10,93 |
| Encontrado: | C 60,68 | H 6,40 | N 10,97 |
2,05 g (1 mmol) de la
octa-(benciloxicarbonilamina) descrita en el Ejemplo 3b) se
disuelven en ácido acético glacial y se mezclan mediando agitación
con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético glacial. Después de
90 minutos se completa con dietil-éter la precipitación comenzada,
el hidrobromuro de la octa-amina resultante se lava
con un éter, se seca en vacío y se emplea sin purificación ulterior
en la reacción descrita más adelante.
Rendimiento: 1,6 g (cuantitativo)
9,4 g (10 mmol) de la
"tri-lisina" protegida descrita en el Ejemplo
1c), 1,5 g (10 mmol) de
1-hidroxi-benzotriazol y 3,2 g (10
mmol) de tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
(TBTU; Peboc Limited, RU) se disuelven en DMF y se agitan durante 15
minutos. Esta solución se mezcla a continuación con 5,16 ml (30
mmol) de
N-etil-diisopropil-amina
y con 1,6 g (1 mmol) del hidrobromuro de octa-amina
antes descrito, y se agita durante una noche a la temperatura
ambiente. Después de haberse terminado la reacción, se concentra por
evaporación en vacío y el residuo se cromatografía con una mezcla de
diclorometano y metanol (10:1) en presencia de gel de sílice.
Rendimiento: 6,0 g (72% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 63,32 | H 6,76 | N 10,74 |
| Encontrado: | C 62,98 | H 6,91 | N 10,43 |
8,35 g (1 mmol) de la benciloxicarbonilamina
32-mera descrita en el Ejemplo 3c) se disuelve en
ácido acético glacial y se mezclan mediando agitación con bromuro de
hidrógeno al 33% en ácido acético glacial. Después de 3 horas se
completa con dietil-éter la precipitación comenzada, el
hidrobromuro de 32-amina resultante se lava con un
éter y se seca en vacío.
47,8 g (64 mmol) del ácido descrito en el Ejemplo
1h) se disuelven en DMF, se mezclan con 9,8 g (64 mmol) de
1-hidroxi-benzotriazol, con 20,5 g
(64 mmol) de TBTU (Peboc Limited, RU) y con 65,7 ml (384 mmol) de
N-etil-diisopropil-amina
y se agitan a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta
solución se mezcla a continuación con el hidrobromuro de
32-amina antes descrito (1 mmol) y se agita durante
4 días a la temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío,
el aceite remanente se enfría en un baño de hielo y se mezcla con
ácido trifluoro-acético, se agita a la temperatura
ambiente durante una noche y a continuación se precipita con
dietil-éter. El precipitado se seca en vacío, se recoge en agua, se
ajusta a un pH de 7, se purifica a través de una membrana para
ultrafiltración YM3 Amicon® con respecto de las porciones de bajo
peso molecular, y el material retenido, finalmente, se filtra en
membrana y se liofiliza.
Rendimiento: 17,2 g (76,4% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 7,6%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 45,73 | H 6,12 | N 15,08 | Na 10,61 |
| Encontrado: | C 45,89 | H 6,30 | N 14,84 | Na 10,31 |
10,4 g (0,5 mmol) del ácido que forma complejos,
descrito en el precedente Ejemplo 3d), se ajustan a un pH de 3 en
agua con una solución diluida de ácido clorhídrico, se mezclan con
2,89 g (8 mmol) de Gd_{2}O_{3}, se agitan durante 30 minutos a
80ºC, después del enfriamiento se ajustan a un pH de 7, y se
desalinizan a través de una membrana para ultrafiltración YM3
AMICON®. El material retenido, finalmente, se filtra en membrana y
se liofiliza.
Rendimiento: 12,1 g (91,1% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 11,0%
Determinación de Gd (por AAS): 18,6%
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 40,26 | H 5,39 | N 13,28 | Gd 21,30 |
| Encontrado: | C 40,10 | H 5,21 | N 13,04 | Gd 21,03 |
De una manera análoga, se obtiene con
Yb_{2}(CO_{3})_{3} el complejo con iterbio:
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calculado : | C 39,42 | H 5,28 | N 13,00 | Yb 22,94 |
| Encontrado: | C 39,29 | H 5,40 | N 12,81 | Yb 22,65 |
Los siguientes Ejemplos 4 a 14 sirven para
explicar el objeto del invento.
77 g (103,1 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1h se disuelven en 500 ml de ácido
trifluoro-acético y se agitan a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Se concentra hasta sequedad por
evaporación, el residuo se recoge en 300 ml de agua y la solución se
vierte sobre una columna, que está rellena con Reillex® 425 PVP. Se
eluye con agua. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y
se concentran hasta sequedad por evaporación, el residuo se
recristaliza a partir de una mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 44,04 g (84% del teórico) de un
material solido microscópico incoloro
Contenido de agua: 6,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 47,99 | H 6,99 | N 14,73 |
| Encontrado: | C 47,83 | H 7,12 | N 14,55 |
A 40 g (84,12 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 4a, disueltos en 400 ml de agua, se les añaden 15,27 g
(42,06 mmol) de óxido de gadolinio, y se calientan a 90ºC durante 3
h. Se concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el
residuo se recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los
cristales se filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego
con acetona y finalmente con dietil-éter y se secan en una estufa de
vacío a 130ºC (durante 24 horas).
Rendimiento: 50,53 g (93% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 36,24 | H 4,80 | N 11,12 | Gd 24,97 |
| Encontrado: | C 36,35 | H 4,95 | N 10,98 | Gd 24,80 |
A 20 g (42,06 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 4a, disueltos en 200 ml de agua, se les añaden 7,84 g (21,03
mmol) de óxido de disprosio y se calientan a 90ºC durante 3 h. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter y se secan a 130ºC (durante 24 horas)
en una estufa de vacío.
Rendimiento: 24,98 g (91% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,7%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 35,94 | H 4,76 | N 11,03 | Dy 25,59 |
| Encontrado: | C 35,85 | H 4,91 | N 10,90 | Gd 25,42 |
A 20 g (42,06 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 4a, disueltos en 200 ml de agua, se les añaden 8,29 g (21,03
mmol) de óxido de iterbio y se calientan a 90ºC durante 3 días. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter y se secan en una estufa de vacío a
130ºC (durante 24 horas).
Rendimiento: 21,79 g (78% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 35,35 | H 4,68 | N 10,85 | Yb 26,81 |
| Encontrado: | C 35,25 | H 4,79 | N 10,68 | Yb 26,61 |
A 100 g (296,4 mmol) de la sal con ácido
p-toluenosulfónico del éster bencílico de glicina y
89,98 g (889,2 mmol) de trietil-amina en 500 ml de
cloruro de metileno se les añaden gota a gota a 0ºC 65,96 g (355,7
mmol) de cloruro de ácido
\alpha-bromo-butírico. En tal
caso, la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden 1.000 ml
de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y se separa la
fase orgánica. La fase orgánica se extrae una vez más con 500 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recristaliza en diisopropil-éter.
Rendimiento: 75,43 g (81% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Análisis elemental:
| Calculado : | C 49,70 | H 5,13 | N 4,46 | Br 25,43 |
| Encontrado: | C 49,51 | H 5,27 | N 4,31 | Br 25,28 |
A 50 g (159,14 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7a, 36,98 g (79,6 mmol) de
1,4,7-tris(terc.-butoxi-carbonilmetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= tri-éster terc.-butílico de DO3A), 44 g (318,4 mmol) de
carbonato de potasio y 1 g (60 mmol) de yoduro de potasio se les
añaden 500 ml de acetonitrilo y se calientan a reflujo durante 12
horas. Se separa por filtración con respecto de las sales y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se disuelve en 800 ml de diclorometano y se extrae
2 veces cada vez con 300 ml de una solución acuosa al 5% de
carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra por evaporación. Después de la cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1) se obtienen 19,11 g del compuesto
del título (32,1% del teórico) en forma de una espuma incolora.
Análisis elemental:
| Calculado : | C 62,63 | H 8,76 | N 9,36 |
| Encontrado: | C 62,51 | H 8,91 | N 9,18 |
19 g (25,40 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7b se disuelven en 300 ml de isopropanol y se añaden 2 g de
un catalizador de paladio (10% de Pd sobre C). Se hidrogena durante
una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con
respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación.
Rendimiento: 16,54 g (99% del teórico) de un
aceite viscoso
Análisis elemental:
| Calculado : | C 58,43 | H 9,04 | N 10,65 |
| Encontrado: | C 58,65 | H 9,27 | N 10,47 |
16 g (24,32 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7c se disuelven en 100 ml de ácido
trifluoro-acético y se agitan durante 3 horas a la
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación,
el residuo se recoge en 50 ml de agua y la solución se vierte sobre
una columna, rellena con Reillex® 425 PVP. Se eluye con agua. Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran hasta
sequedad por evaporación, el residuo se recristaliza a partir de una
mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 10,10 g (79% del teórico) de un
material sólido higroscópico incoloro
Contenido de agua: 6,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 49,07 | H 7,21 | N 14,31 |
| Encontrado: | C 49,28 | H 7,39 | N 14,15 |
A 9 g (18,38 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7d, disueltos en 70 ml de agua, se les añaden 3,33 g (9,19
mmol) de óxido de gadolinio, y se calienta a 90ºC durante 3 h. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter, y se secan a 130ºC en una estufa de
vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 11,44 g (94% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
\newpage
| Calculado : | C 37,32 | H 5,01 | N 10,88 | Gd 24,43 |
| Encontrado: | C 37,15 | H 5,21 | N 10,65 | Gd 24,25 |
A 10 g (20,43 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7d, disueltos en 80 ml de agua, se les añaden 3,81 g (10,21
mmol) de óxido de disprosio y se calienta a 90ºC durante 3 h. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter y se secan a 130ºC en una estufa de
vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 12,40 g (91% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,7%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 37,01 | H 4,97 | N 10,79 | Dy 25,04 |
| Encontrado: | C 36,85 | H 5,13 | N 10,61 | Dy 24,87 |
A 50 g (296,5 mmol) de la sal hidrocloruro del
éster terc.-butílico de glicina y 90 g (889,5 mmol) de
trietil-amina en 500 ml de cloruro de metileno se
les añaden gota a gota a 0ºC 72,69 g (311,3 mmol) de cloruro de
ácido \alpha-bromo-fenilacético.
En tal caso la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden
1.000 ml de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y la fase
orgánica se separa. La fase orgánica se extrae una vez más con 500
ml de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de
diisopropil-éter y n-hexano.
Rendimiento: 78,8 g (81% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 51,23 | H 5,53 | N 4,27 | Br 24,35 |
| Encontrado: | C 51,15 | H 5,66 | N 4,11 | Br 24,18 |
A 50 g (159,14 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 9a, 53,12 g (114,3 mmol) de
1,4,7-tris(terc.-butoxi-carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= tri-éster terc.-butílico de DO3A), 63,16 g (457,0 mmol) de
carbonato de potasio y 1 g (6 mmol) de yoduro de potasio se les
añaden 500 ml de acetonitrilo, y se calienta a reflujo durante 12
horas. Se separa por filtración con respecto de las sales y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se disuelve en 1.000 ml de diclorometano y se
extrae 2 veces, cada vez con 400 ml de una solución acuosa al 5% de
carbonato de sodio. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Después de
haber cromatografiado en presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 20:1), se obtienen 27
g del compuesto del título (31% del teórico) como una espuma
incolora.
Análisis elemental:
| Calculado : | C 63,05 | H 8,86 | N 9,19 |
| Encontrado: | C 62,91 | H 8,98 | N 9,02 |
26 g (34,12 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 9b se disuelven en 300 ml de ácido
trifluoro-acético y se agitan a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Se concentra hasta sequedad por
evaporación, el residuo se recoge en 80 ml de agua y la solución se
vierte sobre un columna, rellena con Reillex® 425 PVP. Se eluye con
agua. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran hasta sequedad por evaporación, el residuo se
recristaliza a partir de una mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 16,22 g (81% del teórico) de un
material sólido higroscópico incoloro
Contenido de agua: 8,4%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 53,62 | H 6,56 | N 13,03 |
| Encontrado: | C 53,48 | H 6,71 | N 12,87 |
A 15 g (27,90 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 9c, disuelto en 200 ml de agua, se les añaden 5,06 g (13,95
mmol) de óxido de gadolinio y se calientan a 90ºC durante 3 h. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter, y se secan en una estufa de vacío a
130ºC (durante 24 horas).
Rendimiento: 18,27 g (92% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 41,67 | H 4,66 | N 10,12 | Gd 22,73 |
| Encontrado: | C 41,40 | H 4,80 | N 9,95 | Gd 22,51 |
A 40 g (448,98 mmol) de
\beta-alanina y 90 g (889,5 mmol) de
trietil-amina en 500 ml de cloruro de metileno se
les añaden gota a gota a 01C 72,69 g (311,3 mmol) de cloruro de
ácido \alpha-bromo-propiónico. En
tal caso, la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden
1.000 ml de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y se
separa la fase orgánica. La fase orgánica se extrae todavía una vez
más con 500 ml de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se recristaliza a partir de una
mezcla de acetona y diisopropil-éter.
Rendimiento: 62,37 g (62% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 32,16 | H 4,50 | N 6,25 | Br 35,66 |
| Encontrado: | C 32,02 | H 4,65 | N 6,13 | Br 35,74 |
A 60 g (267,80 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 10a, disueltos en una mezcla de 300 ml de acetonitrilo y 200
ml de agua, se les añaden 46,38 g (133,9 mmol) de
1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= DO3A), 129,54 g (937,3 mmol) de carbonato de potasio y 1 g (6
mmol) de yoduro de potasio. Se calienta a reflujo durante 12 horas.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, el residuo se
recoge en 500 ml de metanol y luego se separa por filtración con
respecto de las sales. El material filtrado se concentra por
evaporación hasta sequedad, el residuo se recoge en 300 ml de agua y
se ajusta a un pH de 1 con una solución 5 N de ácido clorhídrico. A
continuación se purifica a través de una columna rellena con
Reillex® 425 PVP. Se eluye con agua. Las fracciones que contienen el
producto se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recristaliza a partir de una mezcla de metanol y
acetona.
Rendimiento: 19,19 g (27% del teórico) de un
material sólido incoloro
Contenido de agua: 7,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
\newpage
| Calculado : | C 49,07 | H 7,21 | N 14,31 |
| Encontrado: | C 48,85 | H 7,31 | N 14,19 |
A 18 g (36,77 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 10b, disueltos en 300 ml de agua, se les añaden 6,66 g
(18,38 mmol) de óxido de gadolinio y se calienta a 90ºC durante 3 h.
Se concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo
se recristaliza a partir de etanol acuoso al 90%. Los cristales se
filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego con acetona
y finalmente con dietil-éter, y se secan a 130ºC en una estufa de
vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 21,6 g (89% del teórico) de un polvo
cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 37,32 | H 5,01 | N 10,88 | Gd 24,43 |
| Encontrado: | C 37,15 | H 5,21 | N 10,67 | Gd 24,25 |
A 30 g (149 mmol) de ácido
11-amino-undecanoico y 45,24 g
(447,1 mmol) de trietil-amina en 600 ml de cloruro
de metileno se les añaden gota a gota a 0ºC 30,65 g (178,8 mmol) de
cloruro de ácido
\alpha-bromo-propiónico. En tal
caso se mantiene la temperatura entre 0ºC y 5ºC. Se añaden 800 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y la fase orgánica se
separa. La fase orgánica se extrae todavía una vez más con 300 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetona
y diisopropil-éter.
Rendimiento: 25,55 g (51% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 50,01 | H 7,79 | N 4,17 | Br 23,76 |
| Encontrado: | C 49,82 | H 7,95 | N 4,03 | Br 23,59 |
A 25 g (74,35 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 11a, disueltos en una mezcla de 250 ml de acetonitrilo y 150
ml de agua, se les añaden 12,88 g (37,18 mmol) de
1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= DO3A), 35,97 g (260,3 mmol) de carbonato de potasio y 1 g (6
mmol) de yoduro de potasio. Se calienta a reflujo durante 12 horas.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, el residuo se
recoge en 300 ml de metanol y luego se separa por filtración con
respecto de las sales. El material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación, el residuo se recoge en 300 ml de agua y
se ajusta a un pH de 1 con una solución 5 N de ácido clorhídrico. A
continuación se purifica a través de una columna rellena con
Reillex® 425 PVP. Se eluye con agua. Las fracciones que contienen el
producto se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recristaliza a partir de una mezcla de metanol y
acetona.
Rendimiento: 6,63 g (27% del teórico) de un
material sólido incoloro
Contenido de agua: 8,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 55,89 | H 8,54 | N 11,64 |
| Encontrado: | C 55,71 | H 8,70 | N 11,57 |
A 6 g (9,97 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 11b, disuelto en 80 ml de agua, se les añaden 1,81 g (10,21
mmol) de óxido de gadolinio, y se calienta a 90ºC durante 3 h. Se
concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo se
recristaliza a partir una solución acuosa al 90% de
2-propanol. Los cristales se filtran con succión, se
lavan una vez con etanol, luego con acetona y finalmente con
dietil-éter y se secan a 130ºC en una estufa de vacío (durante 24
horas).
Rendimiento: 6,75 g (87% del teórico) de un polvo
cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 44,49 | H 6,40 | N 9,26 | Gd 20,80 |
| Encontrado: | C 44,28 | H 6,55 | N 9,11 | Gd 20,63 |
A 30 g (336,7 mmol) de alanina y 102,2 g (1.010,2
mmol) de trietil-amina en 600 ml de cloruro de
metileno se le añaden gota a gota a 0ºC 69,26 g (404 mmol) de
cloruro de ácido
\alpha-bromo-propiónico. En tal
caso la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden 1.000 ml
de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y se separa la
fase orgánica. La fase orgánica se extrae una vez más con 400 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetona
y diisopropil-éter.
Rendimiento: 52,05 g (69% del teórico)
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 32,16 | H 4,50 | N 6,25 | Br 35,66 |
| Encontrado: | C 32,33 | H 4,70 | N 6,13 | Br 35,41 |
A 50 g (223,2 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 12a, disueltos en una mezcla de 300 ml de acetonitrilo y 200
ml de agua, se les añaden 38,65 g (111,6 mmol) de
1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= DO3A), 108 g (781,2 mmol) de carbonato de potasio y 1 g (6 mmol)
de yoduro de potasio. Se calienta a reflujo durante 12 horas. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, el residuo se
recoge en 500 ml de metanol y luego se separa por filtración con
respecto de las sales. El material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación, el residuo se recoge en 300 ml de agua y
se ajusta a un pH de 1 con una solución 5 N de ácido clorhídrico. A
continuación se purifica a través de una columna rellena con
Reillex® 425 PVP. Se eluye con agua. Las fracciones que contienen el
producto se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recristaliza en una mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 17,72 g (30% del teórico) de un
material sólido incoloro
Contenido de agua: 7,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 49,07 | H 7,21 | N 14,31 |
| Encontrado: | C 49,23 | H 7,38 | N 14,15 |
A 15 g (30,64 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 12b, disueltos en 150 ml de agua, se les añaden 5,55 g
(15,32 mmol) de óxido de gadolinio, y se calienta a 90ºC durante 3
h. Se concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el
residuo se recristaliza a partir una solución acuosa al 90% de
etanol. Los cristales se filtran con succión, se lavan una vez con
etanol, luego con acetona y finalmente con dietil-éter y se secan a
130ºC en una estufa de vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 18,22 g (90% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,6%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 37,32 | H 5,01 | N 10,88 | Gd 24,43 |
| Encontrado: | C 37,13 | H 5,20 | N 10,61 | Gd 24,41 |
A 40 g (341,4 mmol) de valina y 103,7 g (1.024
mmol) de trietil-amina en 600 ml de cloruro de
metileno se les añaden gota a gota a 0ºC 70,2 g (409,7 mmol) de
cloruro de ácido
\alpha-bromo-propiónico. En tal
caso la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden 1.000 ml
de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y se separa la
fase orgánica. La fase orgánica se extrae todavía una vez más con
500 ml de una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se recristaliza a partir de una
mezcla de acetona y diisopropil-éter.
Rendimiento: 59,39 g (69% del teórico)
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 38,11 | H 5,60 | N 5,56 | Br 31,69 |
| Encontrado: | C 38,01 | H 5,75 | N 5,41 | Br 31,48 |
A 55 g (218,2 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 13a, disueltos en una mezcla de 200 ml de acetonitrilo y 200
ml de agua, se les añaden 37,8 g (109,7 mmol) de
1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= DO3A), 106,13 g (767,9 mmol) de carbonato de potasio y 1 g (6
mmol) de yoduro de potasio. Se calienta a reflujo durante 12 horas.
Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío, el residuo se
recoge en 500 ml de metanol y luego se separa por filtración con
respecto de las sales. El material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación, el residuo se recoge en 300 ml de agua y
se ajusta a un pH de 1 con una solución 5 N de ácido clorhídrico. A
continuación se purifica a través de una columna rellena con
Reillex® 425 PVP. Se eluye con agua. Las fracciones que contienen el
producto se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío y el
residuo se recristaliza a partir de una mezcla de metanol y
acetona.
Rendimiento: 17,57 g (29% del teórico) de un
material sólido incoloro
Contenido de agua: 6,3%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 51,05 | H 7,59 | N 13,53 |
| Encontrado: | C 51,18 | H 7,70 | N 13,39 |
A 15 g (28,98 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 13b, disueltos en 150 ml de agua, se les añaden 5,25 g
(14,49 mmol) de óxido de gadolinio, y se calienta a 90ºC durante 3
h. Se concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el
residuo se recristaliza a partir una solución acuosa al 90% de
etanol. Los cristales se filtran con succión, se lavan una vez con
etanol, luego con acetona y finalmente con dietil-éter, y se secan a
130ºC en una estufa de vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 18,57 g (93% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 39,33 | H 5,40 | N 10,42 | Gd 23,41 |
| Encontrado: | C 39,17 | H 5,55 | N 10,31 | Gd 23,27 |
A 50 g (296,5 mmol) de la sal hidrocloruro del
éster terc.-butílico de glicina y 90 g (889,5 mmol) de
trietil-amina en 500 ml de cloruro de metileno se
les añaden gota a gota a 0ºC 77,8 g (385,5 mmol) de bromuro de ácido
\alpha-bromo-acético. En tal caso
la temperatura se mantiene entre 0ºC y 5ºC. Se añaden 1.000 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y la fase orgánica se
separa. La fase orgánica se extrae todavía una vez más con 500 ml de
una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de
diisopropil-éter y n-hexano.
Rendimiento: 30,5 g (61% del teórico)
Análisis elemental:
| Calculado : | C 38,11 | H 5,60 | N 5,56 | Br 31,69 |
| Encontrado: | C 37,92 | H 5,76 | N 5,38 | Br 31,42 |
A 20,35 g (80,70 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 14a, 25 g (53,8 mmol) de
1,4,7-tris(terc.-butoxi-carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(= tri-éster terc.-butílico de DO3A), 29,74 g (215,8 mmol) de
carbonato de potasio y 1 g (6 mmol) de yoduro de potasio, se les
añaden 200 ml de acetonitrilo y se calientan a reflujo durante 12
horas. Se separa por filtración con respecto de las sales y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se disuelve en 800 ml de diclorometano y se extrae
dos veces con 200 ml de una solución acuosa al 5% de carbonato de
sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra por evaporación. Después de haber cromatografiado en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1) se obtienen 25,09 g del compuesto
del título (68% del teórico) como una espuma incolora,
Análisis elemental:
| Calculado : | C 59,54 | H 9,26 | N 10,21 |
| Encontrado: | C 59,35 | H 9,42 | N 10,03 |
25 g (36,45 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 14b, se disuelven en 300 ml de ácido
trifluoro-acético y se agitan a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Se concentra hasta sequedad con
evaporación, el residuo se recoge en 80 ml de agua y la solución se
vierte sobre una columna, rellena con Reillex® 425 PVP. Se eluye con
agua. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran hasta sequedad por evaporación, el residuo se
recristaliza a partir de una mezcla de metanol y acetona.
Rendimiento: 15,24 g (84% del teórico) de un
material sólido higroscópico e incoloro
Contenido de agua: 7,3%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 46,85 | H 6,77 | N 15,18 |
| Encontrado: | C 46,61 | H 6,95 | N 15,02 |
A 15 g (32,50 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 14c, disueltos en 200 ml de agua, se les añaden 5,86 g
(16,25 mmol) de óxido de gadolinio y se calienta a 90ºC durante 3 h.
Se concentra hasta sequedad por evaporación (en vacío) y el residuo
se recristaliza a partir una solución acuosa al 90% de etanol. Los
cristales se filtran con succión, se lavan una vez con etanol, luego
con acetona y finalmente con dietil-éter, y se secan a 130ºC en una
estufa de vacío (durante 24 horas).
Rendimiento: 18,92 g (92% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro
Contenido de agua: 2,7%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 35,11 | H 4,58 | N 11,37 | Gd 25,54 |
| Encontrado: | C 34,92 | H 4,71 | N 11,14 | Gd 25,33 |
Los siguientes Ejemplos sirven como explicación
de la utilización de los ácidos carboxílicos complejos macrocíclicos
con metales conformes al invento.
4,2 g (0,7 mmol) de la
benciloxicarbonil-poliamina 24-mera
totalmente protegida, descrita en el Ejemplo 1d, sobre la base de la
N,N,N',N',N'',N''-hexakis[2-(trilisilamino)-etil]-triamida
de ácido trimésico se disuelven en ácido acético glacial y mediando
agitación se mezclan con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido
acético glacial. Después de 3 horas se completa con dietil-éter la
precipitación comenzada, el resultante hidrobromuro de amina
24-mera se lava con un éter, se seca en vacío (3,3
g, rendimiento cuantitativo) y se emplea en la siguiente reacción
sin purificación adicional.
31,74 g (50,4 mmol, exceso triple) del complejo
con Gd de ácido
10-[4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-aza-butil]-1,4,7,
10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético que se ha descrito en el Ejemplo 4b se disuelven en caliente en 250 ml de formamida. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente se añaden 13,69 g (55,4 mmol) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina (EEDQ, Fluka), 3,3 g (0,7 mmol) del tetracosa-hidrobromuro antes descrito y 1,70 g (16,8 mmol) de trietil-amina, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la olución se mezcla con acetona, el precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración con respecto de las porciones solubles y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración YM3 Amicon® (corte a 3.000 Da) se desaliniza y se purifica con respecto de los constituyentes de bajo peso molecular. El material retenido se liofiliza a continuación.
10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético que se ha descrito en el Ejemplo 4b se disuelven en caliente en 250 ml de formamida. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente se añaden 13,69 g (55,4 mmol) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina (EEDQ, Fluka), 3,3 g (0,7 mmol) del tetracosa-hidrobromuro antes descrito y 1,70 g (16,8 mmol) de trietil-amina, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la olución se mezcla con acetona, el precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración con respecto de las porciones solubles y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración YM3 Amicon® (corte a 3.000 Da) se desaliniza y se purifica con respecto de los constituyentes de bajo peso molecular. El material retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 10,46 g (78% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 9%
Determinación de Gd (por AAS): 18,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 40,26 | H 5,35 | N 13,24 | Gd 21,62 |
| Encontrado: | C 40,07 | H 5,32 | N 13,14 | Gd 21,43 |
La MALDI-MS (de Matrix Assisted
Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry = espectrometría de
masas con desorción/ ionización con láser asistida por matriz);
p.ej. F. Hillenkamp, M. Karas, R. Beavis, B.T. Chait, Anal. Chem.
63 1193A (1991)) muestra señales a m/z = aproximadamente
17,470 (24-mero), aproximadamente 16,960
(23-mero) y aproximadamente 16,480
(22-mero) y demuestra con ello una menor
distribución de productos secundarios que el producto que se ha
obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1k, que presenta la siguiente
distribución: señales a m/z = aproximadamente 17,450
(24-mero), aproximadamente 16,830
(23-mero), aproximadamente 16,230
(22-mero), aproximadamente 15,680
(21-mero), aproximadamente 15,070
(20-mero) y aproximadamente 14,450
(19-mero).
4,2 g (0,7 mmol) de la
benciloxicarbonil-poliamina 24-mera
totalmente protegida descrita en el Ejemplo 1d, sobre la base de la
N,N,N',N',N'',N''-hexakis[2-(trilisilamino)-etil]-triamida
de ácido trimésico se disuelven en ácido acético glacial y mediando
agitación se mezclan con bromuro de hidrógeno al 33% en ácido
acético glacial. Después de 3 horas se completa con dietil-éter la
precipitación comenzada, el resultante hidrobromuro de amina
24-mera se lava con un éter, se seca en vacío (3,3
g, cuantitativo) y se emplea sin purificación adicional en la
siguiente reacción.
32,45 g (50,4 mmol, exceso triple) del complejo
con Gd de ácido
10-(5-carboxi-1-metil-2-oxo-3-aza-pentil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético
descrito en el Ejemplo 10c se disuelven en caliente en 250 ml de
formamida. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se
añaden 13,69 g (55,4 mmol) de
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina
(EEDQ, Fluka), 3,3 g (0,7 mmol) del
tetracosa-hidrobromuro antes descrito y 1,70 g (16,8
mmol) de trietil-amina y se agitan a la temperatura
ambiente durante una noche. A continuación, la solución se mezcla
con acetona, el precipitado se filtra con succión, se seca, se
recoge en agua, se separa por filtración con respecto de las
porciones insolubles y el material filtrado se desaliniza a través
de una membrana para ultrafiltración Amicon® YM3 (corte a 3.000 Da)
o se purifica con respecto de los constituyentes de bajo peso
molecular. A continuación, el material retenido se liofiliza.
Rendimiento: 10,53 g (77% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 9%
Determinación de Gd (por AAS): 18,5%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 41,12 | H 5,52 | N 12,99 | Gd 21,21 |
| Encontrado: | C 40,95 | H 5,62 | N 12,78 | Gd 21,01 |
El MALDI-MS muestra señales a m/z
= aproximadamente 17,790 (24-mero), aproximadamente
17,180 (23-mero) y aproximadamente 16,540
(22-mero).
8,35 g (1 mmol) de la
benciloxicarbonil-amina 32-mera
descrita en el Ejemplo 3c se disuelven en ácido acético glacial y
mediando agitación se mezclan con bromuro de hidrógeno al 33% en
ácido acético glacial. Después de 3 horas se completa con
dietil-éter la precipitación comenzada, el resultante hidrobromuro
de 32-amina se lava con un éter, se seca en vacío
(con rendimiento cuantitativo) y se emplea sin purificación
adicional en la siguiente reacción. 60,96 g (96 mmol, exceso triple)
del complejo con Dy de ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-aza-butil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético
que se ha descrito en el Ejemplo 5, se disuelven en caliente en 500
ml de formamida. Después de haber enfriado a la temperatura
ambiente, se añaden 26,1 g (105,6 mmol) de
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-quinolina
(EEDQ, Fluka), 1 mmol del dotriaconta-hidrobromuro
antes descrito y 3,24 g (32 mmol) de trietil-amina y
se agitan a la temperatura ambiente durante una noche. A
continuación, la solución se mezcla con acetona, el precipitado se
filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se separa por
filtración con respecto de las porciones insolubles y el material
filtrado se desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración
Amicon® YM3 (corte a 3.000 Da) o se purifica con respecto de los
constituyentes de bajo peso molecular. A continuación, el material
retenido se liofiliza.
Rendimiento: 19,0 g (75% del teórico)
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 6%
Determinación de Dy (por AAS): 19,7%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
| Calculado : | C 39,98 | H 5,35 | N 13,19 | Dy 21,85 |
| Encontrado: | C 39,83 | H 5,26 | N 13,28 | Dy 21,51 |
El MALDI-MS muestra señales a m =
aproximadamente 23,800 (32-mero), aproximadamente
23,200 (31-mero) y aproximadamente 22,600
(30-mero).
La idoneidad del compuesto descrito en el Ejemplo
1k) como agente para agrupación de sangre se muestra en el siguiente
experimento.
Como animales experimentales sirven cinco ratas
machos (Schering-SPF) con un peso de
300-350 g. Antes del experimento se abre el abdomen,
se desplaza el intestino y luego pasando a través del peritoneo
trasero se ligan con una aguja quirúrgica los vasos renales
(arteriales y venosos) por ambos lados. A continuación se cierra de
nuevo la cavidad abdominal. Después de ello, a cada animal se le
aplican por vía intravenosa 0,3 ml (en cada caso 50 mmol/l) de la
siguiente solución de agentes de contraste: mezcla cada vez de 1
parte del compuesto del Ejemplo 1k), en lo sucesivo denominado
compuesto 1, y del complejo con disprosio del
10-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano,
que se ha preparado análogamente a la prescripción dada en la
Solicitud de Patente Europea EP 448.191, en lo sucesivo denominado
compuesto 2. A través de un catéter situado en la arteria carótida
común se extraen muestras de sangre en los siguientes momentos: 15,
30, 45, 60, 90 s (segundos), 3, 5, 10, 15 min (minutos) p.i.
[después de la inyección]. En las muestras de sangre obtenidas se
miden en cada caso en paralelo las concentraciones de gadolinio (Gd)
y disprosio (Dy) mediante espectrometría por emisión de átomos
(ICP-AES). La porción del agente de contraste,
compuesto 1 (Gd) y compuesto 2 (Dy, sustancia comparativa) que ha
quedado en el espacio sanguíneo, respectivamente, se puede comparar
mediante la diferente marcación en el mismo animal. Puesto que no es
posible una segregación renal, la disminución de la concentración en
sangre se puede atribuir solamente a una distribución en los
espacios sanguíneos y a la difusión dentro del tejido
intersticial.
La difusión del compuesto 1 en el espacio
intersticial (= intersticio) se decelera claramente en comparación
con un agente de contraste extracelular, compuesto 2 (véase la
Figura 1).
El agente de contraste extracelular (compuesto 2)
se difunde en los espacios intersticiales del cuerpo con tanta
rapidez que ya después de 3-5 minutos p.i. se
alcanza un equilibrio (indicado por un nivel constante en sangre).
Al contrario de esto, en el caso del polímero en cascada (compuesto
1) no solamente se miden concentraciones en sangre siempre mayores
(lo que es una señal acerca de un menor volumen de distribución)
sino que tampoco se alcanza todavía ningún equilibrio a lo largo de
todo el período de tiempo de investigación de 15 minutos (lo que es
una señal acerca de una difusión en el tejido intersticial, que
discurre solamente con mucha lentitud). Esto significa que el
compuesto 1 se comporta como un agente de contraste para agrupación
de sangre.
El compuesto conforme al invento, mencionado en
el Ejemplo 1k, se investigó durante desde 30 min hasta 24 h (horas)
después de una administración por vía subcutánea (de 10 \mumol de
gadolinio/kg de peso corporal, en la pata trasera, s.c.) a cobayas
estimulados (con el adyuvante completo de Freund; en cada caso 0,1
ml i.m. (por vía intramuscular) en los muslos y las piernas
derechos/as e izquierdos/as; 2 semanas antes de la administración de
las sustancias de ensayo) en lo referente a su enriquecimiento en
los nudos linfáticos en tres centros sucesivos de nudos linfáticos
(poplíteo, inguinal, ilíaco). En estos casos se obtuvieron los
resultados seguidamente enumerados en lista (determinación de la
concentración de gadolinio mediante ICP-AES):
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general II
realizándose
que
Z^{0} representa un equivalente de iones
metálicos con los números atómicos 58-71 y
R representa un grupo
CHX^{1}-CO-NH-CHY^{1}-(CH_{2})_{f}-COOH,
en la que X^{1} e Y^{1} independientemente uno de otro
representan un radical alquilo C_{1}-C_{7}
lineal o ramificado, un grupo fenilo o bencilo e Y^{1} significa
adicionalmente un átomo de hidrógeno y f significa las cifras 0 a
9.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque Z^{O} representa un equivalente de
iones metálicos con los números atómicos 64, 66 y 70.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque X^{1} representa un grupo metilo.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque Y^{1} representa un átomo de
hidrógeno.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque f representa las cifras 0, 1 ó 2.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:
complejo con gadolinio de ácido
10-[4-(carboxi-1-metil-2-oxo-3-aza-butil]-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético.
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general II de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula general III
en los
que
R' tiene el significado de R, presentándose el
grupo carboxilo contenido en ellos eventualmente en una forma
protegida y
\newpage
Z^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de carboxilo, después de una separación de los
grupos protectores de carboxilo eventualmente presentes, de una
manera en sí conocida con un óxido metálico o una sal metálica de un
elemento con los números atómicos 58-71.
8. Utilización de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de agentes destinados a un
diagnóstico por NMR o por rayos X.
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